Bakgrunn

Hvert år får rundt 190 barn under 18 år kreft i Norge (insidens - 122 pr. million barn årlig). I dag er 5 års overlevelse ca. 80 % (Gatta G, et al.). De som har overlevd kreftbehandling i barne- og ungdomsårene har økt risiko for å utvikle hjertesvikt. I voksen alder er det også høyere insidens av koronarishemisk hjertesykdom, hjerteklaffestenoser, restriktiv kardiomyopati og arytmi (Armenian SH et al.). Pediatrisk kreft gir høyere risiko enn kreft i voksen alder. 5 % av alle kardiomyopatier som går til hjertetransplantasjon i Storbritannia er forårsaket av antracykliner (Levitt G et al.).

Det er klar sammenheng mellom kumulativ dose av antracyklin (for andre medikamenter utregnes antracyklinekvivalente doser) og risiko for hjertesvikt. Risikoen er økt ytterligere for de som har vært utsatt for strålebehandling mot thorax og de som i tillegg har en medfødt hjertefeil. Rundt 60 % av alle som er blitt behandlet for kreft i barne- eller ungdomsårene i Norge har fått antracykliner og/eller er blitt bestrålt mot hjerte/lunger og er derved i økt risiko for kardiovaskulær sykdom senere i livet. Dette kan utvikle seg rett etter endt behandling (sjelden), men insidensen øker markant i voksen alder og 20-30 år etter endt behandling er risikoen vesentlig høyere enn i normalbefolkningen. Rundt 1 % av barn med kreft får hjerteaffeksjon (som regel hjertesvikt eller arytmi) under pågående behandling. Troponiner/ CKMB kan stige i tilknytning til antracyklin behandling. Om dette gir indikasjon på senere utvikling av kardiovaskulær sykdom er ikke avklart. ProBNP er en god og anerkjent biokjemisk markør for hjertesvikt, er en lett tilgjengelig analyse ved norske sykehus og kan brukes som en biokjemisk markør ved klinisk mistanke om hjertesvikt (ISHLT guidelines, 2014, ESC guidelines 2016). Forhøyet verdi kan også sees ved redusert nyrefunksjon og ved overvæsking av annen årsak (f. eks i forløp av sepsis og ved oppstart av behandling med stor væsketilførsel). Forhøyet verdi av proBNP er grunn for videre barnekardiologisk utredning med bl a ekkokardiografi dersom ikke-kardiale årsaker for pro-BNP-økningen kan utelukkes (se over).

Diagnostikk og utredning

Målet for oppfølging er å finne barna som utvikler kardiale komplikasjoner etter gjennomgått behandling med potensielt kardiotoksiske legemiddel / og eller strålebehandling mot hjertet før de utvikler alvorlig hjertesykdom.

Ekkokardiografi er godt egnet for å avklare hjertefeil. Metoden er også godt egnet for å vurdere dilatasjon av venstre ventrikkel og redusert systolisk og diastolisk funksjon.

Vanlig brukte ekkokardiografiske metoder for å vurdere systolisk funksjon er:

1. M-Mode av venstre ventrikkel. Metoden er godt kjent blant barnekardiologer, den krever stor nøyaktighet og er lite egnet for å diagnostisere lettere redusert funksjon av venstre eller høyre ventrikkel.
2. Volumberegning med 3D ekko og/eller Simpson biplan metode er en teknisk sett bedre metode og er i økende grad i bruk i barnekardiologien. 3D ekko med dagens utstyr er kun egnet for større barn.
3. Måling av Global longitudinell 2D strain (med speckle tracking) er den mest sensitive metode for å avsløre lettere grader av redusert systolisk funksjon. Metoden er relativt ny og ikke innarbeidet som metode i det barnekardiologiske rutinearbeid.

Ekkokardiografi (inkludert M-mode vurdering av venstre ventrikkel fra standard parasternal posisjon , global longitudinell 2D strain, eventuelt beregning av ejeksjonsfraksjon med Simpson biplan metode eller 3D ekko) er indisert ved kliniske symptomer og økt serumnivå av proBNP og ved tegn på endokarditt, både før, under og etter onkologisk behandling.

Beregning av kumulativ antracyklindose:
Ulike antracykliner har ulik kardiotoksisk effekt. Ved beregning av total antracyklindose må dette tas hensyn til (Fejen et al.)

Behandling og oppfølging

Kardiologisk undersøkelse ved oppstart av behandling:
Mange behandlingsprotokoller inkluderer ekkokardiografisk undersøkelse før oppstart av behandling. Ekko før oppstart kan avdekke okkult hjertefeil som ASD og bicuspid aortaklaff og gi en utgangsverdi for funksjon. Det er svært viktig å oppdage åpenstående foramen ovale eller ASD, da tromber ved CVK-spissen er vanlige og det da er fare for embolisering til hjernen. I slike tilfeller bør det vurderes lukning før den onkologiske behandlingen starter. I tillegg anbefales EKG, da de fleste barn med onkologiske tilstander vil få medikamenter som gir forlenger QT-tid (bl.a. ondansetron).

Kardiologisk undersøkelse under behandlingen:
Det er ikke vist at det er indikasjon for å endre protokoll for behandling med cellegift eller starte hjertesviktbehandling før det er en klinisk relevant funksjonsnedsettelse/dilatasjon av venstre ventrikkel. Mindre endringer i forkortningsfraksjon og ejeksjonsfraksjon der hjertet ikke er dilatert skyldes ofte målefeil. Det er allikevel viktig at barn inkludert i behandlingsstudier følger føringene gitt i disse protokollene mtp ekkokardiografiske kontroller.

Kardiologisk oppfølging etter avsluttet behandling:
Kardiologisk oppfølging etter gjennomført kreftbehandling planlegges etter en risikostratifisering som gjøres ved avsluttet behandling av onkolog. Kfr. tabellen nedenfor vedr. risikoinndeling. Ved tegn til kardiomyopati følges vanlige retningslinjer for oppfølging og behandling av kardiomyopati. se kapittel om Kardiomyopatier). Det er også etter avsluttet behandling viktig at barn inkludert i behandlingsstudier følger føringene gitt i disse protokollene mtp ekkokardiografiske kontroller.

1. Barn i lav risiko gruppe trenger ingen barnekardiologisk oppfølging.
2. Barn i moderat og høy risikogruppe:

Recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood cancer: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2015, 16, 3, 123-36.

Referanser og litteratur

1. Armenian SH et al. Recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood cancer: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2015; 16: 123-36.
2. Armstrong GT et al. Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the childhood cancer survivor study, J Clin Oncol, 2014; 32: 1218.
3. Fejen EAM, et al. Equivalence ratio for daunorubicin to doxorubicin in relation to late heart failure in survivors of childhood cancer. J of Clin Oncol, 2015; 33; 3774-80.
4. Gatta G, et al. Childhood cancer survival in Europe 1999-2007: results of EUROCARE-5—a population-based study. Lancet Oncol 2014; 15: 35-47.
5. Groarke JD, et al. Cardiovascular complications of radiation therapy for thoracic malignancies: the role for non-invasive imaging for detection of cardiovascular disease. Eur Heart J. 2014; 35: 612–623.
6. Henson KE et al. Cardiac Mortality Among 200 000 Five-Year Survivors of Cancer Diagnosed at 15 to 39 Years of Age: The Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study. Circulation 2016; 134: 1519–31.
7. Kirk R, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of pediatric heart failure: executive summary. J Heart Lung Transplant. 2014 Sep;33(9):888-909. PubMed PMID: 25110323.
8. Levitt G, et al. Cardiac or cardiopulmonary transplantation in childhood cancer survivors: an increasing need? European journal of cancer 2009; 45: 3027-34.
9. Levy PT, et al. Reference Ranges of Left Ventricular Strain Measures by Two-Dimensional Speckle-Tracking Echocardiography in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Soc Echocardiogr. 2016; 29: 209-25 e.
10. Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010; 23: 465-95.
11. Oeffinger KC, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer.  N Engl J Med, 2006; 355:1572.
12. Plana JC, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American society of echocardiography and the European association of cardiovascular imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014; 27: 911-39.
13. Ponikowski P, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Hear Journal doi:10.1093/euroheart/ehw128. 
14. Sato Y, et al. Biochemical markers in heart failure. J Cardiol. 2012; 59: 1-7.
15. Shan K, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity.  Ann Intern Med 1996; 125: 47-58.
16. Zamorano JL, et al. 2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines. EHJ 2016; 37: 2768-2801.