Bakgrunn

Autosomal dominant bindevevssykdom med prevalens på 4.6–6.5/100.000 og årlig insidens på 0.2/100.000. Flertallet (>90 %) har påvisbar sykdomsgivende variant av fibrillin-genet (FBN1).

Symptomer og funn

Kan gi manifestasjoner fra mange organsystemer. Stor variasjonsbredde i symptomatologi fra isolerte Marfan-trekk til (ytterst sjelden) neonatal presentasjon med alvorlig, rask progressiv sykdom med multiorgan-affeksjon. Hovedårsaken til morbiditet og mortalitet er dilatasjon og disseksjon av aorta.

Følgende karakteristika kan forekomme:

• Hjerte/kar: Aortarotdilatasjon, aortainsuffisiens, dilatasjon av andre segmenter av aorta (eller andre arterier i toraks/hals/bekkenregion), mitralprolaps/insuffisiens
• Øye: Synsproblemer (spesielt linseluksasjon, myopi, netthinneløsning, katarakt, glaukom)
• Thoraks: Brystkasse-deformitet (fugle-, traktbryst), spontan pneumotoraks
• Nervesystem: Utvidelse av duralsekken (dural ektasi)
• Skjelett: Leptosom kroppsbygning, lange armer/ben/fingre, skoliose, kyfose, hypermobile ledd, plattfot, protrusio acetabuli
• Hud/hinner: Striae, residiverende hernier

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles ved oppnåelse av en av 7 kriterier i de reviderte Ghent kriterier (2010) som har fokus på aortarotdilatasjon, linseektopi samt påvisning av sykdomsgivende variant i FBN1:

Ingen familieanamnese for Marfan:

1. Aortarotdilatasjon (Z-skår≥2, eller aortarotdisseksjon) OG linseektopi*
2. Aortarotdilatasjon (Z-skår≥2, eller aortarotdisseksjon) OG FBN1 sykdomsgivende variant
3. Aortarotdilatasjon (Z-skår≥2, eller aortarotdisseksjon) OG system-skår >7*
4. Linseektopi OG FBN1 sykdomsgivende variant assosiert med aortarotdilatasjon/-disseksjon

Positiv familieanamnese (1. gradsslektning som oppfyller en av 1–4) OG en av følgende:

5. Linseektopi
6. System-skår ≥7*
7. Aortarot dilatasjon (Z-skår>3 ved alder <20 år, eller aortarot disseksjon)*

*Utelukkelse av andre beslektede bindevevssyndromer samt genetiske forandringer – jmf Ghent 2010. Beregning av system-skår samt aortarot Z-skår, se: https://marfan.org/

Differensialdiagnoser: Loeys-Dietz syndrom, FTAAD (Familiære thorakale aortaaneurismer og disseksjoner), Arterial Tortuosity Syndrome, Ektopia Lentis syndrom, MASS fenotype (Mitral valve, myopia, Aorta, Skin and Skeletal features), Shprintzen-Goldberg syndrom, Ehlers-Danlos syndrom, Homocystinuri, Stickler syndrom, CCA (Congenital contractural arachnodactyli)

Hos barn er det naturlig at diagnostikken foregår på barneavdelingene i samarbeid med genetiker, men i noen tilfeller tar fastlegene dette ansvaret. Det viktigste er at oppgavefordelingen blir avklart. I klinisk praksis vil noen barn ikke oppfylle Ghent-kriteriene, men kanskje vokse seg inn i diagnosen. Aorta Z-skår i øvre normalområde er ikke uvanlig ved utredning. Derfor er bruk av godt klinisk skjønn viktig. Barna skal følges som om de har Marfan syndrom inntil man er sikker på å kunne utelukke diagnosen. Barn med 1–2 skjelettfunn med normal aortarot (Z-skår<2, ingen disseksjon), ingen linseproblemer og uten familiehistorie for Marfan kan avsluttes. Andre følges videre med årlige kontroller inklusiv ekko og øyelegevurdering. Følgende tilfeller krever spesiell årvåkenhet samt vurdering av oppstart av behandling før barna formelt fyller de diagnostiske kriteriene:

• Nære familiemedlemmer med aggressiv aortasykdom
• Rask vekst av aorta
• Z-skår i øvre normalområde hos et overvektig barn
• Stor aortadiameter hos en storvokst ungdom
• Påvist genforandring i FBN1
• Linseluksasjon
• Uttalte tilleggsfunn fra andre organer, for eksempel alvorlig skoliose eller sterk nærsynthet

Genetisk utredning kan være til stor hjelp i vurderingen av om barna fortsatt skal følges opp. Noen ganger påvises en VUS (variant med usikker betydning) hos barna, eller det er påvist en slik variant hos en av foreldrene. Disse barna skal følges klinisk til man er sikker på om genforandringen er sykdomsgivende eller ikke. Undersøkelse av familiemedlemmer kan i noen tilfeller bidra til å oppklare betydningen av genforandringen.

Vedr undersøkelser av potensielle genbærere som ikke ønsker genetisk utredning (eller der foresatte ikke ønsker genundersøkelse av barn under 16 år): som minimum følges disse individer hvert 2. år med ekkokardiografi og øyelegeundersøkelse.

Ekkokardiografi:

Ekko-apparatene har integrerte referansematerialer som er forskjellige og ikke sammenlignbare. Det er derfor avgjørende at aortarotens Z-skår angis etter samme kriterier, og vi har valgt å bruke den amerikanske Marfanforeningens kalkulator som er basert på indre diameter (https://www.marfan.org/dx/zscore) (Tierney 2013). Man må unngå koronaravgangene, og finne et symmetrisk bilde med god definisjon av veggkonturene. Aortasegmentene måles i parasternal langakse i systole med maksimal klaffeåpning. Første gangs undersøkelse skal omfatte en full barnekardiologisk protokoll inkludert de Marfan-spesifikke momentene. I videre oppfølgning kan undersøkelsen begrenses til relevante avsnitt (aortadimensjoner, mitral- og aortaklaff, ventrikkel-dimensjoner og funksjon).

MR-undersøkelser:

• Hovedindikasjon er kartlegging av aorta hos alle med påvist dilatasjon av aortaroten på ekko eller alvorlig familiehistorie. Første MR gjennomføres ved 13–14 års alder eller tidligere på spesiell indikasjon (f eks økende aorta- eller mitrallekkasje, uttalt/raskt progredierende dilatasjon eller mistanke om (distal) aortadilatasjon/disseksjon som ikke avklares ved ekko). Behov for videre MR-kontroll vurderes ut fra individuelle funn.
• Generelt bør MR utsettes til den kan gjennomføres uten narkose. MR i narkose gjennomføres på spesiell indikasjon og bør da om mulig koordineres med andre tiltak som krever anestesi.
• Det er viktig at MR-undersøkelser gjøres etter spesielle protokoller og vurderes av et fagmiljø med erfaring. (Barneradiologisk seksjon ved OUS kan gi råd og anvisninger).
• MR kan i utvalgte tilfeller være indisert ved diagnostikk av protrusio acetabuli og dural ektasi – evt koordinert sammen med MR av aorta.
• MR foretrekkes ved diagnostikk hos barn for å redusere stråledosene, men ved preoperativ utredning og/eller mistenkt disseksjon er CT ofte nødvendig.

Behandling og oppfølging

Medikamentell behandling: I tråd med internasjonale guidelines anbefaler vi i Norge medikamentell behandling når aortadilatasjon blir påvist, selv om evidensen er svak. For å redusere belastningen på aorta startes med betablokkade med målsetting om 20 % reduksjon i makspuls målt før behandlingsoppstart. Hos større barn kan dette prøves ut ved tredemølletest før og etter oppstart, men dette er en ressurskrevende undersøkelse som ikke kan tilbys generelt i denne situasjonen. Man kan også få en oppfattelse om pulsnivået ved 24-timers EKG-registrering. Dette forutsetter at registreringene gjennomføres på dager med likt aktivitetsnivå og at barnet virkelig oppnår maksimalt belastende aktivitet. Hos barn under 4–5 år er dette sjelden tilfelle, slik at undersøkelsen kan bli villedende.  Metoprolol er førstevalg og erfaringen er at man oppnår den ønskede behandlingseffekten ved standarddosering (metoprolol 1 mg/kg/døgn) (halv dose som oppstart første måned). Den gis som mikstur i to doser per døgn eller som depottablett i enkeltdose. Losartan (ATII-hemmer) er andrehåndsalternativ. Nytten med kombinasjon av betablokkade og ATII-hemmer er foreløpig uavklart. Ved Marfan-diagnose, familiehistorie for hjerte-kar-sykdom og aortarot Z-skår som nærmer seg 2 anbefales også medikamentell behandling for å forsinke skader på aorta siden tidlig behandlingsoppstart synes å ha størst effekt.

Aktivitetstilpasning: Barn med Marfan bør delta regelmessig i fysisk aktivitet som alle andre barn.  Frem til 13–14 års alder gis begrensninger bare i utvalgte tilfeller. Risikoen for linseluksasjon kan tilsi at man bør fraråde fysisk kontaktsport samt anbefale bruk av beskyttende briller ved aktivitet med liten ball. Hos ungdommer med spesielt høy kardiovaskulær risiko frarådes aktivitet ved høy/maksimal intensitet (anaerobt nivå), isometrisk trening og styrketrening med høy belastning. Belastningen bør være med 5–15 repetisjoner med lett til moderat belastning hvor du kjenner at du hadde klart minst 5 ekstra repetisjoner på egenhånd. Deltakelse i idrett og konkurranse fra tenåringsalder bør drøftes med barnekardiolog.

Kirurgisk behandling: Vurderes individuelt, blant annet basert på eventuell familiehistorie og klinisk utvikling. Etablerte kriterier er aortarot diameter ≥50 mm hos menn, hurtig økende dilatasjon (>10 mm/pr år eller raskt økende Z-skår), økende aortainsuffisiens eller behandlingskrevende mitralinsuffisiens. Hos barn og ungdommer er det ofte aortalekkasje som utløser kirurgi. For at man skal unngå implantasjon av mekanisk ventil, kan operasjonen gjennomføres selv om diametermålet ikke er oppnådd.

Oppfølgning: Individuelt tilpasset tverrfaglig oppfølgning. Første kontroll 6 måneder etter diagnose for å vurdere stabilitet av aortadilatasjon. Heretter årlige kontroller med ekkokardiografi, puls/BT, EKG, øyelege. Genetiker ifm diagnose. Etter behov: ortoped, fysioterapeut, MR/CT, Holter (for vurdering av medikamentell behandlingseffekt eller ved mistanke om arytmi). Det anbefales at barn med Marfan syndrom henvises til vurdering ved universitetssykehus enten ifm diagnostisering eller ila 1. året etter etablert diagnose. Videre oppfølgning ved universitetssykehus vurderes individuelt (ved OUS har praksis vært sentral kontroll 2. hvert år ved Marfan, alternerende med lokale kontroller). For oppfølgning og tiltak ved mitral prolaps/insuffisiens, øyeproblemer, ortopediske problemstillinger: se også https://marfan.org/

Det er opprettet en tverrspesialistklinikk for diagnostikk, behandling og oppfølging av personer med arvelige bindevevssykdommer med arteriepatologi på OUS. Pasienter med kjent eller velbegrunnet mistenkt Marfan kan ved spesielle behov knyttet til diagnostikk, behandling eller oppfølging henvises til denne klinikken.

TRS Sunnaas har kompetansesenteransvar for Marfan syndrom. Senteret er tverrfaglig og kan blant annet gi råd om medisinske og psykologiske forhold, fysisk aktivitet, dagligliv, skole, arbeidsliv og rettigheter. TRS har ikke oppfølgningsansvar for pasienter med Marfan syndrom, men kan kontaktes av brukerne, deres pårørende eller fagpersoner ved behov. Informasjon om diagnosen finnes på TRS sine nettsider.  

Vær obs på/faresignaler: Dyspne, reduksjon i fysisk kapasitet, (nær)synkope, palpitasjoner, brystsmerter, raske synsendringer.

Referenser og Litteratur

1. www.Marfan.org
2. https://www.uptodate.com/contents/genetics-clinical-features-and-diagnosis-of-marfan-syndrome-and-related-disorders?source=search_result&search=marfan&selectedTitle=1~121
3. https://www.uptodate.com/contents/management-of-marfan-syndrome-and-related-disorders?source=search_result&search=marfan&selectedTitle=2~121
4. Groth KA., et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:153
5. Tinkle BT, et al (2013). Health Supervision for Children With Marfan Syndrome. Pediatrics 2013; 132:e1059-e1072
6. Selamet Tierney ES et al. .Echocardiographic methods, quality review, and measurement accuracy in a randomized multicenter clinical trial of Marfan syndrome. JASE 2013; 26: 657-66
7. Singh MN, et al. Recent Clinical Drug Trials Evidence in Marfan Syndrome and Clinical Implications. Can J Cardiol 2016; 32:66-77.
8. Hiratzka LF, et al.  2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Thoracic Aortic Disease. Circulation 2010; 121:e266-369.
9. Erbel R., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases. Eur Heart J 2014; 35: 2873-2926
10. Maron BJ, et al. Task Force 4: HCM and Other Cardiomyopathies, Mitral Valve Prolapse, Myocarditis, and Marfan Syndrome. JACC 2005; 45: 1340-5
11. Baumgartner H, et al. EXC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J 2010; 31:2915-57
12. Gjovaag T, et al. Acute hemodynamic and cardiovascular responses following resistance exercise to voluntary exhaustion. Effects of different loadings and exercise durations. J Sports Med Phys Fitness 2016; 56: 616-23