Bakgrunn

Insidens av venøs trombeembolisme (VTE) er vesentlig lavere hos barn enn voksne. Hyppigst forekommer tilstanden før ett-års alderen og i tenårene (1). VTE hos barn er i all hovedsak sekundært til prematuritet, malignitet, medfødt hjertesykdom, SLE, traume, kirurgi, bruk av sentrale katetre, parenteral ernæring og immobilisering. Etiologien er oftest multifaktoriell. Befolkningsstudier har vist at idiopatisk VTE forekommer kun hos 2 – 8,5 % (2). Arvelige trombofile tilstander utgjør mindre enn 10 % av tilfellene (3). Mortalitet på grunn av dyp venetrombose/lungeemboli (DVT/LE), uten annen tilgrunnliggende sykdom, er rapportert til 2,2 % i en kanadisk studie (4), mens en prospektiv nordisk studie på trombose hos barn med akutt lymfatisk leukemi fant en dødelighet på 6,4 % (5).

Symptomer og funn

Dyp venetrombose

Hevelse, smerter, ømhet langs venøse karstammer, dilaterte overfladiske vener, økt hudtemperatur, rubor og feber. Ved CVK-relatert DVT ses ofte langsom utvikling, preget av kateterrelaterte problemer som infusjon/aspirasjons-problemer, sepsis, kollateral sirkulasjon på huden. I sjeldne tilfeller ses vena cava superior-syndrom, kylothorax og lungeemboli.

Lungeemboli

Ved mindre, perifere LE domineres bildet av halvsidig respirasjonsavhengig smerte, eventuelt dyspne og hoste med hemoptyse. Symptombildet kan være beskjedent. Ved massive LE ses synkope, dyspne, sentrale brystsmerter og eventuelt sirkulasjonsstans.

Kliniske funn ved mindre, perifere LE er dempning, gnidningslyd eller eventuelt lokaliserte knatrelyder. Helt normale lungefysikalia forekommer. Kliniske funn ved massive LE er sinustakykardi, galopprytme, hypotensjon, forhøyet venetrykk, hypoksi, takypne samt presjokk/sjokk.

Cerebral venøs trombose

Symptomer er ofte diffuse og utvikles langsomt. Nyfødte og mindre barn preges av irritabilitet, slapphet og generaliserte kramper. Fokale symptomer er sjeldne. Klinisk ses spent fontanelle, dilaterte skalpvener, og i noen få tilfeller ses hevelser over øynene. Eldre barn presenterer med feber, oppkast, hodepine, kramper og fokale funn. Klinisk ses endret bevissthet, endret atferd, mistanke om intoksikasjon, fokale nevrologiske utfall og papilleødem. En tilgrunnliggende sykdom kan prege bildet, som traume, meningitt og hypoksi.

Nyrevenetrombose (NVT) hos nyfødte

Relativt sjelden tilstand. Rundt 70 % av tilfellene ensidig, noe hyppigere på V side. Overhyppighet blant gutter (ca 2/3). Trombosen kan ofte bre seg ut i V. cava inferior. Risikofaktorer (ikke alltid tilstede) er diabetes hos mor, trombofil tilstand, polycytemi, dehydrering, sepsis, inneliggende navlevenekateter. Kliniske symptomer er palpabel masse i flanken, hematuri og proteinuri, trombocytopeni, evt. hypertensjon. Ved bilateral NVT er det fare for nyresvikt.

Diagnostikk og utredning

Blodprøver

Hemoglobin, trombocytter, INR, APTT, fibrinogen, D-dimer, kreatinin, albumin, Ca++, Mg++.
Rutinemessig trombofiliutredning av uselekterte barn med første episode VTE anbefales ikke (1B) (6).

Anbefalt utredning for medfødt/ervervet trombofili (7):

 

Trombofiliutredning: Aktivert protein C (APC) resistens, antitrombin, protein C, protein S, antifosfolipid-antistoffer (lupusantikoagulans, anti-kardiolipin og anti-beta2 glykoprotein), homocystein, Lp(a), faktor VIII, faktor V Leiden-mutasjon og protrombinpolymorfisme.
Det kan vurderes å rekvirere: antinukleære antistoffer (ANA), komplementfaktor 3 og 4, samt lipidstatus.
Barn har aldersavhengige referanseverdier for protein C, protein S og antitrombin. Dette er spesielt uttalt i nyfødtperioden og hvis disse prøvene tas tidlig kan det medføre tolkningsproblemer (8).

*Verdiene er avhengig av reagens og utstyr, disse er utført på STA® analysator.

Bildediagnostikk

DVT: Ultralydsundersøkelse, ekkokardiografi, venografi, MR-venografi.
Lungeemboli: Rtg thorax, CT-thorax med lungeemboli-protokoll, ekkokardiografi, evt. pulmonal angiografi. Ventilasjon-perfusjonsscintigrafi krever samarbeid og egner seg kun til større barn.

Cerebral venøs trombe: MR og MR-venografi.

Behandling og oppfølging

Før oppstart av behandling bør alle få vurdert blødningsrisiko.

1. Pasienter med trombocytter < 30 x 109/L
2. Pågående blødning
3. Nylig større kirurgi (< 48 timer. Omfatter ikke beinmargsundersøkelse, CVK- anleggelse eller spinal punksjon)
4. Blødningsforstyrrelser (von Willebrand eller hemofili)
5. Antikoagulerte (mekaniske hjerteklaffer eller stent)

For disse pasientgrupper diskuteres med hemostasekyndig.

1. Behandling av perifer venøs tromboembolisme hos nyfødte (9)

* Dersom man opplever store problemer med subkutan administrasjon av LMWH hos nyfødte, er det rapportert tilfredsstillende behandling med enoksaparin 1 mg/kg x 3 intravenøst. Alternativt kan man gi LMWH subkutant på insuflon.

2. Behandling av perifer VTE hos barn > 2 måneder (9)

* Ved utbredt DVT eller massiv lungeemboli utsettes oppstart av Marevan til dag 5 og heparinbehandlingen forlenges til dag 14 eller lenger.

Varighet av antikoagulasjon (9)

* Marevan (INR 1,5 – 1,8) eller LMWH (anti-faktor Xa 0,1 – 0,3 E/ml)

• Ved CVK-assosiert VTE er det ikke nødvendig å fjerne CVK hvis den fortsatt fungerer.
• Ved manglende respons eller massiv/livstruende VTE vurderes trombolytisk behandling, se eget kapittel.
• Påvist arvelig trombofili eller antifosfolipidantistoffer påvirker ikke varighet eller intensitet av behandlingen (1B) (9).

3. Behandling av cerebral sinusvenetrombose (CSVT) (9)

* Dersom ikke tilfredsstillende rekanalisering eller fortsatt symptomer etter 3 mnd, ytterligere behandling i 3 mnd (totalt 6 mnd).

• Pasienter som har hatt sinusvenetrombose må få sekundær profylakse ved re-eksponering for risikofaktorer (2C) som f. eks. asparaginase (og i 3 uker etter asparaginase) eller nefrotisk syndrom (9).
• Ved signifikant DVT (proksimal DVT, CSVT eller PE), kan man vurdere å pausere asparaginase i 4 uker til tilstanden er mere avklart.

4. Primær profylakse

Primær profylakse ved CVK eller trombofili anbefales ikke (1B). Det kan være unntak for langtids hjemme-TPN på CVK (2C) hvor profylakse med vitamin K-antagonist (VKA) foreslås (9).
Korttidsprofylakse i høyrisikosituasjoner, som kirurgi, immobilisering og traume, bør vurderes. Det finnes ingen publiserte data som kan danne grunnlag for entydige anbefalinger i dag.

5. Residiv

• Residiv av idiopatisk VTE: Livslang behandling med VKA (1A) (9). Gjelder også residiv av VTE sekundært til strukturelle venøse abnormaliteter, hvis ikke kirurgisk/perkutan behandling er mulig (9).
• Sekundær tromboemboli: Hvis residiv under profylaktisk behandling, fortsett med behandlingsdose inntil utløsende faktor (f.eks CVK) er fjernet, minimum 3 mnd behandling (9).

Medikamenter

Lavmolekylært heparin

LMWH har flere fordeler sammenlignet med ufraksjonert heparin og warfarin: Farmakokinetikken er forutsigbar og medfører enkel monitorering, administreringen er subkutan, det er mindre risiko for bivirkninger og interaksjoner med andre legemidler og kost, og det er nedsatt risiko for heparin-indusert trombocytopeni (HIT) og sannsynligvis for osteoporose. LMWH har anti-Xa-aktivitet og anti-IIa (antitrombin)-aktivitet, hvor førstnevnte er dominerende.

Dosering av enoksaparin (Klexane®) og dalteparin (Fragmin®) subcutant (7)

* Profylakse kan gis 1 gang daglig (full dose som ved behandling, men kun 1 dose/d) men obs varierende og utilstrekkelig antikoagulasjon i en større del av døgnet. Må vurdere i forhold til gevinst.

• NB! De yngste barn trenger ofte høyere dosering. Dette er grunnlaget for det anbefalte kontrollopplegg av Anti-Xa-aktivitet i startfasen og senere.
• Monitorering: Anti-Xa-aktivitet dag 2, 4 timer etter injeksjon.
  Når man er kommet i «steady state», kan anti-Xa nivå kontrolleres x1/mnd.
• Behandling: Terapeutisk nivå 0,5 – 1,0 E/mL (2C)
  Profylakse: Terapeutisk nivå 0,2 – 0,4 E/mL

Dosejustering

* Dosene rundes av til hele tall og evt. passende ferdigfylt sprøyte.

Behandlingssvikt
Vurder arvelig/ervervet antitrombinmangel. Tilstanden kan behandles med tilførsel av antitrombinkonsentrat eller plasma. Heparin virker via antitrombin!

Kontraindikasjoner
Skade eller operasjon på sentralnervesystemet siste 2 uker, fersk hjerneblødning, blødning i mage/tarm, alvorlige koagulasjonsforstyrrelser, epidural/spinalkateter, heparinallergi, alvorlig nyresvikt. Se Felleskatalogen.

LMWH bør ikke administreres < 24 t før spinalpunksjon og prosedyrer med økt blødningsfare. Kan gjenopptas 6 timer etter spinalpunksjon.

Komplikasjoner

Blødning

Ved behandlingskrevende blødning: Stans heparintilførselen og gi 1 mg protaminsulfat per 1 mg enoxaparin (100 E dalteparin) ved siste dosering hvis innenfor 3-4 timer. Gis over 10 minutter, maksimal dose 50 mg. Infusjonshastighet må ikke overskride 5 mg protaminsulfat per minutt.

Pasienter som er allergiske mot fisk eller som har fått protaminsulfat tidligere, kan utvikle allergiske reaksjoner under infusjonen. Protaminsulfat nøytraliserer anti-faktor IIa-aktiviteten, men kun delvis anti-faktor-Xa-aktiviteten.

Andre, sjeldne bivirkninger
HIT, osteoporose og white clot syndrome (arteriell trombose).
Alternativ antikoagulasjonsbehandling ved HIT:

• Danaparoid (Orgaran), se Chalmers guidelines fra 2011 (6).
• Argatroban (Novastan) 0,75 μg/kg/min (ved nedsatt leverfunksjon 0,2 μg/kg/min).

Standard heparin

Den antikoagulante effekten er umiddelbar og potenserer koagulasjonshemmeren, antitrombin. Nedsatt konsentrasjon av antitrombin reduserer effekten av heparin. Kort halveringstid og derfor rask reversibel effekt ved seponering.

Dosering (7)

Normogrammet er basert på at APTT 60-85 s reflekterer anti Xa 0,35 – 0,70 E/ml eller en heparinkonsentrasjon på 0,2 – 0,4 E/ml målt ved protaminsulfatnøytralisering. Dette vil være avhengig av laboratoriets reagenser og du bør kjenne referanse- og terapiområdet for APTT reagenset i eget laboratorium og sammenlikne med ovennevnte verdier før du bruker normogrammet.

Monitorering
APTT måles 6 timer etter start og 4 timer etter hver doseendring (7). Når pasienten er i terapeutisk nivå, måles hemoglobin, trombocytter og APTT en gang daglig. Det er viktig å unngå heparinkontaminering av blodprøven.

Bivirkninger
Blødning, osteoporose og heparinindusert trombocytopeni (HIT).

Behandling av alvorlig blødning
Stans infusjon og gi protaminsulfat intravenøst etter skjema (9). Protaminsulfat gis over 10 minutter, maks. 5 mg/minutt. Maksimal dose er 50 mg. Samme forholdsregler som for lavmolekylært-heparin.

Vitamin K-antagonist
Warfarin er en VKA. Vitamin K-avhengige proteiner som deltar i koagulasjonen er faktor II, VII, IX, X samt inhibitorene protein C og protein S. Konsentrasjonen av disse faktorene er lavere hos nyfødte og under hele oppveksten. Effekt av warfarinbehandling inntrer tidligst 3-5 dager etter påbegynt behandling.

Dosering (9)
Metningsdose dag 1
Ved utgangs-INR 1,0 – 1,3: Warfarin (Marevan®) 0,2 mg/kg p.o. (maks: 10 mg)

Metningsdose dag 2 til 4

Vedlikeholdsbehandling etter dag 4

Monitorering
Det er nødvendig med hyppigere kontroller enn hos voksne på grunn av varierende vitamin K-innhold i brystmelk, melkeerstatninger og TPN, og fordi barnet ofte har tilgrunnliggende sykdom med behov for andre medikamenter og dermed økt fare for interaksjoner. Kontrollér INR minst hver 7. – 14. dag. Vurder hjemmemonitorering.

Intensitet av warfarinbehandling
INR 2,5–3,5 Mekaniske hjerteklaffer, mitralstenose, trombe i venstre ventrikkel, profylakse etter hjerteinfarkt, trombe i perifer arterie.
INR 2,0–3,0 DVT, lungeemboli, hjerneslag og profylakse mot perifere embolier. Kardiomyopati.

Kontraindikasjoner
Alvorlig lever/nyresvikt. Hypertensjon. Graviditet.

Komplikasjoner
Blødning. Non-hemorragiske komplikasjoner, som trakeal kalsifikasjon, hudnekroser og håravfall er meget sjeldne. Hvis der oppstår hudnekroser, vurderes protein C- eller protein S-mangel.

Alvorlig blødning
Vitamin K1 (Fytomenadion) 5-10 mg intravenøst over 10 – 20 minutter (obs anafylaksifare!). Effekt etter 4-6 timer. Ved livstruende blødning gis virusinaktivert ferskfrosset plasma (Octaplas) 20 ml/kg og eventuelt protrombinkonsentrat (Octaplex/Prothromplex total) 50 E/kg. Man pleier å runde av slik at barn under < 10 kg får ½ hetteglass Prothromplex og større barn får et helt hetteglass Prothromplex (evt. 2 ved store barn). Erytrocyttkonsentrat avhengig av tilstand.
Ved kritisk antikoagulasjonsbehov (f.eks ved mekaniske hjerteklaffer) bør man relativt raskt starte opp LMWH når INR faller under ønsket nivå for å unngå trombosering.
Tiltak før operative prosedyrer og spinalpunksjon
Marevan må seponeres i god tid, INR helst < 1,5 før prosedyre, eventuelt bør man starte opp med LMWH som pauses 24 timer før planlagt inngrep.

Viktige interaksjoner
Grønnsaker, melkeerstatninger og total parenteral ernæring. Medikamenter bør alltid kontrolleres for interaksjon, spesielt antibiotika og antiepileptika.

Nye direkte antikoagulantia
Det er utviklet nye antikoagulantia som direkte hemmer trombin eller faktor X, men disse er ikke godkjent for barn i Norge ennå, med unntak av argatroban ved HIT hos barn. Det pågår imidlertid studier på disse legemidlene hos barn.

Prosedyrer og verktøy

• Parenteral anticoagulants, BNF for Children

Referanser og litteratur

1. Andrew M, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994;83(5):1251-7.
2. Chalmers EA. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children. Thromb Res. 2006;118(1):3-12.
3. Young G, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008;118(13):1373-82.
4. Monagle P, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res. 2000;47(6):763-6.
5. Tuckuviene R, et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost. 2016;14(3):485-94.
6. Chalmers E, et al. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol. 2011;154(2):196-207.
7. Blanchette VS, Brandao LR, Breakey VR, Revel-Vilk S, editors. SickKids handbook of pediatric thrombosis and hemostasis. 2nd ed. Basel, Switzerland: Karger; 2017.
8. Monagle P, et al. Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thromb Haemost. 2006;95(2):362-72.
9. Monagle P, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e737S-801S.

Annen anbefalt litteratur/nettsteder

• Thromboembolic Complications during Infancy and Childhood; Andrew, Monagle, Brooker. ISBN: 1-55009-036-4
• Pediatric Thromboembolism and Stroke Protocols; Andrew M., deVeber G. ISBN:1-55009-056-9
• http://thrombosiscanada.ca

Valg av medikamentell behandling ved venøs tromboembolisme kan være vanskelig. Man bør ofte diskutere med kolleger som har erfaring i slik behandling. I tillegg finnes en gratis telefontjeneste i USA som heter 1800NOCLOTS (tel. 00-1-905 645 11 95).

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Ann E. Åsberg

Revidert 2010: Ann E. Åsberg og Ellen Ruud