Bakgrunn

I dette avsnittet omtales under «Behandling og oppfølging» følgende anemier:

• Jernmangelanemi
• Megaloblastanemeier
• Hemolytiske anemier
• Svikt i produksjon av røde blodlegemer
• Hemoglobinsykdommer
  • Handlingsprogram for barn med thalassemi
  • Handlingsprogram for barn med sigdcellesykdom

Anemi kan defineres som reduksjon av hemoglobinkonsentrasjon (Hb) eller av røde blodlegemers volumfraksjon (Hct/EVF) til under referanseområdet for friske personer i samme aldersgruppe. Hemoglobinverdiene er aldersavhengige og varierer over et ganske stort intervall, og det er nødvendig med kjennskap til de normale aldersvariasjonene for å kunne vurdere hvorvidt en pasient er anemisk eller ikke.

Anemi som har utviklet seg langsomt, kan være svært symptomfattig, selv ved svært lave Hb-verdier. En rask anemiutvikling derimot (blødning, akutt hemolyse) vil gi symptomer ved langt høyere Hb-verdier, dels forårsaket av hypovolemi (blødning), dels av anemien som sådan. Nedsatt anstrengelsestoleranse, blekhet, tretthet, kortpustenhet, takykardi, etter hvert hjertesvikt.

Inndeling av anemier

Det er flere måter å inndele anemiene på.

1. Deskriptiv, etter størrelsen og fargemetningen av de røde blodlegemene: normocytær, mikrocytær eller makrocytær, henholdsvis normokrom, hypokrom eller hyperkrom anemi.
2. Etter mekanismen anemien er oppstått på: nedsatt produksjon eller økt tap.

Nedsatt produksjon

1. Mangel på byggestoffer:
   1. Protein
   2. Jern og essensielle vitaminer (folsyre, B12)
2. Benmargssvikt (generell eller spesifikk for den røde rekken)
   1. Primær: Konstitusjonell eller ervervet
   2. Sekundær til andre sykdommer: Opphopning av umodne celler f.eks ved leukemi.

Invasjon av benmargsfremmede celler f.eks ved metastaser. Andre mekanismer (cytokinmediert?).

Økt tap

1. Hemolytisk anemi
   1. Membrandefekt (sfærocytose, elliptocytose, stomatocytose)
   2. Hemoglobinsykdom (sigdcelleanemi, thalassemi)
   3. Enzymdefekt (Pyruvat kinase (PK) mangel, Glukose-6-fosfat-dehydrogenase-mangel (G6PD))
   4. Hemolyse sekundært til infeksjoner (malaria, virus)
   5. Immunologisk (Alloimmun (nyfødte) eller autoimmun (kulde-/varmeantistoffer)
   6. Mikroangiopatisk hemolytisk anemi som Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) eller Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)
   7. Hemofagocytose (HLH (primær eller sekundær) eller som ledd i andre sykdommer)
2. Blødning
   1. Akutt eller kronisk

Symptomer og funn

• Anamnese: Generelle symptomer, kostanamnese,tarmfunksjon, blødninger, medisiner, aktivitetsnivå, infeksjoner, familieanamnese (etnisk tilhørighet). Neonatal ikterus?
• Generell undersøkelse: Høyde/vekt, percentiler. Ernæringstilstand (dystrofi). Virker barnet generelt sykt? Temperatur, farge (blekhet, evt. ikterus), aktivitetsnivå, puls, respirasjon. Sier noe om hvor raskt anemien har utviklet seg. Utslett (petekkier/ekkymoser), evt. glandelsvulst, lever-/miltforstørrelse.

Diagnostikk og utredning

Kliniske funn, se over

Blodprøver

Viktig å få tatt tilstrekkelig blodprøver før en eventuell transfusjon, spesielt prøver som karakteriserer erytrocyttene (hemoglobintyping/hemoglobinopati-utredning, flowcytometrisk analyse mtp sfærocytose, erytrocyttenzymer), samt serologi. Blodgruppe, screening. Det er ikke kontraindisert med blodtransfusjon før benmargsundersøkelse.

Basisprøver

• Fullstendig hematologisk status: Hemoglobin, hvite med differensialtelling, trombocytter, røde, celleindekser (MCV, MCH), reticulocytter. Evt også hemoglobin i reticulocyttene (Hb-retic) og blodutstryk.
• Jernstatus: Ved jernmangel vil først lagrene tømmes og ferritin faller. Deretter faller jern, jernmetning, man får stigning av løselig transferrinreseptor og etter hvert et fall i celleindekser (MCV, MCH,). Til slutt faller Hb. Ferritin er den prøven som best gjenspeiler kroppens jernlagre og er tilgjengelig på de fleste sykehus. Lavt ferritinnivå er patognomonisk for reduserte eller tomme jernlagre, men prøven kan være falsk forhøyet ved en infeksjon/inflammasjon (akuttfasereaksjon). Så lenge barnet ikke har en pågående infeksjon/inflammasjon vil man få tilstrekkelig informasjon om jernstatus ved å bestille ferritin, og man behøver da ikke rekvirere andre prøver på «jernstatus». Løselig transferrinreseptor (TfR) er et mål for tilgjengelighet av jern for erytropoese. TfR-mengden i cellemembranen gjenspeiler jernbehovet til den aktuelle celle. Når det er lite jern tilgjengelig, oppreguleres TfR-produksjonen. I blodbanen vil løselig form for transferrinreseptor gjenspeile den totale mengden membranbundet transferrinreseptor i kroppen. Ved utvikling av jernmangelanemi vil TfR-mengden øke tidlig i prosessen, som en konsekvens av at det er for lite jern tilgjengelig for normal erytropoese. Tolking av TfR-målinger kan være komplisert ved at nivået også øker ved økt erytropoese, slik som ved hemolyse, myelodysplasi, leukemi og erytropoietinbehandling. Den lille mengde jern som finnes i plasma, avspeiler først og fremst balansen mellom produksjon og destruksjon av erytrocytter. Jern resirkuleres i kroppen, og omsetningen i plasma er høy. Interindividuell og intraindividuell variasjon for jern i plasma er stor, også i løpet av ett døgn, noe som gjør jernmåling alene ubrukelig ved utredning av jernmangel. Både jern og transferrin er påvirket av aktive prosesser, og nivåene faller ved inflammasjon, noe som kan gjøre tolkingen vanskelig. Måling av jern, transferrin og transferrinmetning gir lite tilleggsinformasjon ved utredning av jernmangel og bør ikke benyttes rutinemessig. Kun celleindekser (MCV, MCH) og løselig transferrinreseptor er upåvirkelig av akutt fase, og bør derfor være med for å forstå jernhusholdningen hos barn med en inflammasjonstilstand. ReticHb sier noe om jerntilbudet til erytropoiesen den siste uken.
• Hemolyseparametre: Haptoglobin, LD, bilirubin, DAT (direkte antiglobulintest/Coombs’ prøve) ved mistanke om hemolyse.

Supplerende prøver

Vitamin B₁₂ (homocystein, metylmalonsyre), folsyre i serum, generelle malabsorpsjons-/ malnutrisjonsprøver – spesielt med tanke på cøliaki som er vanlig årsak til jernmangelanemi.
Flowcytometrisk sfærocytosetest («bånd 3-analyse»), hemoglobinopatiutredning (hemoglobinsykdommer), erythocyttenzymer (glucose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PDH), pyruvat kinase (PK))
Prøver på ev. underliggende sykdom: Infeksjonsutredning, SR, lever-/nyrefunksjon, blødningsstatus

Serologi: EBV, CMV, Toxoplasma, Parvovirus B19, Varicella-Zoster. Annen serologi (autoantistoffer) rettes inn mot spesielle problemstillinger

Videre utredning styres av funn, evt. legges inn en observasjonsperiode eller et terapiforsøk (jern).

Skal det gjøres benmargsundersøkelse?
Det behøves ikke benmargsundersøkelse i en akutt situasjon dersom man kun har én cellerekke (de røde) affisert. Det kan dessuten være riktig med en (kort) observasjonsperiode før man tar benmarg (mistanke om transitorisk erythroblastopeni). Benmargsundersøkelse er alltid indisert ved mistanke om leukemi, og som regel også før steroidbehandling, fordi steroider vil maskere akutt lymfatisk leukemi.

Behandling og oppfølging

Rettes mot underliggende sykdom, supplert med støttebehandling. 
Transfusjon på streng indikasjon – hvor også klinikk er avgjørende, og etter adekvat prøvetagning.

Prosedyrer og verktøy

• Anaemias and some other blood disorders

Referanser og litteratur

1. Bolton-Maggs, P.H., et al., Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis--2011 update. Br J Haematol, 2012. 156(1): p. 37-49.
2. https://www.uptodate.com/contents/hereditary-spherocytosis-clinical-features-diagnosis-and treatment?source=search_result&search=spherocytosis%20children&selectedTitle=1~54#H8117130
3. Da Costa L m fl Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013;27:167-78
4. Vagace et al. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014: 99:668-73
5. https://www.uptodate.com/contents/autoimmune-hemolytic-anemia-in-children-treatment-and-outcome?source=search_result&search=autoimmune%20hemolytic%20anemia%20children&selectedTitle=3~150#H1732425502
6. Vlachos A et al. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood 2010; 116:3715-23
7. Nathan DG, Oski FA (Eds.) Hematology of Infancy and Childhood, 6th edition, WB Saunders Company, 2003
8. Nelson Textbook of Pediatrics , 18/e Online
9. Lilleyman JS, Hann IM, Blancette VS (Eds.) Pediatric Hematology, 2nd edition, Churchill Livingstone, 1999
10. Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (Eds). Pediatric Hematology, 3rd edition, Blackwell Publishing, 2006
11. Elliot P.m fl. The Pediatric Clinics Of North America, December 2002
12. Weatherall DJ & Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: An increasing global health problem. Bull WHO 2001; 79: 704-12
13. Ware RE m fl. Hydroxycarbamide versus chronic transfusion for maintenance of transcranial doppler flow velocities in children with sickle cell anaemia –TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea (TWiTCH): a multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2016; 387: 661-670
14. Dixit R m fl Folate supplementation in people with sickle cell disease, Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 16.
15. Shalini Shenoy m fl, A trial of unrelated donor marrow transplantation for children with severe sickle cell disease Blood 2016, 128:2561-2567
16. Nickel RS m fl. Ethical Challenges in Hematopoietic Cell Transplantation for Sickle Cell Disease Biol Blood Marrow Transplant 24, 2018 219–227
17. Hagve TA, et al. Jernmangelanemi – tolking av biokjemiske og hematologiske funn. Tidsskr 2013; 133: 161-4

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Marit Hellebostad og Bem Zeller

Revidert 2009: Marit Hellebostad og Bem Zeller