Bakgrunn

ITP (Immunmediert trombocytopeni) er en selvhelbredende tilstand med trombocytopeni som vanligvis er kortvarig. Rundt 2/3 (67%) har normaliserte platetall etter 1 måned, rundt 80% etter 12 måneder.
Forkortelsen ITP sto opprinnelig for «idiopatisk trombocytopenisk purpura», men patofysiologien er i stor grad kartlagt og purpura er ikke nødvendigvis tilstede.

Definisjoner: Akutt ITP; normalisert platetall innen 3 måneder. Persisterende ITP; 3-12 måneder. Kronisk ITP; varighet > 12 måneder.

Forekomst: Cirka 1 av 10.000 barn får ITP. Høyest insidens mellom 2 og 6 års alder, lik fordeling mellom kjønn.

Naturlig forløp ved kronisk ITP

Spontan bedring/helbredelse kan inntre selv etter mange år. Kun en liten andel av barna (maksimalt 5 barn per år i Norge) har vedvarende veldig lave platetall (< 20 x 10⁹/L), og ikke alle av disse har blødningsproblemer. De få barn med kronisk meget lave platetall og vedvarende blødningsproblemer står for mesteparten av problemene knyttet til ITP og bør bli vurdert ved barnehematolog.

Blødningsrisiko

Ved isolert platetall < 20 er det en liten, men ikke neglisjerbar risiko for spontane alvorlige blødninger. Etter traumer kan blødninger bli alvorlige også ved høyere platetall. Ved akutt ITP er risikoen for intrakranielle blødninger mellom 0,1-0,9 %, men ligger trolig noe høyere ved kronisk ITP. Foreløpig finnes det ingen metoder for å forutsi hvilke pasienter som har størst risiko for intrakranielle blødninger.

Generelt er trombocytopeni pga. ITP forbundet med lavere blødningsrisiko enn tilsvarende trombocytopeni av annen årsak, f.eks beinmargssvikt. Dette antas å være fordi sirkulerende trombocytter ved ITP er spesielt hemostatisk effektive (dannes nye hele tiden i motsetning til trombocytopeni ved beinmargssvikt).

Diagnostikk og utredning

Nøyaktig anamnese: Blødningssymptomer (bl.a. menorragi), blødningstilstander i familien, medikamentanamnese, økt infeksjonstendens, holdepunkter for autoimmunsykdommer.
Status: Se spesielt etter lymfeglandelhevelse, lever- og miltstørrelse, blødningstegn. Blodtrykk.
Undersøkelser ved persisterende og kronisk ITP:

• Full blodstatus; Inkl. blodutstryk, retikulocytter, MCV (økt ved myelodysplastisk syndrom og noen benmargssvikttilstander) og MPV (Mean platelet volume, ved ITP ofte økt).
• Virusundersøkelser (CMV, EBV, hvis aktuelt HIV).
• En bør vurdere benmargsundersøkelse dersom det ikke gjort tidligere. Dette mtp. aplastisk tilstand (startfasen av aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), andre benmargssvikttilstander, se nedenfor). Det er viktig å ta prøver til flowcytometri, cytogenetikk og biopsi for å utelukke MDS. Er det mistanke om det, bør utstryk og biopsi sendes til EWOG-MDS referansepatolog i Danmark, jfr. EWOG-MDS-2006 protokollen. Biopsi er også viktig for å skille mellom  iatrogen («kunstig») cellefattig marg pga blodtilblanding og en ekte benmargsaplasi. Det er omstridt hvorvidt alle pasienter med kronisk ITP bør ha gjennomgått i hvert fall én benmargsundersøkelse, men man bør vanligvis ha et bedre argument enn varighet alene for å gjøre det.
• Trombocyttantistoffundersøkelser kan gjøres, men har dårlig sensitivitet og spesifisitet. Positiv undersøkelse trekker i retning ITP, men negative funn kan ikke brukes til noe.

Vurdér også utredning med tanke på følgende differensialdiagnoser:

• Evans syndrom (samtidig eller tidsforskjøvet opptredende trombocytopeni og autoimmun hemolyse): Coombs-test = DAT (kan være positiv når som helst i forløpet), hemolyseutredning med retic, bilirubin, LD, haptoglobin.
• Annen autoimmun sykdom, dvs SLE, antifosfolipidsyndrom m.fl.: ANA, antifosfolipidantistoffer, tyreoideaundersøkelser. Men husk at en positiv ANA ikke er ensbetydende med SLE.
• von Willebrand sykdom type IIb: Prøve til koagulasjonslaboratorium, hvor man må spørre konkret om denne typen von Willebrand!
• Wiscott-Aldrich syndrom som innebærer eksem, trombocytopeni og immunsvikt: lymfocyttundersøkelser, gentest.
• Medfødte/familiære trombocytopenier (Bernard-Soullier, Thrombocytopenia-absent radius (TAR) syndrom, m.fl.) hos barn med tidlige symptomer. Det bør bl.a. tas blodstatus hos begge foreldre. Ta kontakt med koagulasjonslaboratorium.
• Benmargssvikt-tilstander: Fanconi-anemi, kongenitt amegakaryocytær trombocytopeni (CAMT), dyskeratosis congenita m.fl. Ofte tilleggsfunn som misdannelser, hudforandringer, og ofte affeksjon av flere cellerekker. Ved mistanke gjøres benmargsundersøkelse og genetiske undersøkelser. Snakk i så fall med genetiker. I Göteborg gjøres det et spesielt genpanel for trombocytopenier, kan vurderes i spesielle tilfeller.
• ADAMTS-13 mangel (arvelig TTP/HUS, periodevis/infeksjonsrelatert trombocytopeni). Ved mistanke kan prøver analyseres på St. Olavs Hospital.

Behandling og oppfølging:

Generelt

Kronisk ITP må behandles individuelt. Graden av blødningsproblemer, alder og aktivitetsnivå er vel så viktig som platetallet. Noen barn kan leve et komplett normalt liv med svært lave platetall uten behandling. Helt sentralt er god informasjon til foreldrene om sykdommens godartede natur, men også om nødvendighet av raske tiltak ved kraftig blødning og ved sikker eller mistenkt hodetraume. Slik informasjon må også gis til skole/barnehage og familien bør utstyres med informasjonsskriv.
Unngå acetylsalicylsyre og NSAID preparater, intramuskulære injeksjoner og ved veldig lave platetall rektal temperaturmåling, sondenedleggelse etc. Vurdér blodtransfusjon dersom pasienten er alvorlig anemisk, det motvirker blødningstendensen.

Aktivitet

Ved platetall > 50 vil det vanligvis ikke være nødvendig med restriksjoner. Hjelm benyttes ved ridning, sykling, ski- og snowboardkjøring. Ved lavere platetall er det i litteraturen delte meninger. Ofte frarådes fra «contact sports», og spesielt nevnes ridning, ishockey og boksing. Det finnes imidlertid ingen sikre regler vedr. dette. Sannsynligvis er den individuelle graden av blødningstendens, sammen med pasientens og foreldrenes evne til å vurdere potensielt farlige situasjoner, det viktigste. Oftest vil det være riktig å være forsiktig med traumeutsatt idrett ved platetall < 20.

Indikasjon for medikamentell behandling

Ved store blødningsproblemer (for eksempel neseblødninger som krever tamponade, blødninger som krever transfusjon, uttalt menorragi) eller hos de få barn med svært lave platetall og et sterkt ønske om å fortsette en traumeutsatt idrett, for eksempel ridning, kan det være riktig med medikamentell behandling.

I. Tiltak ved menorragi

Vurdere p-piller for å redusere menstruasjonsblødninger (henvis til gynekolog). Cyklokapron kan gis i dose 20-25 mg/kg x 3-4 per os.

II. Pulsbehandling

Kan prøves med intervall hver 3-6. uke. Målet er å holde pasienten blødningsfri – ikke å holde platene over et visst nivå. De følgende alternativer er det nordisk konsensus om:

• Steroider: Prednisolon 4 mg/kg/døgn delt i 2-3 doser i 3-4 døgn, så bråseponering. Maksdose 120 mg/dag.
• Intravenøs immunglobulin: Octagam/Kiovig^® 0,8-1 gram/kg i.v. infusjon, engangsdose, ingen maksdose.
• Hos rhesus-positive pasienter: Anti-D 50 mikrogram/kg s.c. over 5-10 min (se referanser Kjærsgaard og Trebo). Preparat til intravenøs bruk ikke tilgjengelig i Europa. Subcutan bruk spesielt i Danmark, de bruker samme preparat som hos fødende kvinner og har gode erfaringer. Skal være like effektivt som immunglobuliner, men gir en viss hemolyse, Hb må følges. OBS; Etter behandlingen blir DAT (Coombs) positiv.

Ingen langtidsbehandling med steroider! Dersom pulsbehandlingen er vellykket, kan den gis for eksempel over 6-12 måneder. Husk at immunglobulin-pulsbehandling er ekstremt kostbart og ikke fri for bivirkninger!

III. Andre line medikamenter/tiltak

• Rituximab (MabThera). Et monoklonalt antistoff som fjerner B-cellene og dermed immunglobulinproduksjonen. Gir langvarig remisjon (flere måneder) ved kronisk ITP i ca 30-40%. Det finnes ingen veldig gode studier på pediatrisk ITP. Kan være aktuelt dersom pulsbehandling ikke er effektiv. Husk at behandlingen medfører reduksjon av B-celler og dermed en immundepresjon. Brukes internasjonalt en del ved ITP. Frykten for multifokal leukoencefalopati grunnet JC-virus infeksjon etter rituximab ser ut til å være ubegrunnet ved ITP. Indikasjon må veies mot risiko/ulemper. Bør institueres ved regionsavdeling. Immunglobulinkontroller og evt -substitusjon anbefales.
• Trombopoetinagonister
  Romiplostim (Nplate^®) eller eltrombopag (Revolade^®).
  Stimulerer trombocytt-nydanningen i benmargen. Selv om dette ut fra teoretiske betraktninger skulle være til lite hjelp ved en typisk ITP, har det vist seg at det i praksis er svært effektivt. Kun Eltrombopag er godkjent for bruk hos barn > 1 år i Norge.  Kliniske studier har vist svært god effekt, men det er fortsatt usikkert om preparatet har varig effekt (dvs også etter seponering). Per 2017 har det ennå ikke vært brukt i Norge hos barn, men vil uten tvil bli aktuelt hos utvalgte pasienter med alvorlige blødningsproblemer. Vurdering av indikasjon for trombopoetinagonister gjøres ved regionsavdeling.
• Splenektomi:
  I utvalgte tilfeller av kronisk ITP med betydelige blødningssymptomer kan splenektomi vurderes. Fjerning av milten gir partiell eller total remisjon hos 70-80%. Risikoen for postsplenektomi-sepsis er imidlertid ikke neglisjerbar til tross for adekvate infeksjonsforebyggende tiltak. Et annet argument mot splenektomi er at kronisk ITP kan gå i spontan partiell eller total remisjon selv etter mange år. Indikasjonsstilling for splenektomi er regionsansvar. Den bør aldri gjøres før det er gått minst ett år, og helst ikke hos barn < 5 år.
  • Forberedelse til splenektomi:
    Vaksinasjon mot pneumokokker hos alle. Hos uvaksinerte barn < 5 år vaksineres mot HIB. Man vaksinerer også mot meningokokker gruppe A+C, selv om disse er mindre aktuelle i Norge. Husk titerkontroller mtp. beskyttelse mot pneumokokker, etter retningslinjer fra Folkehelsa, vanligvis hvert 3.-5. år.
    Før operasjonen må platetallet heves til sikre områder ved hjelp av forbehandling med immunglobuliner (0,8 g/kg 2-3 dager før operasjonen), og platekonsentrat i rikelig mengde må være tilgjengelig. Selve inngrepet gjøres i dag vanligvis laparoskopisk.
  • Tiltak etter splenektomi:
    I noen land gis livslang penicillinprofylakse etter splenektomi. I Norge anbefaler Folkehelsa ikke kontinuerlig profylakse, men hos barn er det antakelig riktig å gi profylakse de første 1-2 år, deretter gis penicillinprofylakse ved febrile sykdommer, i hvert fall inntil pasienten er undersøkt av lege. Familien må derfor alltid ha penicillin for hånden. Foreldrene og pasienten må utstyres med et skriv som inneholder informasjon om at pasienten er splenektomert, når titerkontroller og ev. revaksinasjoner må gjøres, og om gjennomføring av penicillinprofylaksen ved feber.

Samhandling og behandlingsnivå

ITP er en sykdom som behandles ved alle barneavdelinger i Norge. Akutt ITP som ikke spontanhelbredes i løpet av noen uker, samt alle tilfeller av kronisk ITP bør diskuteres med/ev. henvises til barnehematolog.

Prosedyrer og verktøy

• Drugs used in platelet disorders, BNF for Children

Referanser

1. Buchanan GR et al. Severe chronic ITP during childhood: Definition, management, and prognosis. Semin Thromb Hemost 2003;595-603.
2. Giulino LB et al. Treatment with Rituximab with benign and malignant hematological disorders in children. J Pediatr 2007; 150: 338-44.
3. Grainger JD, et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386: 1649–58.
4. Kjaersgaard M, Edslev PW, Hasle H. Subcutaneous anti-D treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53: 1315-7.
5. Kühne et al. Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in childhood. Hämostaseologie 2017; 37: 36-44.
6. Neunert CE et al. Immune Thrombocytopenic Purpura during childhood: A survey of physician management. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 513-6.
7. Neunert C, et al. Thrombopoietin Receptor Agonist Use in Children: Data From the Pediatric ITP Consortium of North America ICON2 Study. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63: 1407-13. Rosthøj S, et al. Duration and morbidity of chronic immune thrombocytopenic purpura in children: five-year follow-up of a Nordic cohort. Acta Paediatr. 2012;101:761-6
8. Takemoto CM. Rituximab for ITP: A long term fix? Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 155-6.
9. Tarantino MD, et al. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016; 388: 45-54.  
10. Trebo MM, Frey E, Gadner H, Minkov M. Subcutaneous anti-D globulin application is a safe treatment option of immune thrombocytopenia in children. Ann Hematol. 2010; 89: 415-8.
11. D’Orazio J, Neely J, Farhoudi N. ITP in Children: Pathophysiology and Current Treatment Approaches. J Pediatr Hematol Oncol 2013; 35: 1-13.
12. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in ITP of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113: 2386-93.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Bernward Zeller og Finn Wesenberg

Revidert 2009: Bernward Zeller og Finn Wesenberg