Cytostatika

Cytostatikabehandling brukes i behandling av de aller fleste kreftsykdommer hos barn og er generelt velegnet fordi de fleste bivirkningene er reversible. Ved cytostatikabehandling skjer det et stort cellehenfall, først og fremst i den initiale behandlingsfasen da en stor tumormasse skal brytes ned og skilles ut. Dette krever en nøyaktig metabolsk overvåkning for å forhindre eller takle bivirkninger og komplikasjoner. Kfr. avsnitt om tumorlyse i Akuttveileder i pediatri (under akutte onkologiske tilstander). En del medikamenter er i seg selv så toksiske at det kreves spesielle regimer ved administrasjon, i form av hydrering, alkalisering, anafylaksiberedskap, antidoter etc. Nøyaktig væskeregnskap og/eller daglig vekt er nødvendig ved kurer som ledsages av spesiell hydrering.

Før oppstart av cytostatikabehandling må en ha oversikt over hematologisk og biokjemisk status: Hb, hvite, maskinell diff., trombocytter, Na, K, Cl, Ca, fosfat, Mg, urinstoff, kreatinin, bilirubin, alkaliske fosfataser, GT, ASAT, ALAT.
Urinsyre følges i initialbehandlingen ved leukemi/ lymfom eller andre kreftsykdommer med stor tumormasse.
Syre/base og blodsukker ved behov.
Koagulasjonsstatusved AML, Wilms’ tumor og ellers ved mistanke om økt blødningstendens.

Urin stix ved initialbehandling og ved en del spesielle kurer/medikamenter.
Daglig prøvetagning er ofte nødvendig.

Spesielle forholdsregler

Akutt leukemi (ALL, AML)

For behandling av hyperleukocytose/tumorlysesyndrom: Se Akuttveileder i pediatri (under akutte onkologiske tilstander).

Induksjonsfasen:

Dagligprøvetagning nødvendig i begynnelsen, inkludert urinsyre og syre/base.
Kontroll av elektrolytter og nyrefunksjon kan bli nødvendig flere ganger i døgnet de første dagene.

AML: koagulasjonsstatus før behandlingsstart.
Kardiologisk vurdering  hos pasienter som skal få antracykliner.
Forsert diurese – 3000 ml/m²/døgn  (eller 200 ml/kg/døgn hos barn < 10 kg)  Salidex ev. tilsatt  kalium, obs. serum kalium –KCl tilsettes først når diuresen er kommet i gang og serum K er normal. Alkalisering brukes ikke lenger.
Det må føres nøyaktig væskeregnskap, og barnet må veies daglig.
Evt. gi Furosemid ved lav diurese (< 400 ml/m²/4 timer) eller stor vektøkning.
Forsert diurese fortsettes til lave hvite og normal urinsyre.

Allopurinol (Zyloric^®)  

• hemmer xantinoksydase, reduserer produksjonen av urinsyre
• dosering 100 mg/m² x 3 per os, evt. i.v. (registreringsfritak). Dosereduksjon ved nyresvikt.
• ikke ønskelig å skifte fra Allupurinol til Rasburicase. I tvilstilfeller startes med Rasburicase. Allopurinol og Rasburicase skal ikke brukes samtidig.

Rasburicase (Fasturtec^®)

• rekombinant form av urat oksydase
• omdanner urat til allantoin
  • brukes ved svært høyt antall hvite og/eller høy urinsyreverdi
  • kontraindisert ved G6PD mangel (obs utsatte folkegrupper)
  • dosering: (0,1) – 0,2 mg/kg iv (30 min infusjon) x 1 per dag i 3 (-7) dager
• urinsyremålinger: prøven må settes på is umiddelbart etter prøvetaking, analysen bør gjøres innen maks 4 timer
• ved høye urinsyreverdier kan Rasburicase evt gis x 2 daglig

Senere kurer

Det er ofte spesielle krav til blodverdier før kurstart, se de enkelte protokoller. Daglig prøvetagning er ikke alltid nødvendig, individualiseres.

Spesielle medikamenter/cytostatika som benyttes i kreftbehandling

Her omtales et utvalg av de mest benyttede medikamentene innen kreftbehandling av barn.

Cyklofosfamid (≥ 1000 mg/m²)

Brukes både i behandlingen av leukemi, CNS svulster og solide tumores utenfor CNS.  
Godhydrering, 2000-3000 ml/m²/24 timer (doseavhengig).
Må gis sammen med et uroprotektivt middel Mesna^® for å forebygge hemorragisk cystitt, se kurskjema. Urin stix minst daglig.
Viktigste bivirkninger: Benmargshemning, kvalme, hemorragisk cystitt, nyretoksisk (men ikke så ille som ifosfamid, se senere).

Metotreksat høydose (MTX, 5-8 g/m²)

Brukes ved ALL, lymfomer, osteosarkomer og CNS-svulster.
Forsert alkalisk diurese (3000 ml/m²/døgn eller mer).
Kreatinin og serumkonsentrasjon av MTX følges regelmessig. Obs kurskjema med tidspunkter etc må følges meget nøyaktig!
Kalsiumfolinat ”rescue” gis som angitt i kurskjema med eventuell dosejustering avhengig av S-MTX. Furosemid hvis nødvendig.
Viktigste bivirkninger: Stomatitt/mucositt, kvalme, nyretoksisk, leveraffeksjon. Relativ lite benmargshemning.

Cytarabin høydose (Ara-C, Cytosar, 1-3 g/m²/dose):

Brukes ved både AML, ALL og lymfomer.
Pasienten skal være velhydrert, ca. 2000 ml/m²/døgn i.v. eller per os.
Viktigste bivirkninger: Uttalt benmargsdepresjon, kvalme, utslett, stomatitt, GIT-forstyrrelser, forhøyede transaminaser. Kjemisk konjunktivitt. Prednisolon (Ultracortenol^®) øyendråper gis under kuren for å forebygge kjemisk konjunctivitt).
”Cytarabin-syndrom” med cytokinreaksjon, feber, økt CRP (diff. diagnose mot infeksjon kan være vanskelig).

Asparaginase

Viktig medikament (enzym) i behandling av akutte leukemier og lymfomer.
Gis oftest intramuskulært (lavere risiko for anafylaksi enn iv)
Ved ALL er nå standardpreparatet PEG-asparaginase (fremstilt på E. coli).
Ved eventuell allergisk reaksjon kan man senere prøve et alternativt preparat, ofte erwinia-asparaginase – Erwinase^®).
Viktigste bivirkninger: Allergi/anafylaksi (2 timers observasjon med anafylaksiberedskap nødvendig).
Sjeldne, men alvorlige bivirkninger: Tromboemboliske komplikasjoner oghemorragisk pankreatitt – ved sistnevnte må all videre asparaginasebehandling avbrytes. Kontroll av urin stix 1-2 ganger pr. uke med henblikk på glukosuri, evt. blodsukker.
Asparaginase har ikke gastrointestinal eller benmargstoksisitet.

Antracykliner (doxorubicin/daunorubicin/epirubicin/idarubicin)

Viktige medikamenter både ved solide svulster utenfor CNS og ved leukemier/lymfomer.
Kreveringen spesiell hydrering.
Gis som infusjon som regel over 4-24 timer, helst i sentral vene.
Svært vevstoksisk hvis det kommer ekstravasalt.
Viktigste bivirkninger: Benmargstoksisk, stomatitt/mucositt. Kardiotoksisk, spesielt ved høye kumulative doser. Krever kardiologisk overvåkning.

Etoposid

Mye brukt både ved leukemier/lymfomer, CNS-svulster og solide svulster for øvrig.
Ingen spesiell hydrering
Viktigste bivirkninger: Fare for allergi/anafylaksi, hypotensjon, benmargshemning
Krever anafylaksiberedskap og BT-kontroll.

Cisplatin

Behandling av solide svulster i og utenfor CNS.
Krever spesiell hydrering med elektrolyttilskudd og mannitol, se den enkelte protokoll.
Viktigste bivirkninger:Svært nefro- og ototoksisk.
Følges med regelmessig GFR og audiometri. Ved tegn til nefro-/ototoksisitet, vil man i noen tilfeller erstatte cisplatin med carboplatin.
Pasienter under behandling med platinapreparater skal som hovedregel ikke ha nefrotoksiske antibiotika (aminoglykosider, vankomycin).

Carboplatin

Bruksområde som ved cisplatin.
Ingen spesiell hydrering.
Mindre nefro- og ototoksisk enn cisplatin, men mer benmargstoksisk, kan gi langvarig trombocytopeni.
Kan gi hypersensivitetsreaksjoner. Insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner øker med antall behandlinger. Kan ofte forebygges med forbehandling med steroider og antihistamin.

Actinomycin D

Inngår i protokoller for Wilms’ tumor og en del andre solide svulster.
Gis som bolus i.v.
Bivirkninger: Benmargstoksisk (nøytropeni og trombocytopeni).  Kvalme.
Kan gi veno-occlusive disease (VOD) i lever (høye transaminaser, icterus, trombocytopeni), spesielt ved Wilms’ tumor.

Ifosfamid

Inngår i protokoller ved diverse solide svulster, særlig sarcomer.
Hydrering 3000 ml/m²/døgn. Kontroll av GFR
Må gis sammen med et uroprotektivt middel som mesna for å forebygge hemorragisk cystitt (som cyklofosfamid).
Viktigste bivirkninger: Svært nefrotoksisk (særlig tubulusfunksjon), spesielt i kombinasjon med cisplatin.
Kan også gi tegn på encefalopati (somnolens, ataksi, kramper).
Ved tegn til CNS-toxisitet: Avbryt infusjonen, gi evt. Metylenblått (dose: 50 mg til voksne, 1-2 mg/kg til barn) for å reversere symptomene. Ved senere kurer: Metylenblått (Metyltionin^®) profylaktisk 1 mg/kg x 3 i.v./p.o. Kort halveringstid, gjentatte behandlinger kan være nødvendige.
Som ved platinapreparater bør nefrotoksiske antibiotika unngås hvis mulig.

Vinkristin

Brukes ved ALL og de fleste solide svulster.
Gis som kort infusjon ved leukemi/lymfom, kan gis som bolus i.v. ved solide svulster der det ikke er intratekal behandling i protokollen.
Vevstoksisk ved ekstravasering. 
NB! Vinkristin må aldri settes intratekalt, vil være fatalt eller gi alvorlige varige skader. I ALL- og NHL-protokoller er det ofte dosert på samme dag som i.t. MTX, og dette er årsaken til at det gis som infusjon til pasienter med ALL og NHL, for å redusere muligheten for feiladministrasjon til et minimum.
Bivirkninger: Nevrotoksisk – gir perifer polynevropati (reversibel) og autonome forstyrrelser (obstipasjon. Lite benmargstoksisk).

CCNU (Lomustin)

Brukes i kombinasjonsbehandling ved CNS svulster (medulloblastom og supratentoriell PNET)
Gis peroralt.
Vanligste bivirkninger er benmargstoksisitet. Kan gi alvorlig nyreskade.

Bleomycin

Brukes i kombinasjonsbehandling ved germinalcellesvulster /GCT)
Gis intravenøst.
Vanligste bivikninger: Gir lite benmargstoksisitet. Feber. Hypersensitivitetsreaksjoner. Lungekomplikasjoner i form av akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt som senere kan utvikle seg til lungefibrose. Forhøyet oksygenkonsentrasjon medfører økt risko for lungefibrose. Viktig å informere om tdligere bleomycinbehandling ved anestesi.

Andre medikamenter brukt i kreftbehandling

Her nevnes noen som benyttes i tillegg til kjemoterapi:

1. Signalhemmere
   Hemmere av BCR-ABL (tyrosinkinasehemmere TKI):
   Brukes ved Kronisk Myelogen Leukemi og Philadelfia kromosom+ALL.
   • Imatinib (Glivec^®) - 1. generasjon TKI
   • Nilotinib (Tasigna^®), Dasatinib (Sprycel^®)  - 2. generasjon TKI
     
     ALK hemmere (eksempel Crizotinib=Xalkori) ved ALK positive svulster, f.eks. storcelle anaplastisk lymfom. Foreløpig ikke i rutinemessig bruk.
2. Monoklonale antistoffer i cancerterapi
   • Rituximab (monoklonalt antistoff rettet mot overflateantigenet CD20 på lymfatiske B-celler og lymfomceller). Brukes ved B-NHL.
   • Dinutuximab (monoklonalt antistoff mot gangliosidmolekylet GD2 høyt uttrykt på nevroblastomceller og samtidig lite uttrykt på normalvev). Brukes ved høyrisiko nevroblastom med tilfredsstillende behandlingsrespons.
3. Hormoner
   Glukokortikoider (Prednisolon, Dexametason)
   Brukes på flere måter i behandling av kreftsykdommer.
   De viktigste indikasjonene er akutt lymfatisk leukemi og NHL.
   Brukes også for å dempe strålereaksjoner.
   Viktige midler for å redusere hjerneødem som følge av tumor (eller strålebehandling).
   Ødemreduksjon ved tumorkompresjon mot medulla spinalis.
   Brukes også i antiemetisk behandling.

Seneffekter etter Cytostatikabehandling

Oftest er et program for oppfølging nedfelt i de enkelte behandlingsprotokollene.
Oppfølgingen har to målsetninger: dels å oppdage residiv, dels å se etter senfølger av behandlingen. 

Risiko for seneffekter er spesielt knyttet til behandling med antrhacykliner, etoposid, alkylerende stoffer (cyklofosfamid, ifosfamid), Cisplatin og bleomycin.

• Antracykliner er kardiotoksiske og kan gi kardiomyopati som kan opptre lenge etter avsluttet behandling. Med økt overlevelse og lengre observasjonstid er det blitt klart at det kan opptre kardiomyopati ved lavere kumulative doser enn tidligere antatt.
• Etoposid kan gi sekundær AML med rearrangement av kromosom 11q23
• Alkylerende stoffer gir redusert fertilitet, spesielt hos gutter, doseavhengig. Gir også lett økt risiko for sekundære kreftformer.
• Bleomycin kan gi lungekomplikasjoner i form av akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt som senere kan utvikle seg til lungefibrose. Forhøyet oksygenkonsentrasjon medfører økt risko for lungefibrose. Viktig å informere om tidligere bleomycinbehandling ved anestesi.
• Cisplatin kan især gi hørselskader og nyreskader.
• Steroider kan gi aseptisk beinnekrose og striae.
• Vincristin kan gi irreversiber perifer nerveskade.

Referanser

1. Medikamentell kreftbehandling. Cytostatikahåndboken. 8. Utgave 2016
2. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn. 2017

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Marit Hellebostad og Bem Zeller

Revidert 2009: Marit Hellebostad og Bem Zeller