Bakgrunn

Vaskulære anomalier klassifiseres på bakgrunn av histologi, klinikk og naturlig forløp.
Følgende inndeling benyttes i dag:

Vaskulære tumores

• Infantile hemangiomer (IH) 
• Rapidly involuting congenital hemangiomas (RICH)
• Non-involuting congenital hemangiomas (NICH)
• Kaposiform hemangioendothelioma
• Tufted angioma
• Andre sjeldnere tilstander

Vaskulære malformasjoner 

• Kapillære malformasjoner
• Venøse malformasjoner
• Lymfatisk malformasjoner
• Arteriovenøse malformasjoner
• Komplekse/kombinerte malformasjoner 

Infantile hemangiomer (IH) er den vanligste formen for benign tumor hos spedbarn med en antatt insidens på 4–5 %. IH er vanligere hos jenter enn gutter (2–3: 1) og forekommer hyppigere hos premature barn. Karakteristisk for IH er rask proliferasjon av endotelceller som etter hvert går i spontan regresjon (involusjon). Dette vekstmønsteret (proliferasjon-involusjon) ses ikke ved vaskulære malformasjoner, som derimot vanligvis vokser med pasienten.
En av mange hypoteser er at IH oppstår fra angioblastceller med differensiering mot en placental fenotype eller at endotelceller med opprinnelse i placenta emboliserer til føtalt vev under svangerskap/fødsel. Denne hypotesen støttes av at IH viser immunreaksjon for placenta-assosierte vaskulære antigener (Fc-gamma-receptor II, merosin og Lewis Y antigen) og GLUT1-antigen. Disse antigenene er ikke til stede på andre vaskulære lesjoner og kan derfor brukes til å skille IH fra andre vaskulære lesjoner.

Symptomer og funn

Infantile hemangiomer
Infantile hemangiomer (IH) er vanligvis ikke til stede ved fødselen, men blir synlige i løpet av de første leveukene og vokser raskere enn barnet selv. Det tidligste tegnet på IH er en rød makel. IH vokser raskt de første 2–4 måneder, deretter er veksthastighet gjerne lavere frem til 9–12 måneders alder. Når hemangiomet vokser, vil det ofte heve seg over hudflaten og kan bli som en halvkuppel, lappedelt, flekkete, svulstaktig eller enhver kombinasjon av disse veksttypene. Konsistensen er fast, gummiliknende og hemangiomet kan øke i størrelse ved økt intravaskulært trykk, for eksempel hos barn som gråter. De fleste IH når en maksimal størrelse på 0,5–5,0 cm og er velavgrensede. Rundt 60 % av dem er på huden, rundt 15 % har en dypere lokalisasjon i hud/innvendig og 25 % er en blanding. Hvis de er lokalisert dypt, kan overliggende hud være normal. Fargen varierer med avstanden fra hudoverflaten. Hos spedbarn med IH har 80 % single lesjoner og 20 % multiple lesjoner. Multiple små lesjoner (> 5) kan være assosiert med hemangiomer i leveren. Subglottisk lokalisasjon kan forårsake alvorlig luftveisobstruksjon. Fra rundt 1 års alder starter oftest en langsom, spontan tilbakedannelse (involusjon) sentrifugalt fra sentrum av lesjonen. Hvis det er sen tilbakedannelse, er det større sjanse for at IH ikke forsvinner fullstendig. En del barn vil ha merker etter hemangiomet i form av teleangiektasier eller litt løs hud. Dette gjelder spesielt større lesjoner og lesjoner lokalisert på lepper og øyelokk.
Ved større IH (> 22 cm²) med segmental utbredelse i hode-/halsområdet eller øvre thorax/overekstremitet, bør det gjøres MR caput med angiografi samt hjerte- og øyeundersøkelse med tanke på PHACES syndrom (se under).
Ved utbredelse under haken/submandibulært (skjegg-utbredelse) bør man i tillegg tenke på muligheten for et subglottisk hemangiom og ha lav terskel for å henvise til ØNH ved evt. stridor.

RICH og NICH
Dette er medfødte hemangiomer som altså er til stede/synlige allerede ved fødselen. 

• RICH har hatt en vekstfase i svangerskapet og har ingen neonatal proliferasjonsfase. De forekommer vanligvis som enkeltstående lesjoner i form av et blålilla plakk eller tumores og kan være komplisert med hudatrofi etter regresjon. De forsvinner spontant i løpet av de første levemånedene og krever sjelden behandling. 
• NICH er mer sjelden. De går ikke i regresjon og krever evt. kirurgisk fjerning. 

Både RICH og NICH er GLUT1-negative, slik at ved tvil om diagnosen IH eller RICH/NICH kan biopsi være nyttig.

Tufted angiomas
Dette er en sjelden type vaskulær tumor, vanligvis lokalisert på huden og i subkutant vev. Det klassiske kliniske forløpet er en mørkerød/blålig plakk med satellitt lesjoner som ekspanderer over måneder/år før de kommer inn i en stabil fase. Spontan regresjon er ikke forventet.

Kaposiform hemangioendhothelioma
Kaposiform hemangioendothelioma (KH) er en lokal, aggressiv tumor som ved større utbredelse kan forårsake komplikasjoner i form av intravaskulær koagulopati med forbrukstrombocytopeni (Kasabach-Merritt fenomen). Klinisk er det ofte en isolert lesjon som er fast, hard og blålilla i fargen. Typiske histologiske trekk er ”lapper” av spindelformede eller runde epitelceller med erytrocyttmikrotromber og hemosiderinavleiringer. KH går ikke spontant i regresjon. Behandling er i dag medikamentell med steroider i noen uker og langvarig sirolimus samt evt. kirurgisk fjerning men dette kan være vanskelig. 

Venøse malformasjoner
Medfødte misdannelser i venesystemet kan forekomme hvor som helst på kroppen og symptomer viser seg ofte i barnealder, men kan også først debutere senere i livet. Symptomer vil være avhengig av lokalisasjon og utbredelse. De kan være isolerte eller inngå i komplekse vaskulære malformasjoner, f.eks. med lymfatiske malformasjoner ved regional overvekstsyndrom, PROS (PIK3CA- related overgrowth syndrome, tidligere f.eks. Klippel-Trenaunay syndrom). Diagnostikk gjøres med klinisk undersøkelse, ultralyd og MR-undersøkelse. Intermitterende smerter skyldes ofte fylningssmerter i deklive komponenter og lokal trombosering, etter hvert utvikling av flebolitter. Ved større malformasjoner kan man får en lokal intravaskulær koagulasjon med forbrukskoagulopati, som vil kunne medføre blødninger. Ofte vil behandling med kompresjonsstrømper og ibuprofen i perioder være tilstrekkelig. Ved større lesjoner vil man ofte trenge antikoagulasjon og evt. invasiv behandling. Velavgrensede lesjoner vil kunne fjernes kirurgisk men ofte er det skleroterapi som er første valg. Medikamentell behandling med sirolimus har også vist seg effektivt ved venøse malformasjoner, med effekt primært på smerter. 

Lymfatiske malformasjoner
Dette er medfødte misdannelser av lymfekar og forekommer oftest i ØNH-gebetet men kan forekomme hvor som helst på kroppen. De kan være makro- eller mikrocystiske, evt. en kombinasjon av begge varianter. De er oftest synlige ved fødselen men mindre malformasjoner kan av og til ikke gi symptomer før senere i livet. Større malformasjoner kan forårsake betydelige problemer fra luftveier og ved matinntak i tillegg til kosmetiske utfordringer. Ved intrauterint erkjente lesjoner vil EXIT-prosedyre ofte planlegges. Noen lymfatiske malformasjoner inngår i komplekse vaskulære anomalier, gjerne kombinert med venøse komponenter, som ved PROS (se over). Behandling dersom indisert, er i dag i første omgang skleroterapi ved lokaliserte lesjoner og/eller medikamentell behandling med sirolimus, evt. supplert av kirurgi. 

Arteriovenøse malformasjoner
Arteriovenøse malformasjoner er direktekoblinger mellom arterie- og venesystemet. De kan variere i størrelse fra svært små til utbredte forandringer. De vanligste lokalisasjonene i spedbarns- og barnealder er intrakranielt, intrahepatisk, i lungene og i ekstremitetene. Kardiovaskulære symptomer med påfølgende hjertesvikt oppstår kun ved svært store arteriovenøse malformasjoner med stor blodflow. Kliniske tegn på AV-malformasjon varierer med shuntens størrelse og lokalisasjon. Behandling er svært krevende og gjøres kun ved intervensjonsradiologi og plastikkirurgisk avdeling ved OUS-Rikshospitalet. Medikamentell behandling er under utprøving for utvalgte pasienter med påviste mutasjoner i kjente signaleringsveier. 

Mulige komplikasjoner – primært med fokus på IH

• Ulcerasjoner (evt. med infeksjon): Oppstår hos 5–10 % av barn med IH, som regel i proliferasjonsfasen. Mest vanlig på steder som er utsatt for traumer og trykk, spesielt anogenitalt område, ører, nese og lepper. Kan være smertefullt. Som regel dannes det arr etter en slik komplikasjon. 
• Synsforstyrrelser/øye: Amblyopi kan oppstå ved IH på øvre øyelokk p.g.a. ptose. Dette er en alvorlig tilstand som krever behandling. Astigmatisme kan oppstå pga direkte trykk på bulbus. IH er den vanligste formen for intraorbital tumor hos barn og trenger ikke føre til eksoftalmus
• Hjertesvikt: Primært ved store AV malformasjoner eller utbredte hepatiske hemangiomer. Forårsakes av høyt hjerteminuttvolum.
• Luftveisobstruksjon: Skyldes oftest subglottiske hemangiomer. Vær spesielt obs på dette ved IH lokalisert i cervicofacial-mandibular-området (skjegg-utbredelse). Store IH kan også dislosere trakea.
• Spinal dysrafisme: Kapillære malformasjoner i ryggens midtlinje kan en sjelden gang skjule spinale defekter.
• PHACES syndrom (posterior fossa malformations, hemangioma, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, eye abnormalities, and occasionally sternal defects). Cerebrale misdannelser (fossa posterior/Dandy Walker) sammen med store, segmentale hemangiomer, primært i hode-/halsregion.
• Kasabach-Merritt syndrom: Trombocytopeni, forbrukskoagulopati og mikroangiopatisk hemolytisk anemi. Forekommer ved store kaposiforme hemangioendoteliomer og tufted angioma.

Utredning og diagnostikk

• Diagnosen stilles i de aller fleste tilfeller ut fra anamnese og klinisk undersøkelse. IH er en klinisk diagnose og krever vanligvis ingen videre utredning.
• Ultralyd med doppler kan være nyttig til å skille hemangiomer fra andre dypere dermale eller subkutane strukturer som lymfeknuter eller cyster. Spedbarn under 6 måneder med ≥ 5 kutane hemangiomer bør utredes med ultralyd abdomen for å se etter intrahepatiske lesjoner.
• MR med angiosekvenser gir best billedfremstilling ved mistanke om vaskulær malformasjon (til stede ved fødselen, ingen spontan regresjon etc.), PHACES syndrom, eller komplikasjoner av IH (f.eks luftveisobstruksjon)
• Biopsi for histologisk og evt. genetisk undersøkelse (påvisning av somatiske mutasjoner assosiert med vaskulære anomalier), inklusive farging på den IH-spesifikke markøren GLUT1, er aktuelt dersom tumor ikke kan skilles fra en potensielt malign tumor eller for å avklare om det kan dreie seg om en RICH/NICH (se over).
• FT4 og TSH bør kontrolleres ved store hemangiomer særlig hvis leveren er involvert siden type 3 iodothyronine deiodinase aktivitet i hemangiomet kan supprimere tyreoidea aktiviteten.
• Hematologi og leverfunksjonsprøver kontrolleres ved store hemangiomer og hemangiomer i lever etc. Her bør det også gjøres en hjerteundersøkelse.
• Øyeundersøkelse bør gjøres ved segmentale, kapillære malformasjoner i ansiktet (OBS Sturge-Weber syndrom).

Pasienter med vaskulære malformasjoner eller store hemangiomer bør henvises til den nasjonale behandlingstjenesten ved Oslo Universitetssykehus.

Behandling og oppfølging

INFANTILE HEMANGIOMER

Vanligvis er det ikke behov for behandling da infantile hemangiomer (IH) tilbakedannes spontant. Årlig tilbakedannes i gjennomsnitt 10 % av IH slik at ved 7 års alder er 70 % tilbakedannet. Viktig å informere foreldrene om dette. Unngå hyppige kontroller og unødvendige undersøkelser!

Ved IH som forårsaker medisinske problemer, ulcerasjoner eller betydelig kosmetisk påvirkning, er det aktuelt å behandle med betablokkeren propranolol (Hemangiol^®).

• Dersom det ikke foreligger mistanke om arytmi eller annen kardiologisk sykdom, er det ikke nødvendig med EKG, puls og BT før oppstart. 
• Startdose er vanligvis 1 mg/kg/døgn fordelt på 2 (evt. 3 doser hos de minste) som man bruker i rundt en uke. Deretter opptrapping over 1–2 uker til en vedlikeholdsdose på 2–3 mg/kg/døgn. Mange kan ha tilstrekkelig effekt med en dose på 2 mg/kg/døgn, samt man kan ved bivirkninger på høyere doser redusere til 2 mg/kg/døgn. Dosen justeres etter vektøkning under behandlingsfasen. Propranolol skal gis i forbindelse med måltid på grunn av risiko for hypoglykemi. 
• Bivirkninger av propranolol er oftest milde, men små barn kan få hypoglykemi, lav puls samt mage-tarmsymptomer og bronkial obstruksjon. Urolig søvn er relativt vanlig.
  Behandlingslengde er vanligvis 6–12 måneder, avhengig av effekt og evt. bivirkninger men mange vil kunne ha effekt av mer langvarig behandling. 
• Kontraindikasjoner er premature barn med korrigert alder < 5 uker, astma, AV-blokk grad 2–3 og bradykardi/lavt BT. 
• Annet: Det er viktig å informere om at langvarig faste må unngås for å redusere risiko for hypoglykemi. Det anbefales å ta en pause i behandlingen ved interkurrente infeksjoner som medfører faste/nedsatt inntak av mat. For friske barn er det ikke lenger anbefalt å måle blodsukker i forbindelse med oppstart og dosejusteringer.  For barn < 2 måneders alder eller ved underliggende sykdom kan det være aktuelt med en kort innleggelse (dag/døgn) i forbindelse med oppstart behandling, der man sjekker blodsukker og evt. BT og puls under oppholdet. Ved bivirkninger av propranolol (først og fremst urolig søvn) og dosering på 3 mg/kg/døgn kan man forsøke å redusere dosen til 2 mg/kg/døgn. Man kan også vurdere å skifte til atenolol (Tenormin^®) 1 mg/kg x 1, en selektiv betablokker som ikke krysser blod hjerne barrieren, men som har god effekt på hemangiomer.

Ved helt overfladiske infantile hemangiomer kan man forsøke lokal behandling med betablokker, for eksempel timolol (Timoptol^® viskøse øyedråper), 2–3 x daglig, gjerne med okklusjonsbehandling hvis mulig. 

Ved manglende effekt av betablokker, revurdér diagnosen, kan det være et kongenitalt hemangiom eller en venøs malformasjon?  

Store/kompliserte IH som ikke responderer på propranolol bør diskuteres med den nasjonale behandlingstjenesten.

Laserbehandling kan være indisert ved raskt voksende IH som påvirker vitale organer f.eks luftveier, lever, og øye. Laserbehandling kan også være aktuelt for mindre/overfladiske hemangiomer, særlig nær analåpningen og ved restsymptomer som teleangiektasier.

Kirurgisk fjerning kan være risikofylt på grunn av fare for blødning og høy mulighet for residiv. Kirurgi er ellers aktuelt ved kosmetisk skjemmende restforandringer som gjenværende overflødig hud.

ANDRE VASKULÆRE HEMANGIOMER OG MALFORMASJONER

Behandling kan være utfordrende. Ved lymfatiske malformasjoner kan det være aktuelt å behandle med sirolimus. Behandling av slike tilstander bør diskuteres med den nasjonale behandlingstjenesten.

Når bør hemangiomer henvises til spesialist?

• Barnelege: Barn med store IH henvises til barnelege. Behandling av IH med propranolol gjøres på barneavdelinger i henhold til retningslinjer nevnt over.
• Øyelege: Barn med periorbitalt hemangiom, bør henvises til øyelege, særlig hvis det affiserer øyelokk pga fare for amblyopi. Barn med stort segmentalt IH i ansiktet (OBS PHACES syndrom) eller kapillær malformasjon i ansiktet (OBS Sturge-Weber syndrom), kan være assosiert med blant annet glaukom.
• ØNH-lege: Barn med raskt voksende hemangiomer som trykker på vitale strukturer i hodet eller halsen, særlig luftveiene må vurderes av ØNH lege. 
• Nevrokirurgi: Hemangiomer i midtlinjen bør evt. utredes mtp spinale defekter.

Referanser

• Krowchuk, DP., et al., Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics 2019; 143(1).
• Dasgupta R, et al. ISSVA classification. Semin Pediatr Surg, 2014; 23:158-61.
• Drolet BA, et al. Consensus-derived practice standards plan for complicated Kaposiform hemangioendothelioma. J Pediatr 2013; 163: 285-91.
• Adams DM, et al. Vascular Anomalies: Diagnosis of Complicated Anomalies and New Medical Treatment Options. Hematol Oncol Clin North Am 2019; 33:455-470.
• Blei F, et al. Current workup and therapy of infantile hemangiomas. Clin Dermatol, 2014; 32: 459-70.
• Tasani M, et al. Atenolol treatment for infantile haemangioma. Br J Dermatol, 2017. 176: 1400-02.
• Khan M, et al. The Role of Topical Timolol in the Treatment of Infantile Hemangiomas: A Systematic Review and Meta-analysis. Acta Derm Venereol 2017; 97: 1167-71.
• UpToDate 2023. Infantile hemangiomas: Epidemiology, pathogenesis, clinical features, and complications AND Management
• Léauté-Labrèze C, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 2015; 372:735.
• Chinnadurai S, et al. Pharmacologic Interventions for Infantile Hemangioma: A Meta-analysis. Pediatrics 2016; 137: e20153896.
• Novoa M, et al. Interventions for infantile haemangiomas of the skin. Cochrane Database Syst Rev 2018; 4:CD006545.

Tidligere versjoner:

Versjon 2009: Anne-Marthe Boldingh, Heidi Glosli, Tore Abrahamsen, Claus Klingenberg

Versjon 2015: Claus Klingenberg, Tore Abrahamsen, Trond Flægstad

Versjon 2020: Ingvild Heier, Claus Klingenberg