Bakgrunn

• Terapeutisk hypotermi (TH) er vist å redusere risikoen for død eller varig hjerneskade med ca 25 % hos terminbarn etter moderat til alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati (HIE).
• TH bør startes så raskt som mulig, fortrinnsvis innen 3 timer og senest innen 6 timers alder.
• Ved helkropps TH er målet en kjernetemperatur (rektalt) på 33–34 ºC (33,5 ºC) i totalt 72 timer.

NB! Barnet resusciteres under normotermi med overvarme på asfyksibordet (25 %).
Overvarmen på asfyksibordet skrus først av når man har oppnådd god hjerterytme og adekvat ventilasjon. Et moderat asfyktisk barn vil da ofte, uten aktiv oppvarming, falle i kjernetemperatur til 34–35 °C i løpet av 30 minutter (endogen hypotermi-respons).

Hvis man starter aktiv nedkjøling uten kontinuerlig temperaturmåling er det betydelig risiko for at barnets temperatur faller for lavt.

Indikasjon for TH

Barn født i gestasjonsalder (GA) ≥ 36 uker og med alder < 6 timer, som oppfyller minst ett A-kriterium og minst ett B kriterium, der det ikke foreligger kontraindikasjoner.

A-kriterier:

• Apgar skår ≤ 5 ved 10 min alder
• Behov for overtrykksventilasjon ved 10 min alder
• pH < 7,00 i navlearterieblod eller i blodprøve fra barnet innenfor 60 min etter fødselen
• BE ≤ -16 i navlearterieblod eller i blodprøve fra barnet innenfor 60 min etter fødselen

Barn med ett eller flere A-kriterier skal vurderes av bakvakt om barnet fyller nevrologiske kriterier (B-kriterier). Hvis tilgjengelig bør det også være lav terskel for aEEG undersøkelse.

B-kriterier:

Moderat til alvorlig HIE innebærer alltid nedsatt bevissthet (sløvhet/letargi, fjernhet/stupor eller reaksjonsløshet/koma). I tillegg må minst ett av følgende være til stede:

• Muskelhypotoni
• Unormale dype senereflekser
• Svak eller manglende sugerefleks
• Anfall

På hypotermisenter bør aEEG (C-kriterier) også brukes, og spesielt ved vanskelige vurderinger.

• Er man usikker på B-kriterier, men har patologisk aEEG, anbefales TH.
• Motsatt kan man ved usikre B-kriterier og en aEEG-registrering som viser normal bakgrunnsaktivitet vurdere å avstå fra TH.
• Etablering av aEEG skal ikke forsinke oppstart av TH og gjøres derfor ikke på lokalsykehus.

C-kriterier:

Patologisk aEEG; dvs dersom det foreligger minst ett av følgende funn:

• Normal bakgrunnsaktivitet med noe epileptisk aktivitet.
• Moderat unormal bakgrunnsaktivitet (definert som kurvens øvre del > 10 mikroV og kurvens nedre del under 5 mikroV).
• Alvorlig unormal bakgrunnsaktivitet (definert som kurvens øvre del < 10 mikroV og kurvens nedre del < 5 mikroV).
• Burst suppression
• Kontinuerlig epileptisk aktivitet

Tolkning av aEEG vanskeliggjøres hvis barnet har fått fenobarbital/midazolam før tilkopling.

Kontraindikasjoner

Før oppstart av TH skal følgende kontraindikasjoner være utelukket.

• Tegn på store intrakranielle, eller andre alvorlige blødninger og alvorlig koagulopati som ikke lar seg korrigere
• CNS-misdannelser og kromosomavvik som i betydelig grad begrenser barnets leveutsikter.
• Fysiologisk ustabile barn (kritisk oksygenerings- eller sirkulasjonssvikt)
• Alvorlige misdannelser som krever kirurgi innen de første levedager

TH til barn med GA 34–35 uker, postnatal alder 6–12 timer og barn med behov for kirurgi i løpet av de første dagene etter fødsel vil være utenfor retningslinjen, og bør kun skje etter en individuell vurdering av mulige fordeler versus ulemper. Ved erkjent HIE der man ikke kan gi TH anbefales strengt kontrollert normotermi. Hypertermi må unngås.

På lokalsykehus/under transport

Dersom bakvakt vurderer at et barn oppfyller ett eller flere A-kriterier, og har mulige eller sikre B-kriterier skal kontakt etableres raskt med bakvakt ved nyfødtavdeling som tilbyr TH. Det er viktig å vurdere behov for overflytting uten forsinkelse.

Det skal alltid gjøres en dokumentert vurdering av B-kriterier før barnet ev. sederes, da sedasjon vanskeliggjør ny nevrologisk vurdering på hypotermisenter. Ved behov for analgesi/sedasjon før transport må man vurdere B-kriterier først, og dokumentere vurderingen. Be ev. bakvakt ved mottakende avdeling om hjelp til vurderingen.

Transport forberedes så snart barnet er stabilisert. Dersom barnet er transportabelt selvpustende, kan det gjøres. Vurderes i samråd med transporterende enhet.

Barnet trenger veneflon(er) til transport. Gi kontinuerlig infusjon med glukose 100 mg/ml. Innleggelse av navlekatetre skal ikke forsinke transport til hypotermisenter. Ventrikkelsonde legges for å kunne aspirere luft/væske. Det skal ikke gis mat (0 per os).

Under transport skal det måles rektaltemperatur kontinuerlig eller hvert 15. minutt. Det er ønskelig at kjernetemperatur reguleres ned mot 34 ºC. Obs temperaturstigning under transport. Hypertermi må unngås. Kuvøsetemperaturen reguleres med 0,5 ºC om gangen for å nå måltemperaturen. Barnet skal kun ha på bleie.

For behandlende nyfødtavdeling/hypotermisenter

TH skal startes så raskt som mulig, helst innen 3 og alltid innen 6 timers alder.
Kjøletid er 72 timer f.o.m. oppnådd kjernetemperatur på 33,5 ºC.

Utstyr

Åpen kuvøse, kjøledrakt/-matte og servostyrt kjøleapparat, kontinuerlig rektal temperaturmåler (settes inn 6 cm), aEEG, dobbel-lumen NVK, arteriekran/NAK, urinkateter.

Monitorering

1. Daglig registrering i Neonatalprogrammet, se eget skjema/protokoll
2. aEEG registrering: under hele behandlingstiden + under oppvarming. Resultat av aEEG dokumenteres regelmessig i barnets medisinske journal.
3. Blodprøver (veiledende forslag):
   • Før oppstart og daglig: Hb, hvite, trc, INR, aPTT, Na, K, Mg, fosfat, ASAT, ALAT, CK, kreatinin, troponin, LDH, CRP, blodgass (inkl. ionisert Ca, laktat, bl.s)
   • Hver 6–12. time: Blodgass
   • Andre prøver på indikasjon
4. Inspisere hud ved stell mtp subcutan fettvevsnekrose

Anfall

Under hele TH-perioden (inkludert oppvarming) skal barnet monitoreres med aEEG.
Kliniske eller subkliniske (elektrografiske) anfall detektert på aEEG behandles etter vanlige retningslinjer, se Neonatale anfall. Førstevalg er fenobarbital. Ved vedvarende anfall på tross av total ladningsdose fenobarbital på 40 mg/kg kan man gi enten levetiracetam ladningsdose eller midazolam bolus ev. etterfulgt av midazolaminfusjon. Obs hypotensjon. For dosering se kapittel Neonatale anfall.
Fosfenytoin er kontraindisert ved TH grunnet betydelig endret farmakokinetikk, men kan vurderes etter oppvarming ved manglende anfallskontroll.

Hvis anfall oppstår under oppvarmingen, skal anfallene behandles og oppvarmingen stoppes. Oppvarmingen startes først igjen når barnet har vært uten elektrografiske anfall (aEEG) i minst 2 timer.

Analgetika og sedasjon

For full effekt av TH er det viktig at barnet er tilstrekkelig sedert og smertelindret.
Gi derfor alltid analgesi – hypotermi er ubehagelig for barnet!
Man skal unngå skjelving og unngå økt cerebral metabolisme/stress.
Tegn på smerte og stress er vedvarende hjertefrekvens > 100/min, grimaser i ansiktet eller irritabilitet. Bruk skåringsverktøy for smerte og sedasjon. Unngå smerte. Sett ønsket sedasjonsnivå til moderat.

Kunnskapsgrunnlaget for hva som er optimal analgesi/sedasjon er mangelfullt, både når det gjelder valg av medikament og dosering. Det anbefales at man bruker et opioid (morfin eller fentanyl), eventuelt med tillegg av en alfa2-agonist (klonidin eller deksmedetomidin) og/eller midazolam. Det anbefales at man gjør seg kjent med medikamenter som brukes på egen avdeling. Foreslåtte doseringsregimer er skissert under.

OBS! De fleste medikamentene som brukes til sedasjon/analgesi kan gi hypotensjon og bradykardi. Både nedkjøling og lever-/nyrepåvirkning etter en perinatal asfyksi vil redusere eliminering av medikamenter, inkludert opioider, alfa2-agonister og benzodiazepiner. Det øker halveringstiden, og dermed risiko for toksiske serumkonsentrasjoner.

Start analgesi med et opioid så snart barnet er stabilisert og TH initiert.

Morfin – foreslått doseringsregime:

• Metningsdose 100 µg/kg/t i to timer
• Vedlikeholdsinfusjon startes på 20 µg/kg/t og justeres etter effekt (range 5–40 µg/kg/t)
• Ved økning: gi bolus svarende til ca. en times dose med ny infusjonshastighet.

Fentanyl – foreslått doseringsregime:

• Metningsdoser gis som bolus 1–3 µg/kg; gjenta til adekvat effekt
• Vedlikeholdsinfusjon startes på 2 µg/kg/t og justeres etter effekt (range 0,5–2 µg/kg/t)
• Ved økning: gi bolus svarende til ca. en times dose med ny infusjonshastighet.

Mange barn trenger ytterligere sedasjon/analgesi.
Klonidin eller deksmedetomidin kan bidra til at man ikke må øke opioid-dosen så mye under TH, og dermed raskere kan trappe ut opioid etter avsluttet kjøling. Midazolam-infusjon kan ev. legges til.
Start med lave doser og trapp ev. gradvis opp. Se kapittel om sedasjon.

• Klonidin: 0,5–2,0 µg/kg/t.
• Deksmedetomidin: 0,2–1,0 µg/kg/t. Ikke gi bolus. (lavere maks dose under kjøling pga fare for akkumulering)
• Midazolam: 10–50 µg/kg/t. Ved behov kan bolus på 0,03–0,1 mg/kg gis ved stell

Vurder reduksjon av opioid-dosen med 25–50 % ved 24 og 48 timers alder dersom klinikken tillater det (smerteskår), for å unngå akkumulasjon. Alfa2-agonister og benzodiazepiner bør også reduseres hvis mulig etter 24 timer pga fare for akkumulasjon.

Som analgetisk bolus i forbindelse med prosedyrer etc. kan man gi fentanyl 1(–2) µg/kg 

Ventilasjon

De fleste barn som behandles med TH intuberes da det kan være vanskelig å oppnå god smertelindring på et selvpustende barn. Konvensjonell respirator, HFO og/eller med iNO-behandling brukes på vanlige indikasjoner. Tilstreb normoventilering (paO₂ på 6–10 kPa og pCO₂ på 5–7 kPa). Hypokapni bør unngås.
Husk å korrigere for pCO₂ verdien for hypotermi (målt verdi x 0,83).

Hjerte og sirkulasjon

Vanlig væskebehov er 40–60 ml/kg/døgn. Ved nyresvikt gis væskerestriksjon (30 ml/kg/dg + målt tap). Obs! Økt diurese under oppvarming.

Ekkokardiografi gjøres tidlig for å bedømme sirkulasjon/fylning og kontraktilitet. Normal puls ved 33,5 ºC er 70 100/min (hjertefrekvens faller med ca 14 slag per minutt per ºC reduksjon i kroppstemp), dvs en sinusbradykardi, men som ikke gir nedsatt perfusjon. Mean blodtrykk (MAP) bør være > 40–45 mm Hg for god cerebral perfusjon.

Behandling av hypotensjon (MAP < 40 mm Hg, ev. kombinert med andre tegn til nedsatt perfusjon):

1. Væskebolus, NaCl 9 mg/ml eller Ringer/Plasmalyte, 10–20 ml/kg.
2. Videre behandling bør veiledes av hjertets funksjon og kontraktilitet

• God kontraktilitet: Dopamin 5–10 µg/kg/min og/eller adrenalin 0,05–0,2 µg/kg/min. Dopamin kan ev. økes opp til 20 µg/kg/min.
• Pumpesvikt: Dobutamin 3-5-10 µg/kg/min kombinert med lav-moderat dose dopamin eller adrenalin 0,02–0,06 µg/kg/min.
• Ved behov for mer enn én pressor eller behov for høy dose: Lav terskel for hydrokortison 1 mg/kg x 4. Se kapittel Hypotensjon/hypoperfusjon

Koagulasjon/blødningstendens

Hvis barnet i utgangspunktet har normal koagulasjonsstatus vil en temperaturreduksjon på 3,5 ºC gi relativt liten innvirkning på INR/aPTT. Mange asfyktiske barn har imidlertid også en viss grad av koagulopati/DIC med økt INR, trombocytopati og trombocytopeni.
Ved tegn på blødning eller INR > 2,0: Gi fersk frosset plasma 10 ml/kg. 

Antibiotika

Ved alvorlig asfyksi gis vanligvis initialt antibiotika. Valg av antibiotika følger hver avdeling sine rutiner. Hvis man bruker aminoglykosider bør doseringsintervall forlenges pga ofte nedsatt nyrefunksjon ved alvorlig asfyksi. Behandlingen kan seponeres etter 2–3 dager hvis ingen verifisert infeksjon.

Ernæring og elektrolytter

• Null per os første døgn. Start med i.v. glukose i konsentrasjon 100–200 mg/ml avhengig av væskeregnskap (tilstreb glukosetilførsel på 5–6 mg/kg/min).
• Suppler ev. med parenteral ernæring på dag 2 eller 3 av behandlingen.
• Magnesium holdes over 0,9–1,0 mmol/l. Andre elektrolytter i normalområdet.
• Minimal enteral ernæring med morsmelk (3–5 ml x 6) kan vurderes fra dag 2.
• Rask opptrapping av enteral ernæring etter avsluttet TH.

Bivirkninger av TH

• Hypovolemi pga økt diurese initialt. Væske og senere ev. inotropi for å ha adekvat blodtrykk og cerebralt perfusjonstrykk.
• Elektrolyttforskyvninger (lav Mg, K, Pt, Ca). Mg er antakelig viktig for å forebygge karspasmer og reperfusjonsskade. Serumverdier gjenspeiler ikke alltid total Mg-status, men det anbefales at Mg ligger > 0,9–1,0 mmol/l.
• Insulinresistens og evt. høyt blodsukker (sjelden). Vurder mengden glukosetilførsel hvis bl.s > 8,0 mmol/l. Hvis tilførsel er høy (> 5–7 mg/kg/min) kan denne reduseres ned mot 5 mg/kg/min. Vurder insulin-infusjon ved glukose > 10 mmol/l på tross av glukosetilførsel på 5 mg/kg/min.
• Benmargssuppresjon: Leukopeni (sjelden < 2 x 10⁹/L). Trombocytopeni (ofte 30–100 x 10⁹/L, sjelden < 30 x 10⁹/L.)
• Økt blødningstid, økt INR, trombocytopati.
• Økt laktatnivå (2,5–5 mmol/l, sjelden >7 mmol/l).
• Metabolsk acidose ekstracellulært (pga laktat, FFS, glycerol, ketoner), men sjelden uttalt (intracellulært reduseres acidose av TH).
• Subkutan fettvevsnekrose, vanligst på ryggen.

Diagnostikk

• UL caput: Skal gjøres innen første 24 timer for å utelukke intracerebral blødning/patologi som kontraindikasjon til videre TH. UL er ikke en god metode for å vurdere hypoksisk-iskemisk skade.
• MR caput med diffusjonsvekting og spektroskopi anbefales etter endt TH (dag 4–7), og er den beste prognostiske enkeltundersøkelsen. Det anbefales tett dialog md nevroradiolog for optimal MR protokoll.
• Standard EEG kan vurderes etter endt TH. 

Oppvarming

Start 72 timer etter oppnådd kjernetemperatur 33,5 ºC. Temperaturen skal ikke stige med mer enn 0,5 ºC per time til 37±0,2 ºC. Forslagsvis bruker man 8–12 timer på oppvarming (øke med 0,3 ºC per time). Obs fall i blodtrykk pga perifer vasodilatasjon. Fortsett å måle temperaturen etter oppvarmingen i minst 24 timer pga fare for rebound hypertermi. Det kan være lurt å ha barna i kjøledressen/-matten i minst 4 timer etter oppvarming for å unngå rebound hypertermi.

Gunstige prognostiske funn

• Raskt initialt fall av forhøyede laktatverdier
• Normalisering av aEEG-bakgrunnsaktivitet innen 36–48 timer
• Ingen alvorlig patologi på MR
• Etablert fullamming før utskrivelse

Dette er elementer som kan nevnes i samtaler med foreldre.

Oppfølging

Alle barn som har fått TH skal følges opp etter utskrivelse i henhold til avdelingens egne rutiner.

Referanser

1. Jacobs SE et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(1): CD003311.
2. Azzopardi DV et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. N Engl J Med 2009; 361: 1349-58. (TOBY study)
3. Shankaran S et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005; 353: 1574-84.
4. Skranes et al. Amplitude-Integrated Electroencephalography Improves the Identification of Infants with Encephalopathy for Therapeutic Hypothermia and Predicts Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years of Age. J Pediatr 2017; 187: 34-42.
5. Lally JP et al. Magnetic resonance spectroscopy assessment of brain injury after moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: a prospective multicenter cohort study. Lancet Neurol 2019; 18: 35-45.
6. Giesinger RE et al. Hemodynamic instability in the critically ill neonate: An approach to cardiovascular support based on disease pathophysiology. Semin Perinatol 2016; 40:174-88.
7. Sabir H. et al. Unanswered questions regarding therapeutic hypothermia for neonates with neonatal encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med. 2021; 26: 101257.
8. Hage L. et al. Changing clinical characteristics of infants treated for hypoxic-ischaemic encephalopathy in England, Wales and Scotland: a population-based study using the National Neonatal Research Database. Arch Dis Fetal Neonatal Ed 2021; 106:501-8
9. Sarkar S, et al. Does clinical status 1 week after therapeutic hypothermia predict brain MRI abnormalities? J Perinatol 2013; 33: 538–42
10. Thyagarajan B, et al. Minimal enteral nutrition during neonatal hypothermia treatment for perinatal hypoxic-ischaemic encephalopathy is safe and feasible. Acta Paediatr 2015; 104: 146-51
11. Murray DM, et al. Persistent lactic acidosis in neonatal hypoxic–ischaemic encephalopathy correlates with EEG grade and electrographic seizure burden. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F183–6

Publisert 2020: Basert på nasjonal protokoll utabeidet av PA Tølløfsrud, T Stiris, R Støen, D Moster, C Klingenberg