Bakgrunn

Enkeltvis dreier det seg om stort sett meget sjeldne sykdommer. Antatt total insidens er imidlertid på 1: 2500-4000. Følgende sykdommer/tilstander må vanligvis utelukkes først: Sepsis, meningitt, asfyksi, hjerneblødning, hjertefeil med "output failure", m.m.

Anamnese:
Uforklarlig neonatal død (søsken, guttebarn på morsiden)? Siden diagnosen metabolsk sykdom kan oversees kommer man av og til først til diagnosen når et nytt barn i samme familie utvikler identisk sykdomsbilde. Foreldre i slekt? (de fleste sykdommer er autosomalt recessive).

Patofysiologi:

A. Akkumulasjon: Ammoniakk ved ureasyklusdefekter (--› hyperammonemi)

Organiske syrer ved organiske acidurier (--› metabolsk acidose med økt anion gap)

B. Energimangel: Glukose ved glykogenose (--› hypoglykemi)

ATP ved pyruvatmetabolisme (--› hypotoni)
Glukosetransportprotein mangel (--› kramper)
Respirasjonskjededefeketer (--› hypotoni hos våkent barn, kramper, laktacidose, leversvikt, kardiomyopati)

C. Beinmargsdepresjon (-› anemi, nøytropeni og trombocytopeni):

Kan ses sekundært ved organiske acidurier pga direkte benmargsdeprimerende virkning av organiske syrer

D. Organelle sykdommer (gir ikke metabolske kriser. Eks lysosomale og peroksisomale sykd.)

Symptomer og klinikk

Debut: Vanligvis fritt intervall på ett til flere døgn etter fødselen, dette gjelder særlig sykdommer som gir akkumulasjon og et forgiftningsbilde (organiske acidurier og ureasyklusdefekter). Debut av symptomer pga katabol tilstand eller etter introduksjon av mat. Sykdommer som rammer energiomsetningen (defekter i pyruvatmetabolismen og elektrontransportkjededefekter) kan debutere ved fødselen eller kort tid deretter med respirasjonsbesvær og metabolsk (lakt-) acidose.

• Metabolsk sykdom fordeler seg likt hos alle nyfødte. Derfor finner vi det oftest hos fullbårne.
• Kun noen få har dysmorfe trekk (peroksysomale sykdommer, lysosomale sykdommer, Congenital Disorders of Glycosylation (CDG; kan f.eks ha perikardvæske og unormal subkutan fettfordeling).
• Irritabilitet, hyperventilasjon og utvikling av koma er typisk for ureasyklusdefekter.
• Ellers er det ofte uspesifikke symptomer som dårlig sugekraft/vekttap, sløvhet, brekninger, diaré, irritabilitet, slapphet, takypné, koma, kramper, vansker med å holde temperatur og ofte metabolsk acidose som kan være vanskelig å korrigere.
• Hypoglykemi (typisk for glykogenoser og kan ses ved organiske acidurier)
• Mange av sykdommene gir ikterus og leveraffeksjon.
• Noen få sykdommer gir avvikende kroppslukt: MSUD lukter lønnesirup (særlig i ørevoks og fra bleier), isovaleriansyreuri og multippel acylCoA dehydrogenasedefekt lukter fotsvette. Ikke enkelt å oppfatte - sjelden til nytte..

OBS Sykdommene kan også debutere etter nyfødtperioden, da ofte utløst av interkurrent infeksjon og/eller faste/lite næringsinntak.

NB. Dette er sjeldne sykdommer:

• Metabolsk acidose med normalt anion gap (< 20) taler i retning av bikarbonat-tap, enten i urin eller avføring.
• Metabolsk acidose med økt anion gap skyldes vanligvis økt laktat, nyresvikt eller svært sjelden ketoner pga neonatal diabetes. Ved økt anion gap med normal laktat, tenk medfødt stoffskiftesykdom (organiske acidurier)
• Laktacidose hos nyfødte er vanligvis sekundært til nedsatt vevsperfusjon (sepsis, hjertefeil etc.), det er mye sjeldnere at det er en primær metabolsk årsak (respirasjonskjede-defekt).

Kramper i nyfødtperioden kan i sjeldne tilfeller skyldes metabolsk sykdom (se også 9.1):

• Pyridoksinavhengige kramper: Intraktable kramper som kan debutere in utero, kan ligne på ”HIE-barn”, se kap. 9.1.
• Non-ketotisk hyperglycinemi (NKH): Tidlig debut med spisevansker, alvorlig hypotoni, hikke, letargi og apneer, ev intrauterine kramper. Progredierer raskt med myoklonier og burst suppression på EEG (senere hypsarytmi) samt koma. Diagnosen krever aminosyremåling i plasma og CSF (ratio glycin CSF/plasma), helst tatt på samme tidspunkt.
• Sulfitt oksidase mangel: Debut in utero eller i løpet av første 1-2 leveuker med spisevansker, oppkast, hypotoni/hypertoni og alvorlige intraktable kramper. Ofte mikrocefali med strukturelle CNS forandringer og ev. dysmorft ansikt. Ofte føtalt distress. Senere (> 8 uker) linseluksasjon. Urinsyre ofte lav i serum og urin. Sulfitt testes rutinemessig med en enkel spesialstix, må testes i fersk urin da sulfitt er ustabil (og vil derfor heller ikke alltid slå ut på metabolsk screening i urin).
• Peroksisomale sykdommer (Zellweger etc.): Migrasjonsforstyrrelser/misd. i CNS, alvorlig hypotoni, tidlige kramper, dysmorft ansikt, leverpåvirkning, polycystiske nyrer, skjelett- patologi. Oftest ikke symptomfritt intervall. Mål ultralange fettsyrer og fytansyre i plasma.
• Glukosetransportprotein (GLUT1) mangel: Sjelden symptomdebut hos helt nyfødte, men kan debutere ila første levemnd

Diagnostikk og utredning (må vurderes individuelt)

Ved nyfødtscreeningen er (2019) følgende 20 metabolske sykdommer inkludert.:
Beta-Ketothiolasedefekt (BKT), Biotinidasedefekt (BIOT), Fenylketonuri (PKU), Glutarsyreuri type 1 (GA1), Glutarsyreuri type 2 (GA2), Holokarbosylase syntetase defekt (HCS-defekt), Homocystinuri (HCU), Isovaleriansyreemi (IVA), Karnitin acylkarnitin translokasedefekt (CACT), Karnitin transporterdefekt (CTD), Karnitin palmitoyltransferase 1-defekt (CPT1A), Karnitin-palmitoyltransferase 2-defekt (CPT2), Langkjedet 3-hydroksyacyl CoA dehydrogenasedefekt (LCHAD-defekt og Trifunksjonelt protein defekt (TFP-defekt), Maple Syrup Urine (MSUD, Meget langkjedet acyl-CoA-dehydrogenasedefekt (VLCAD-defekt), Mellomkjedet acyl-CoA-dehydrogenasedefekt (MCAD-defekt), Metylmalonsyreemi (MMA), Propionsyreemi (PA), Tyrosinemi type 1 (TYR1)
Obs: Nyfødte med organiske acidurier kan være kritisk syke før et screeningsvar foreligger, ikke glem klinikk!:

I tillegg inkluderer nyfødtscreeningen ytterligere 3 andre tilstander: Kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH), Medfødt hypothyreose (CH) og Cystisk fibrose (CF). Se grundig informasjon på nettsidene, inkl. beskrivelse av sykdommene samt behandlingsprotokoller.
https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen/nyfodtscreening

NB! Husk at ureasyklusdefekter og galaktosemi, som begge oftest debuterer tidlig, ikke er inkludert i nyfødtscreeningen i Norge

Aktuelle blodprøver ved mistanke om metabolsk sykdom

• Hematologisk status (hb, hvite, diff./utstryk og trc.)
• Na, K, Cl, Ca, Mg, P og S/B.
• Beregn anion-gap: (Na + K) - (Cl + HCO3). Normalt 16+/-3 (< 20) mmol
• Kreatinin, urinstoff, urinsyre (↑ urinsyre kan indikere organisk aciduri)
• Blodsukker (BS)
• Leverprøver (ASAT, ALAT, bilirubin konjugert/ukonjugert) + INR
• Laktat og pyruvat. Laktat måles alltid i serum dersom metabolsk acidose. Normal laktatverdi ved god sirkulasjon er < 2,3 mmol/l. En symptomgivende primær laktacidose har verdier > 5 mmol/l. Asfyksi, kramper og medfødt hjertefeil (f.eks coarctatio) kan også gi høye laktatverdier på opptil 10-20 mmol/l, og dette er langt vanligere årsak til høye laktatverdier enn primær lactacidose. Pyruvat kun aktuelt å analysere når laktat er høy (> 5 mmol/l) for å bestemme laktat/pyruvat-ratio. Høy ratio (>20) ved respirasjonskjededefekter, lav ratio (<10) kan ses ved bl.a. pyruvat dehydrogenasedefekter, se spesial litteratur.
• Serum til analyse av carbohydrate deficient transferrin (CDT): CDT er en biomarkør for Congenital Disordes of Glycosylation (sendes OUS-RH, som en del av metabolsk screening)
• Aminosyrer i plasma (OUS-RH). NB må sentrifugeres raskt og fryses!
• Ammoniakk (heparinblod, UNN): Legges umiddelbart på is. Må tas venøst, blir falsk forhøyet ved ”skvising”
• Fritt carnitin og total carnitin og acylkarnitiner (OUS-RH)
• Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) = ultralange fettsyrer og fytansyre; tas ved mistanke om peroxisomale sykdommer (OUS-RH)
• Metabolsk sykdom panel ved genetisk analyse (se Genetikkportalen), evt WES.
• Ekstraglass serum + EDTA blod fryses ned på -70 grader.

Urinprøver

• Lukt - er ofte vanskelig! (MSUD lukter søtlig (lønnesirup/karri-lignende). Isovaleriansyremi/GA-2 lukter svette føtter)
• Ketoner tilstede?( ketoner i urin hos en nyfødt er alltid patologisk og indikerer oftest med medfødt stoffskiftesykdom). Analyser også: glukose, urinsyre og pH
• Reduserende substans i urin («Clinitest»; Med Biokjemi, OUS) mtp galaktosemi.
• Urin til metabolsk screening inkl. aminosyrer (OUS-RH. Når det haster må begge laboratorier (lokalt/OUS-RH) varsles per telefon!
• Helt fersk urin til sulfitt oxidase stix ved kramper (sulfittoksidase mangel og Molybden co-faktor mangel):
• Dersom det er mistanke om metabolsk sykdom bør minst 5-10 ml urin samles de første 24 timer og fryses ned før forsendelse. Samler man større volum fryses det ned til ev. senere analyser.

Spinalvæske

• Celler, protein, glukose
• Glukosetransportprotein (GLUT1) mangel: glukoseratio-CSF/plasma <0,35 (normalt 0,65 ± 0,1)
• Laktat, pyruvat (blodprøve parallelt): Minst 0,5 ml, legges på is.
• Aminosyrer (OUS-RH, aktuelt ved laktacidoser, mistanke om NKH

Non-ketotisk hyperglycinemi (NKH); glycinratio CSF/plasma > 0,06-0,09 (normalt < 0,04). Denne tilstanden er assosiert med neonatale kramper.
Lavt glycin og serin ved serinmangel. Serin syntetasedefekter; Serinratio CSF/plasma <0,2

MR cerebrum med diffusjonsvekting og spektroskopi

• Spesielt flere av de peroxisomal sykdommene gir typiske MR-forandringer ved konvensjonell us.
• Diffusjonsvekting; ødem i både hvit og grå substans – mønster avhengig av tilstand
• Spektroskopi; NAA↓, glutamat↑, laktat↑ (mønster avhengig av tilstand) og påvisning av spesifikke metabolitter (pyruvat, grenede aminosyrer, organiske syrer mm). Kan også brukes til å evaluere respons på behandling.

Postmortem leverbiopsi og hud-/hælsenebiopsi (fibroblaster – må tas innen 72 timer på eget transportmedium)

• Ved rask progresjon som ikke tillater sikker diagnose mens barnet var i live.
• Metabolsk sykdom var sterkt mistenkt, men testing kunne ikke påvise spesifikk defekt.

Ved spørsmål om diagnostikk/utredning vil det ofte være nyttig å rådføre seg med lege på Seksjon for biokjemisk genetikk, Med. Biokjemi, OUS-Rikshospitalet. Telefon: 23 07 10 48

Tabell 3 fra Handeland, Metabolsk sykdom hos nyfødte, Tidsskr Nor Laegeforen. 2001;121:822-6

 

 

Behandling og oppfølging

Prinsipp for behandling av medfødte metabolske sykdommer

• Forhindre tilførsel av prekursorer (f.eks aminosyrer eller langkjedet fett) til et eventuelt blokk i metabolismen
• Heve katabolismen
• Eliminere toksiske metabolitter
• Aktivere enzym/-er gjennom tilførsel av kofaktorer

Initial behandling (startes uten opphold)

• Stopp morsmelk og proteintilskudd og gi glukose i.v (se nedenfor for dosering)
• Rehydrering og korreksjon av syrebase, se under.
• Respiratorbehandling hvis ustabil pasient
• Start sepsisbehandling hos klinisk påvirket barn.

NB: Se også eget kap. 10.7 for behandling av hyperammonemi/ureasyklusdefekter
Ingen morsmelk eller annen proteintilførsel initialt

Ved en del tilstander må proteiner stoppes første 24 timer og senere sterkt begrenses fordi proteiner kan føre til akkumulasjon av toksiske produkt (for eksempel ammoniakk ved sykdommer i ureasyklus, organiske syrer ved organiske acidurier). Uansett tilstand må noe protein re-introduseres senest innen 36-(48)timer.

Ved mistanke om galaktosemi er eliminasjon av melk/melkesukker (= laktose; disakkarid av glukose og galaktose) essensielt. NB! Urinprøve må tas mens barnet får melk; prøven blir raskt falsk negativ dersom prøven tas etter melk er seponert.

Korriger ev. væskeunderskudd for å sikre god perfusjon (glukose med elektrolytter), men unngå overhydrering (hjerneødem).

Korriger ev. metabolsk acidose ved pH < 7,20-7,25, men unngå overkorrigering (start med ”halvkorrigering”). Bruk Tribonat ved høy ammoniakk da bikarbonat kan redusere renal utskillelse.

Infeksjon: Lav terskel for behandling hos påvirket barn. Galaktosemi er assosiert med økt risiko for Gram-negativ sepsis.

Tilstrekkelig energitilførsel

Dette er av vesentlig betydning for å unngå katabolisme og ytterlige akkumulering av toksiske metabolitter: Start med glukose 150 mg/ml iv, 4,5 ml/kg/t (= 10 mg/kg/min). Dette tilsvarer en glukosetilførsel på 14,4 g/kg/d. Ofte må man imidlertid opp i 20-(25) glukose g/kg/d for å snu katabolismen ved forgiftningstilstander. Man må da øke glukosekonsentrasjonen til 200 mg/ml og etablere sentravenøs tilgang så raskt man klarer. Tilstreb 100-120 kcal/kg/d; må følge glukose og laktat nøye. Den høye glukosetilførselen krever ofte også insulininfusjon (stardose: 0,01 E/kg/t). Insulin er ofte uansett nyttig da insulin motvirker katabolisme. Gi også fett i form av Intralipid® eller SMOFlipid® (2 g/kg/d) om det ikke er mistanke om defekt i fettsyreoksidasjon. Fett bidrar med mer kalorier enn karbohydrater (1 g karbohydrat = 4 kcal, 1 g fett = 9 kcal). Målsetningen er å holde blodsukker (BS) rundt 6-10 mmol/l for stimulere endogen insulinfrisettning som igjen blokkerer katabolismen. Kontroller BS minst én gang i timen initialt..

Proteintilførsel bør ikke stoppes lenger enn 24 timer for å unngå katabol tilstand. Ernæring reintroduseres gradvis, fortrinnsvis oralt/på sonde. Start med protein 0,3-0,5 g/kg/d (ev. som IV aminosyrer; Vaminolac® 0,6 g/kg/d = 0,5 g/kg/d protein). Hvis enteral ernæring ikke tolereres gis parenteral ernæring med glukose, Intralipid®/SMOFlipid® og gradvis opptrapping av protein. Ernæringen tilpasses grunntilstanden når diagnose er etablert.

Kofaktorer/vitaminbehandling

Ved kritisk dårlige nyfødte/spedbarn hvor organisk aciduri ikke kan utelukkes (metabolsk acidose og forhøyet anion gap) er det tradisjon for å gi vitamintilskudd. Vitamin B12 og biotin er trolig viktigst, da vitamin B12/biotin-responsive metabolske tilstander kan ha debut rett etter fødsel.
Andre vitamin-responsive metabolske sykdommer debuterer vanligvis etter nyfødtperioden, allikevel er det tradisjon for å gi andre vitaminer også. Vurder derfor å gi følgende vitaminer/kofaktorer:

• Vit B12: 1 mg x 1 im (Hydroksykobalamin/Vit B12 Depot inj 1 mg/ml), dag 1 og 3
• Vit B7: 10 mg x 2 po (Biotin kapsler a 10 mg. Kapselen åpnes, blandes i vann og gis på sonde).
• Vit B6: 50 mg x 2 iv (Pyridoxin inj 50 mg/ml)
• Vit B1: 100 mg x 2 iv (Tiamin inj 25 mg/ml)
• Vit B2: 50 mg x 2 po (Riboflavin kapsler a 50 mg. Kapselen åpnes, blandes i vann, gis på sonde).
• L-karnitin gis også vanligvis ved metabolsk acidose og forhøyet anion gap. Dose: 50 mg/kg x 4 iv (Carnitor® inj 200 mg/ml) eller noe lavere dose po 25-37,5 mg/kg x 4 (Biocarn® sirup 300 mg/ml). Høyere po dose kan gi mageproblemer. NB! Husk å ta metabolske prøver (særlig acylkarnitiner) før karntin gis, ellers vil biokjemisk diagnose kunne maskeres.

Fortsett behandling og juster ut ifra laboratorieresultatene/diagnose og etter diskusjon med OUS-RH/ekspert på metabolsk sykdom.

• Tiamin (B1) 10 mg/dag ved mistanke om pyruvat dehydrogenase defekt og ev maple syrup urine disease (MSUD).
• Biotin 10 mg/dag ved propionsyreemi eller multippel karboksylase defekt/biotinidasedefekt.
• Riboflavin (50 mg x 2) ved multippel Acyl-CoA dehydrogenase defekt/Riboflavin transporter defekter
• Vit B12 (Hydroxykobolamin) 1 mg i.m per dag ved metylmalonsyreemi.

For alle disse sykdommene finnes det behandlingsprotokoller på nettsiden til Nyfødtscreeningen:
https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen/nyfodtscreening

Hemofiltrasjon

Ved bekreftet metabolsk sykdom (ureasyklusdefekter, MSUD etc.) og koma er det for flere tilstander indisert med hemofiltrasjon, kfr. da alltid med vakthavende lege på Nyfødt Intensiv, OUS-RH. Peritoneal dialyse er betydelig mindre effektivt og bør vanligvis IKKE benyttes med mindre barnet ikke er transportabelt.
ECMO behandling kan vurderes hvis hemofiltrasjon/dialyse ikke er tilgengelig.

Diett

Etter metabolsk og nevrologisk stabilisering må behandlingen fortsette med adekvat diett.
Fullverdig ernæring og normal vekst. Proteinintolerante metabolske sykdommer blir ofte symptomatiske under interkurrent sykdom/feber til tross for vedlikeholdsterapi.

Hyperammonemi (se kap 10.7)

Ved tyrosinemi gis Nitisinon (Orfadin®) mikstur 4 mg/ml; dosering 1-2 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Oppdages i dag oftest ved nyfødtscreening (↑succinylacceton); det foreligger en protokoll fra Nyfødtscreeningen OUS-RH for initial behandling og oppfølging. Hvis tyrosinemi oppdages senere har pasienten ofte leversvikt/koagulopati. Korriger koagulopati med faktorer (FFP, Octaplex® etc.) og gi leverstøttende behandling (vitaminer, ev. Ursofalk®) ved leversvikt.

"Metabolsk krisepakke" (kap. 10.7-8)- ikke tilgjengelig på alle sykehus

Pakken skal gjennomgås hver 6. måned. Det må skrives tydelig holdbarhetsdato på de forskjellige medikamentene.

Dette er medisiner som vil bli brukt sjelden. De minste sykehusene trenger ikke å ha den tilgjengelig, men kan bestilles raskt ved behov vha kurér. 

Noe skal oppbevares i kjøleskap, annet kan oppbevares i romtemperatur.

Antall ampuller/flasker/kapsler som skal være i beredskap er angitt med fet skrift.

• L-carnitin: Biocarn® sirup 300 mg/ml (1 flaske/50 ml) - Carnitor® inj 200 mg/ml (5 amp a 5 ml)
• Biotin: Biotin kaps 10 mg (60 kapsler)
• Pyridoksin (vit. B6): Pyridoxin inj 50 mg/ml (3 ampuller a 20 ml)
• Pyridoksalfosfat: Pyridoxal-5-phosphate enterotab (Now foods) 50 mg (60 stk.)
• Kalsiumfolinat: Lederfolin tab. 5 mg (50 stk.)
• Riboflavin (vit. B2): Riboflavin kapsler (50 kapsler a 50 mg)
• Tiamin (vit. B1): Tiamin inj 25 mg/ml (10 ampuller a 2 ml)
• Vitamin B12 Depot: Vitamin B12 Depot inj 1 mg/ml (3 amp a 1 ml)
• Na-benzoat 100 mg/ml (4 glass a 50 ml)
• Na-fenylbutyrat (Ambutyrate®) 2 g/100 ml (10 glass a 10 ml). IV-bruk
• Na-fenylbutyrat (Pheburane®) 483 mg/g granulat (1 flaske a 174 g). PO-bruk
• Argininhydroklorid (Argininklorid NAF®) 1 mmol/ml (1 glass a 100 ml)
• N-carbamylglutamat/kargluminsyre (Carbaglu®) tbl á 200 mg, minste pakke a 5 tbl.

NB: Pheburane® og Carbaglu® er dyre medikamenter.

Ved leveringsproblemer tas først kontakt med lokalt Sykehusapotek. Alternativt Sykehusapoteket/Barneklinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet eller Scheele apoteket i Stockholm, tel +46 771450450 (døgnåpent, spør etter ”Metabollagret”).

Hjemmesiden til British Inherited Metabolic Diseases Group (www.bimdg.org.uk) gir meget god informasjon om en rekke av disse sykdommene

Referanser

• Leonhard JV et al. Diagnosis and management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth. Acta Paediatrica 2006; 95: 6-14
• Inborn Errors of metabolism: A guide for neonatologists. Mike Champion and Greenville Fox. Hefte utgitt av Orphan Europe
• Saudubray JM et al. Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an overview. Semin Neonatol 2002; 7: 3-15.
• Akuta metabola sjukdomar. Misstänkt metabol kris. PM Karolinska Sjukhuset, Stockholm 2008
• Lund AM et al. Diagnostik og akut behandling af arvelige stofskiftesygdomme hos spædbørn. Ugeskr Læger 2002; 164:5613
• https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen/nyfodtscreening