Bakgrunn

Alvorlig hyperammonemi er en livstruende tilstand. Hyperammonemi kan skyldes ureasyklusdefekter (sjeldne sykdommer med en antatt samlet insidens på 1 per 8000 - 44 000 nyfødte) eller andre alvorlige metabolske sykdommer (~30 % av alvorlige neonatale hyperammonemier skyldes organiske acidurier). Hyperammonemi er ikke tilstede ved fødsel da ammoniakk går over placenta og detoksifiseres der. De første symptomene på hyperammonemi/ureasyklusdefekt er vage. Tidlig diagnostikk er viktig da rask adekvat behandling i noen tilfeller kan hindre irreversibel hjerneskade.

• Et barn med hyperammonemi uten metabolsk acidose (ofte initialt respiratorisk alkalose) har trolig en defekt i detoksifiseringen av ammoniakk i ureasyklus = ureasyklusdefekt. Obs nyfødte barn med ureasyklusdefekter kan også utvikle metabolsk acidose senere i forløpet!
• Et barn med hyperammonemi og samtidig metabolsk acidose (anion gap > 20, hypoglykemi, ketoner i urin) kan ha en organisk aciduri (f.eks propionsyreemi, metylmalonsyreemi etc.). Fettsyreoksidasjonsdefekter og kongentiale laktacidoser kan også ha forhøyet ammoniakk, men sjeldnere verdier > 300 mikromol/l og de har som regel ingen ketonuri.

Ureasyklus med anmerking av enzymene.

Kjente defekter i alle enzymer:

 

N-acetylglutamatsyntase (NAGS)

 

Karbamylfosfatsyntetase (CPSI)

Ornitin transcarbamyltransferase (OTC)

(tidl. kalt OCT på norsk)

Argininosuksinatsyntetase (ASS)

Argininsuksinatlyase (ASL)

Arginase-1 defekt (ARG)

N-acetylglutamat stimulerer enzymet CPSI.

Symptomer og klinikk

Pasienter med ureasyklusdefekter har oftest et kort symptomfritt intervall før de i løpet av timer/dager utvikler vage/uspesifikke symptomer som slapphet, spisevansker, problemer med termoregulering og hyperventilering (respiratorisk alkalose!), deretter vil hjerneødem og forhøyet ammoniakk føre til progredierende encefalopati/koma. Ofte vekttap >10%. Kramper er vanlig, men et sent symptom. Andre symptomer/funn: Oppkast, DIC/blødning og infeksjon. Det er en høy risiko for å dø akutt hvis symptomene debuterer tidlig. Defekter tidlig i ureasyklus (NAGS, CPS, OTC) gir typisk de høyeste ammoniakkverdiene.

Hos noen pasienter (opptil 50 %) oppstår symptomene etter nyfødtperioden og er da generelt mindre alvorlige. Disse pasientene kan oppleve perioder msøtliged slapphet, oppkast, spisevansker og nevrologiske symptomer. Ofte vokser barna dårlig. Arginasedefekt debuterer snikende over år og leder vanligvis til mental retardasjon og spastisk diplegi uten uttalt hyperammonemi.

Utredning og diagnostikk

Undersøk alltid ammoniakk som ø-hjelp hos barn med encefalopati med uklar årsak. Alltid obs ved uklar årsak til respiratorisk alkalose som kan være et tidlig tegn!

Hos friske nyfødte kan ammoniakkverdier opp til 110 mikromol/l være normalt, hos syke nyfødte opp til 180 mikromol/l (THAN -Transitorisk hyperammonemi hos nyfødt, svært sjelden tilstand med uavklart årsak), men verdier > 150 mikromol/l er alltid suspekt på metabolsk sykdom. Obs. falsk forhøyede ammoniakkverdier ved feil prøvetaking (skvising fra vevet, kapillær prøve etc.); Prøven må derfor tas venøst eller fra arteriekran, settes rett på is og analyseres raskt!

Øvrig utredning:

• Hematologiske prøver, CRP, SBS, anion gap, aminosyrer og orotsyre i plasma.
• Urinprøver: Organiske syrer, aminosyrer, orotsyre + ev. andre prøver mtp annen metabolsk sykdom (se 10.6). Forholdet mellom aminosyrer definerer hvilken defekt det dreier seg om.
• Ultralyd caput – intracerebral blødning vanlig.

Behandling og oppfølging

Akuttbehandling består i å stoppe proteintilførsel (maks. 24-36 timer) samtidig som man må sikre adekvat energitilførsel fra glukose og fett for å hindre katabolisme. Start glukose 150 mg/ml iv, initialt 4,5 ml/kg/time (10 mg/kg/min). Obs. Ta høyde for ganske store mengder IV glukose 100 mg/ml som er utblandingsvæske for «scavenger treametment» med Na-benzoat, Na-fenylbutyrat og argininhydroklorid, spesielt første 2 timer (se tabell neste side). Etabler sentralvenøs tilgang. Væskeunderskudd korrigeres for å sikre god renal og perifer perfusjon, ev. pressor. Forsiktig med buffer, Tribonat foretrekkes da bikarbonat kan reduserer renal utskillelse av ammoniakk. Unngå overhydrering/hjerneødem. Stor fare for infeksjoner, gi antibiotika.

Tilstreb 100-120 kcal/kg/døgn i form av glukose med elektrolytter og Intralipid/SMOF-lipid, ofte vil glukose insulindrypp være nødvendig. Blodsukker ønskes 6-10 mmol/l. Obs følg glukose og laktat (stigende laktat kan tyde på at høy glukose-tilførsel ikke tåles). Start proteintilskudd igjen etter 24 timer da tap av essensielle aminosyrer vil føre til økt katabolisme og nitrogenfrigjøring.

I den akutte fasen vil det kunne være nødvendig å gjøre daglig måling av aminosyrer (ikke tilgjengelig ved alle sykehus). Dette, sammen med ev. behov for hemofiltrasjon, gjør at en alltid skal vurdere overflytting til OUS-RH etter initial stabilisering og oppstart av behandling.

Hemofiltrasjon

Vurderes hos alle nyfødte med ureasyklusdefekt og etableres så raskt som mulig ved alvorlig hyperammonemi (> 250 mikromol/l og nevrologisk påvirket barn (encefalopati) parallelt med innsatt behandling (dvs innen 6 timer) eller ved raskt stigende verdier. Peritoneal dialyse er lite effektivt og brukes kun om hemofiltrasjon ikke er mulig. Utskiftningstransfusjon er ikke effektivt og kan gi økt proteinbelastning.

Farmakologisk behandling (se tabell)

Denne skal aktivere alternative veier for nitrogeneliminasjon («scavenger treametment» med Na-benzoat og/eller Na-fenylbutyrat samt erstatte manglende arginin pga stopp i ureasyklus (tilskudd av argininhydroklorid) eller stimulere enzymaktivitet (kargluminsyre). Ofte er dette allikevel ikke tilstrekkelig for å fjerne ammoniakk raskt nok hos alvorlig syke nyfødte med tidlig debut, men det bør startes i påvente av overflytting og ev. hemofiltrasjon.

Akuttbehandling: Start med Na-benzoat, Argininhydroklorid og Kargluminsyre.
NB. Na-benzoat behandlingen kan gi uttalt kvalme, gi ondansetron 0,15 mg/kg før ladningsdose

NB! Kargluminsyre (Carbaglu®) er primært utviklet for NAGS-defekter proksimalt i ureasyklus og virker ikke ved distale ureasyklusdefekter. Metningsdose prøves allikevel alltid ved alvorlig hyperammonemi før diagnose er etablert da kargluminsyre også kan ha svært god effekt på alvorlig hyperammonemi sekundært til organiske acidurier.

Tabell: Oversikt over akuttmedikasjon ved alvorlig hyperammonemi

Vedlikeholdsbehandling:

Diskuteres med OUS-RH, men veiledende kan man fortsette med dosering fra tabellen inntil ammoniakk-verdiene er normalisert ( < 100 mikromol/l). Man kan da gå over til peroral behandling:

• Na-benzoat: < 20 kg opptil 250 mg/kg/d delt på 3 doser.Vekt > 20 kg max 5 g/m2/døgn.
• Na-fenylbutyrat (Pheburane®): 450-600 mg/kg/d fordelt på 4-6 doser eller glycerylfenylbutyrat mikstur (Ravicti®) 9,4 g/m2/døgn, fordelt på 3 doser
• Argininhydroklorid (fortynnet til 0,5 mmol/ml): 0,5 mmol/kg x 4

Forebyggende/vedlikeholdsbehandling/prognose:

Består i sterk proteinredusert diett med tilskudd av essensielle aminosyrer, og eventuelt administrasjon av Na benzoat og Na-fenylbutyrat/glycerolfenylbutyrat for å fjerne ammoniakk. Levertransplantasjon kan være aktuelt ved neonatale OTC defekter (ved 3 -12 mnd alder).

Behandlingsresultatene har blitt bedre de siste årene, men generelt er prognosen fortsatt svært dårlig for barn med tidlig debut av symptomer og høye ammoniakkverdier.

Referanser

• Lindemann R, et al. Et nyfødt barn med hyperventilasjon. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:1535-6
• GeneReviews: Urea Cycle Disorders Overview. Fin oversikt over videre diagnostikk
• Häberle J et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019 Apr 14. Fullstendig oversikt om diagnostikk og behandling
• Burgard P, et al. Neonatal mortality and outcome at the end of the first year of life in early onset urea cycle disorders--review and meta-analysis of observational studies published over more than 35 years. J Inherit Metab Dis 2016;39:219-29