Bakgrunn

• TSH stiger raskt rett etter fødsel, men faller til basalnivå etter omtrent 2–3 døgn.
• Fritt T4 (FT4) er relativ høy første leveuke/-r
• Intrauterint er TSH på sitt høyeste ved rundt 30 ukers gestasjonsalder og faller gradvis til termin, mens FT4 er på det laveste rundt 26–27 uker gestasjonsalder og stiger gradvis til termin. Premature har derfor lavere FT4 verdier enn fullbårne, og det kan ta 1–2 måneder før de oppnår «normale» postnatale verdier. 
  • Randomiserte studier med tyroksin-supplement til premature barn har imidlertid ikke vist at ekstra tyroksin bedrer deres utvikling (TIPIT-studien)

Årsaker til medfødt hypotyreose kan være

Primær hypotyreose (defekt på tyreoidea nivå)

• Dysorganogenese: Ektopi, hypoplasi eller agenesi av skjoldbruskkjertelen. Dette er årsak til medfødt hypotyreose ved omtrent 80–85 % av alle tilfeller, hyppigere hos jenter enn gutter. Tilstanden er nesten alltid sporadisk oppstått, og ikke arvelig.
• Dyshormonogenese: Syntesedefekt i skjoldbruskkjertelen. Nedarves vanligvis autosomalt recessivt.
• Maternelt overført forbigående hypotyreose pga bruk av tyreostatika, jod eller antistoffer.

Sentral hypotyreose (defekt på overordnet nivå)

• Hypofysær (sekundær): Sjelden, oftest som ledd i multiple utfall av hypofysehormoner.
• Hypotalamisk (tertiær): Meget sjelden.

Tyreoideahormon reseptordefekt

• Meget sjelden. Høy TSH og FT4

Insidens

• Primær hypotyreose: Omtrent 1: 2000–3000. Hyppigere hos barn av asiatisk eller søramerikansk avstamning, tvillinger/trillinger, barn av mødre > 39 år og hos premature barn.
• Sentral hypotyreose: Omtrent 1: 16 000–30 000 (rapporteres økende insidens).

Klinikk og symptomer

• Symptomer kan være tretthet/letargi, muskulær hypotoni, periorbital ødem, hypotermi, ernæringsvansker, forstoppelse, respirasjonsbesvær, hest skrik, uttrykksløst ansikt, prolongert ikterus, smal panne, store fontaneller, makroglossi, navlebrokk, nedsatte reflekser. 
• Disse symptomene utvikler seg vanligvis over tid og ses ikke rett etter fødsel da barnet inntil fødsel har fått noe T4 overført fra mor over placenta.
• Den kliniske manifestasjonen av sentral hypotyreose er oftest av mildere grad pga. at det sjelden er total hormonmangel. Da screeningen baseres på forhøyet TSH oppdages sentral hypotyreose i Norge ikke ved screening. I noen land (f.eks Nederland) er FT4 inkludert i screeningalgoritmen slik at også sentral hypotyreose oppdages.

Diagnostikk, utredning og initial behandling (basert på Nyfødscreening)

Nyfødtscreening

• Tas ved 48–72 timers alder. Baseres på TSH måling i filterpapirprøven (fullblod).

NB. Screeningundersøkelsen er, forutsatt at den tas, svært sikker. Den kan imidlertid en svært sjelden gang svikte og falske negative kan forekomme. Tenk derfor på mulighet for medfødt hypotyreose ved f.eks. prolongert ikterus eller andre kliniske tegn som kan være forenlig med hypotyreose. Husk også at sentral hypotyreose ikke fanges opp ved dagens screeningrutiner.

Re-screening

• Premature skal re-screenes med TSH og FT4 da de en sjelden gang kan ha en «forsinket» TSH stigning ved medfødt hypotyreose som dermed ikke «knipes» hvis de kun screenes på dag 2–3. Praktisk tas FT4/TSH samtidig med prøver mtp ernæring ved 3 ukers alder hos barn med GA < 32 uker/FV < 1800 g. Det kommer påminning i NeoProgrammet.
• Barn med Trisomi 21 skal også re-screenes ved slutten av nyfødtperioden.
• Ved tvillinger av samme kjønn der kun en tvilling får påvist medfødt hypotyreose skal den andre også retestes ved 3–4 ukers alder.

Ved positivt funn på nyfødtscreening (forhøyet TSH) blir vakthavende barnelege ved den barneavdeling som er nærmest pasienten kontaktet direkte fra Nyfødtscreeningen. Det er lokal barneavdeling sitt ansvar å ivareta innkalling av pasient samt videre utredning og behandling. Dette er en en akutt situasjon, som krever nøye journalføring og oppfølging.

I Norge skal TSH-nyfødtscreeningverdier >15 mE/L kontrolleres påny (tidligere >10 mE/L)
NB. Screeningverdier er analysert fra filterpapirprøver og analyseres i fullblod, ikke serum. Fullblodprøve-verdier er lavere enn om samme analyse ble utført i serum og man antar at serum TSH vanligvis er rundt dobbelt så høy som fullblod-TSH, litt avhengig av hvilken analysemetode som benyttes. 

I TRÅD MED CUT-OFF VERDI ER DET VANLIG Å DELE INN HYPOTYREOSE ETTER NYFØDTSCREENINGRESULTAT PÅ FØLGENDE MÅTE

Sannsynlig hypotyreose (TSH-nyfødtscreeningverdi > 25 mE/L – fullblod) 

• Foreldre/foresatte kontaktes og barnet tas til snarlig innleggelse (innen 24 timer) på lokal barneavdeling.
• Ved innkomst tas prøver til bestemmelse av TSH og FT4 (som ø-hjelp), samt FT3, tyreoglobulin og tyreoidea-antistoffer; både mot tyreoperoksidase (TPO), thyreoglobulin (TG) og TSH-reseptor (TRAS). 
• Deretter startes det opp raskt med tyroksinsubstitusjon (dosering, se under); før svar på prøver foreligger.
• Tyreoideascintigrafi med ^99mTc-pertechnetat utføres fortrinnsvis første hverdag etter innkomst, men ikke senere enn 5 dager etter oppstart av tyroksin. 
• Ultralyd av skjoldbruskkjertel utføres også, spesielt dersom man ved scintigrafi ikke kan påvise kjertelen. Dog ikke avgjørende for om man skal behandle eller ikke.

Mulig hypotyreose (TSH-nyfødtscreeningverdi mellom 15 og 25 mE/L - fullblod)

• Snarlig innleggelse og blodprøver som ved sannsynlig hypotyreose.
• Behandling startes om FT4 er patologisk lav.
• Ved normal FT4 og forhøyet serum TSH mellom 6–20 mE/L anbefales ukentlig målinger av TSH/FT4 inntil normalisering av TSH eller tyroksinbehandling er påbegynt. 
  • Før kontrollene avsluttes, kreves det to normale TSH-verdier i prøver tatt med 6–8 ukers mellomrom. 
  • Behandling bør vurderes om FT4 forblir patologisk lav eller TSH er vedvarende > 10 mE/L ved 4–6 ukers alder, selv om FT4 er normal. Det foreligger dårlig evidens for nytteverdien av behandling i denne gruppen, men det bør være lav terskel for oppstart. 
• Tyreoideascintigrafi og ultralyd av skjoldbruskkjertel tas som del av utredning. 
  • Som regel startes behandling hvis det påvises ektopisk kjertel selv om prøvene er normale da klinisk erfaring tilsier at det bare er spørsmål om tid før manifest hypotyreose utvikles. 
  • De lette hypoplasiene er ikke alltid mulig å se på hverken ultralyd eller scintigrafi. Det vil da være TSH nivået man må følge.

Forbigående hypotyreose 

• Det kan foreligge forbigående hypertyrotropinemi (høy TSH sammen med normal FT4) eller forbigående hypotyreose (forbigående lav FT4 sammen med høy TSH). 
• Etter oppstart av behandling kan man få mistanke om at det foreligger forbigående hypotyreose dersom et barn i vekst klarer seg med samme substitusjonsdose over lang tid uten at det tilkommer økning i TSH. 
• Endelig diagnose stilles da ved et seponeringsforsøk i 3 års alder (se under). 
• Forbigående hypotyreose og hypertyrotropinemi kan bl.a. finnes hos premature barn, alvorlig syke barn, barn som har fått transplacentært overført TSH-reseptor blokkerende antistoffer, ved medikamentell behandling av hypertyreose hos mor, samt hos barn av mor med jodmangel.
• Diagnosen baserer seg på påvisning av høy serum-TSH (> 10 mE/L). 

Avvikende tyreoideaprøver hos premature barn

• Det er vanskelig å vite hva som er signifikant forhøyet TSH ved rutinemessig 3–4 ukers testing av premature barn. TSH-verdier i serum på opptil 15–20 mE/L kan være normalt, men bør kontrolleres hver 1–2 uke frem til 6–10 ukers alder når tyreoideaprøver oftest vil være normalisert. Generelt vil øvre referanseområdet for TSH falle fra 18 mE/L ved 0–1 mnd alder til 8 mE/L eller lavere ved 1–12 mnd alder, se tabell.
• Hvis TSH er > 20 mE/L og FT4 samtidig er lav er det trolig indisert med tyroksin-behandling. Hvis dette vurderes bør det også tas ultralyd og scintigrafi undersøkelser, som ved vanlig utredning av medfødt hypotyreose. Grensetilfeller må vurderes individuelt. Sjekk litteratur og konferer med barne endokrinolog/erfaren nyfødtlege.

Ved etablert/sikkert forhøyet serum TSH deles primær hypotyreose inn i alvorlighetsgrader basert på FT4 verdi:

• Alvorlig: < 5 pmol/L
• Moderat: 5–9 pmol/L
• Mild: 10–15 pmol/L

Normalverdier for TSH og FT4

Tabellen under angir 2,5–97,5 percentil basert på ulike studier i første levemåned

Etter 1 måneds alder anbefales å bruke verdier fra nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk biokjemi; https://www.brukerhandboken.no/

Behandling og oppfølging

• Aktuelle preparater: Levaxin^® tabletter (25 eller 50 mikrogram; kan deles) eller Tirosintsol^® mikstur (endosebeholder med 25 eller 50 mikrogram mest aktuelle valg)
• Det startes vanligvis med tyroksin 50 mikrogram daglig. Kan tas morgen eller kveld. Første kontroll TSH og FT4 etter 7–14 dager. Da vil vanligvis FT4 være normalisert, mens normalisering av TSH kan ta flere uker. I starten tilstrebes FT4 verdier i øvre normalområdet. 
• TSH og FT4 kontrolleres omtrent hver annen uke til TSH er normalisert.
• Tommelfingerregel: Spedbarn bør «alltid» starte med 50 mikrogram (10–15 mikrogram/kg/d) daglig. Etter normalisering av TSH vil det, spesielt ved milde former være tilstrekkelig med rundt 37,5 mikrogram (8–10 mikrogram/kg/d) daglig. 
• Fra 2 måneders alder er sannsynligvis forhøyet TSH (> 4 mE/L) det mest sensitive mål på underdosering. Det tilstrebes TSH nivå på 0,5–2,0 mE/L, selv om noen skulle få lett forhøyet nivå av FT4. Vær obs på overdosering, dvs. supprimert TSH og forhøyet FT4. 

Veiledende døgndosering tyroksin-Na

• Premature: 10 mikrogram/kg 
• 0–6 mnd.: 8–10 mikrogram/kg
• 6–12 mnd.: 6–8 mikrogram/kg
• Førskole: 5–6 mikrogram/kg
• Skolealder: 3–4 mikrogram/kg

Videre oppfølging

• Første to leveår, etter TSH normalisering, månedlige kontroller. Ved stabil situasjon kan avstanden økes til hver 2./3. mnd. (TSH, FT4, tilvekst). Dosejustering kan f.eks gjøres med 12,5/13 mikrogram annen hver dag av gangen med ny kontroll blodprøver ca. 4–6 uker etter dosejustering. 
• Blodprøver tas om morgenen, helst medikamentfastende eller minst 4 timer etter siste inntak.
• Ved behandling av medfødt hypotyreose tilstrebes normalisering av TSH, selv om dette skulle føre til at FT4 ligger rett i overkant av øvre normalområde for alder. 
• Målsetningen er å holde TSH i nedre normalområde (under ca. 2 mE/L), samtidig som FT4 holdes i øvre del av sitt normalområde (over ca. 18 pmol/L). 
• Behandling som gir langvarig for høy FT4 bør unngås, da slik overbehandling både kan påvirke hjerneutvikling, adferd og gi prematur lukning av kraniets synostoser.
• Når en justerer dosen kontrolleres tyreoideaprøver etter 4–6 uker. 
• Tyroksindosen bør økes når TSH-verdien stiger over ref. området og alltid i god tid før FT4 verdien blir for lav.
• Flere studier viser at barn med medfødt hypotyreose som er behandlet med adekvate doser tyroksin har en god prognose. Som gruppe har de liten eller ingen nevropsykologisk svikt, selv om noen få har lette til moderate lærevansker som krever tilrettelegging i skolesituasjonen. Unntaket er barn med tyreoidea-agenesi eller manglende funksjon av skjoldbruskkjertelen. Disse barn kan ha vært hypotyreote intrauterint i varierende grad, og de har ofte forsinket skjelettmodning i kneledd i nyfødtperioden. Det er i denne pasientgruppe man finner forsinket kognitiv utvikling, og det anbefales at disse barns utvikling følges ekstra nøye. Det vil ofte være aktuelt å anbefale PPT vurdering før skolestart for å sikre at de som trenger kan få nødvendig støtte i skolen.

Revurdering, bekreftelse av diagnosen og etiologisk diagnostikk

• Hos barn som har fått tatt nyfødtscreeningprøve på tidspunkt der annen sykdom kan påvirke resultatet skal det være lav terskel for revurdering av diagnosen. 
• Hos barn der man ikke har gjort utredning og påvist aplasi, hypoplasi, ektopi eller dyshormonogenese i nyfødtperioden, anbefales det et seponeringsforsøk i 3 års alder for å utelukke at det har forligget forbigående hypotyreose. 
• Dette gjøres praktisk ved at man i 3 uker erstatter levotyroksin med ekvivalent dose trijodtyronin (100 mikrogram levotyroksin tilsvarer omtrent 40 mikrogram trijodtyronin). 
• Deretter lar man barnet være en uke helt uten tyreoideahormon-behandling. Etter en ukes medikamentpause, utredes barnet slik det er beskrevet over i avsnittet «sannsynlig/mulig hypotyreose». Imidlertid bør det ved 3 års alder brukes ¹²³I-iodid i stedet for ^99mTc-technetat når scintigrafi skal utføres. 
• Etiologisk utredning vil også inkludere ulike tester for å påvise dyshormonogenese/genetiske feil som påvirker organogenesen; se NGS-Hypotyreose-CNV i Genetikkportalen.
• Ved bekreftet hypotyreose (stigning i TSH/fallende FT4) starter man opp etter en ukes medikamentpause med samme dose levotyroksin.

Referanser 

• van Trotsenburg P, et al. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2021; 31: 387-419.
• Jacob H, et al. Screening, diagnosis and management of congenital hypothyroidism: European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guideline Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015; 0:1-4. 
• Leung AKC, Leung AAC. Evaluation and management of the child with hypothyroidism. World J Pediatr. 2019 2:124-34.
• Cherella CE, et al. Update on congenital hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2020; 27: 63-9.
• Klosinska M, et al. Congenital Hypothyroidism in Preterm Newborns - The Challenges of Diagnostics and Treatment: A Review. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 860862.
• Lauffer P, et al. Diagnosis and Management of Central Congenital Hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 686317
• Boele A, et al. Neonatal screening for primary and central congenital hypothyroidism: is it time to go Dutch? Eur Thyroid J 2023; 12: e230041
• Rosenfeld H et al. Pregnancy outcome, thyroid dysfunction and fetal goitre after in utero exposure to propylthiouracil: a controlled cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 609-17.
• Bijarnia S, et al. Newborn screening for congenital hypothyroidism in very-low-birth-weight babies: the need for a second test. J Inherit Metab Dis 2011; 34:827–33.
• Woo HC, et al. Congenital Hypothyroidism with a Delayed TSH Elevation in Very Premature Infants: Incidence and Growth and Developmental Outcomes. J Pediatr 2011; 158:538-42.
• Elmlinger MW, et al. Reference intervals from birth to adulthood for serum thyroxine (T4), triiodothyronine (T3), free T3, free T4, thyroxine binding globulin (TBG) and thyrotropin (TSH). Clin Chem Lab Med 2001; 39: 973-9. 
• Kapelari K, et al. Pediatric reference intervals for thyroid hormone levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocrine Disorders 2008, 8:15
• Ørbeck B, et al. Medfødt hypotyreose og tyroksinbehandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005; 125: 3101-3.
• www.uptodate.com. Treatment and prognosis of congenital hypothyroidism