Bakgrunn

Forekomst

• Perinatale/neonatale herpes simplex virus (HSV) infeksjoner er sjeldne.
• Globalt angis en insidens fra 3–30 per 100 000 nyfødte. Tall fra Norge finnes ikke. I Danmark fant man fra 2010–2019 en insidens på 9 per 100 000 nyfødte.

Smittevei ved HSV infeksjon i nyfødtperioden

• Transplacentært: Svært sjelden; < 5 %
• Under fødselen, kontakt med HSV i fødselskanalen/vulva: Vanligst; > 85 %
• Etter fødselen, kontakt med foreldre/andre med aktiv (inkl. orolabial) HSV: Kanskje 10 %

Risiko for smitte ved fødsel

• Primærutbrudd (maternelle primærlesjoner): 25–60 % risiko for infeksjon hos barnet.
  • Såkalt non-primary infection (HSV-2 utbrudd med eksisterende HSV-1-immunitet eller vice versa) gir marginalt lavere risiko enn primærutbrudd og håndtering skiller seg derfor ikke fra primærutbrudd.
• Sekundærutbrudd (maternelle sekundærlesjoner): Under 2 % sjanse for infeksjon hos barnet; redusert risiko pga overførte maternelle antistoffer. Hvis barna blir syke får de også oftest den mildeste formen for neonatal HSV (SEM).

OBS. Av de kvinner som føder et barn som senere blir diagnostisert med en HSV-infeksjon i nyfødtperioden vil rundt 60–80 % ikke ha hatt noen symptomer på genital herpes eller kun så lette symptomer at sykdommen ikke er erkjent.

Risikofaktorer for neonatal sykdom hvis mor skiller ut HSV genitalt under fødsel
Vannavgang > 4 timer, HSV-1 > HSV-2, prematuritet og traumatiske lesjoner (skalpelektrode, vakum, aksidentelle sår/rifter) og mors immunstatus (primærutbrudd >> sekundærutbrudd).

Klinikk og symptomer

Intrauterin smitte kan gi en triade av symptomer fra i) hud (aktive lesjoner og arr), ii) CNS (mikrokefali, hydranencefali) og iii) øynene (korioretinitt, mikrooftalmi). Dette forekommer svært sjelden.

Smitte ved fødselstidspunkt (peripartum) kan debutere med symptomer fra rett etter fødsel og opp til 6 ukers alder, men vanligvis før 4 ukers alder. Det ble tidligere angitt at HSV hos nyfødte sjelden ga symptomer før 5 dagers alder, men dette støttes ikke av nyere litteratur.

Hovedsakelig tre kliniske manifestasjonsformer med glidende overganger

• Mukokutan sykdom (SEM = Skin-Eye-Mouth): Debut oftest innen første 1–2 uker. Hudvesikler, ofte på traumatiserte lesjoner eller opphopning på hode/sete ved presentasjon hodeleie/seteleie. Konjunktivitt, keratitt, retinitt, stomatitt. Lav mortalitet, og sjelden progresjon til disseminert sykdom. Residivfare.
• Disseminert sykdom: Debut oftest innen første 1–2 uker. Sepsisliknende bilde med multiorganaffeksjon (lunge, lever, binyre) inkludert CNS affeksjon hos 60–75 %. Vesikler behøver ikke å forekomme. Mest alvorlige form, med høy mortalitet. Dødsfall pga leversvikt/DIC eller alvorlig pneumoni.
• CNS-sykdom/encefalitt: Debut ofte innen første 2–3 uker; vanligvis noe senere debut enn de to andre former. Sannsynligvis en retrograd intranevronal spredning til CNS. Symptomer som letargi, irritabilitet, kramper, apne, febril/subfebril. Omtrent 40–60 % av barn har ikke vesikler ved debut av symptomer. Svært høy grad av nevrologisk sekvele (70 %), og noen barn kan også dø akutt av hjerneskaden.

Diagnostikk og utredning

Ved klinisk mistanke om HSV-sykdom

• Prøver fra hud og slimhinne: Pinneprøver til PCR på virustranportmedium tas i separate sett fra slimhinne i munn, konjunktiva, nasofarynks og anus + fra synlige vesikler/lesjoner på hud og slimhinner. Prøver fra hudlesjoner gir høyere virusmengde og bør prioriteres.
• Spinalvæske: Skal gjøres av alle med bekreftet neonatal HSV-infeksjon, også hos barn som presenterer seg med SEM-sykdom. Undersøk celletall og HSV-PCR. Ev. gjentatt spinalpunksjon etter 2–3 dager hvis sterk mistanke om encefalitt, men der første HSV-PCR var negativ.
• Blod: Noen mikrobiologiske laboratorier kan analysere HSV-PCR i blod/plasma, kfr. lokal mikrobiolog om prøven ev. må sendes. HSV-PCR kan være positiv i blod ved alle typer av HSV-infeksjon, og brukes derfor ikke til klassifikasjon av HSV-sykdom.
  NB1. Serologi av barnet er ikke til nytte ved mistanke om HSV-infeksjon. IgM hos barnet stiger ofte ikke før etter 3 uker og er dermed umulig å tolke.
  NB2. Man kan ta HSV-serologi fra mor hvis uklart om primær- eller sekundærutbrudd. Men hvis man ikke bruker type-spesifikk serologi, som er lite tilgjengelig, kan en generell HSV-serologi kun brukes til å bekrefte en primær infeksjon ved negativ serologi og positive HSV-PCR prøver. Man kan da ikke avklare om det er en non-primary infection.
• Rtg thorax: Ved mistanke om pneumonitt.
• Lab: Ved disseminert sykdom sees ofte forhøyet ALAT og konjugert bilirubin, trombocytopeni, nøytropeni og tegn på DIC.
• EEG tas ved mistanke om encefalitt. Kan vise karakteristisk temporoparietal høy voltage/lav frekvens aktivitet. Bør gjentas etter 1 uke ved encefalitt.
• MR cerebrum ved encefalitt.

Ved eksponering for primærutbrudd hos mor under vaginal fødsel eller keisersnitt

Primærutbrudd; synlige maternelle genitale lesjoner uten anamnese på tidligere genitalt HSV-utbrudd før svangerskapet, og/eller serologisvar forenlig med primærutbrudd (negativ typeuspesifikk HSV IgG).

Asymptomatiske barn
Ta samme prøver fra hud og slimhinne som ved mistanke om HSV-sykdom samt HSV-PCR i blod. Noen anbefaler også spinalpunksjon samtidig, andre kun hvis det tilkommer positive PCR fra hud/slimhinne eller blod. Alle prøver tas først 24 timer etter fødsel for å redusere sjanse for peripartum kontaminering fra mor. Deretter startes andre levedøgn empirisk aciklovir iv. 20 mg/kg x 3. Vanlig anbefalt iv. behandlingstid er 10 dager.

NB. Hvis barnet er vedvarende asymptomatisk og det er negativ HSV-PCR i blod er det praksis i noen land at man etter 4–5 dager går over til po. behandling med valaciklovir mikstur 20 mg/kg x 3, med total behandlingstid iv. + po. i 10 dager. Dog lite publisert data på dette per i dag.

Ved klinisk sykt barn
Samme utredning som ved mistanke om HSV-sykdom.
Umiddelbar oppstart med aciklovir iv. 20 mg/kg x 3.

Ved eksponering for sekundærutbrudd hos mor under vaginal fødsel eller der vannet har gått før keisersnitt

Asymptomatiske barn
Ta samme prøver fra hud og slimhinne som ved mistanke om HSV sykdom samt HSV-PCR i blod. Alle prøver tas først omtrent 24 timer etter fødsel for å redusere sjanse for peripartum kontaminering fra mor. Barnet kan deretter reise hjem til vanlig tid fra barselavdelingen. Det er ikke indikasjon for å starte empirisk behandling, men mor/foreldre informeres om mulige symptomer (vesikler, nedsatt allmenntilstand, «virker generelt syk») og at de da skal ta kontakt direkte med barsel eller nyfødtavdeling. Hvis positive funn på PCR innlegges barnet for ny evaluering og behandling.

Behandling og oppfølging

Behandling startes på minste mistanke om sykdom. Barnet isoleres.

• Ved mukokutan (SEM) sykdom: Aciklovir 20 mg/kg/dose iv. x 3 i 14 dager. Hos barn under 34 uker er anfalt dosering 20 mg/kg x 2
• Ved encefalitt/disseminert sykdom: Aciklovir 20 mg/kg/dose iv. x 3 i 21 dager. Hos alle med CNS affeksjon skal det gjøres spinalpunksjon noen dager før planlagt seponering, og hvis mot formodning HSV-PCR fortsatt er positiv (ekstremt sjelden) bør iv. behandling kontinueres i ytterligere en uke.
• Ved keratokonjunktivitt gis i tillegg til systemisk behandling også aciklovir øyedråper, kfr. alltid med øyelege.

NB. dosering av aciklovir til moderat premature og fullbårne (20 mg/kg x 3) er i tråd med de aller fleste anbefalinger. KOBLE har en enda høyere dosering (februar 2024), men den brukes lite internasjonalt. Hos barn med GA < 30 uker doseres aciklovir 20 mg/kg x 2. Aciklovir kan negativt påvirke nyrefunksjon og ved ekstravasasjon kan det gi skade på hud/bløtvev siden det har høy pH (alkalisk).

Peroral suppressiv behandling etter avsluttet intravenøs behandling

Det anbefales å fortsette med po. behandling i 6 måneder etter avsluttet iv. behandling for å redusere risiko for residiv. Dosen justeres månedlig etter barnets vektøkning.

• Valaciklovir mikstur (spesial tillages på sykehusapotek; oppskrift OUS) 20 mg/kg x 2.
• Aciklovir (Zovirax^®) mikstur har vært anbefalt i dosering 300 mg/m² x 3, men Zovirax^® mikstur er ikke godkjent/anbefalt til bruk hos barn under 4 ukers alder, og heller ikke til langvarig bruk pga tilsetningsstoffer i miksturen.

Hematologiske prøver kontrolleres to uker etter oppstart og så hver 1–2 måned med tanke på mulig utvikling av nøytropeni.

Kontroll

Høy forekomst av nevrologisk sekvele etter encefalitt.
Varige sekveler sees ofte hos overlevende etter disseminert HSV sykdom og en sjelden gang også etter SEM.
Alle barn med neonatal HSV infeksjon skal følges opp med risikokontroller, hørselskontroll og øyeundersøkelser.

Referanser

1. www.uptodateonline.com. Neonatal herpes simplex virus infection: Clinical features and diagnosis - Management and prevention
2. Malm G. Neonatal herpes simplex virus infection. Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14: 204-8
3. Pinninti SG et al. Management of neonatal herpes simplex virus infection and exposure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 99: F240–4
4. Kimberlin DW, et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011; 365: 1284–92.
5. Lund S, et al. Herpes simplex-virusinfektion hos nyfødte. Ugeskr Læger 2022; 184: V11210869
6. Kimberlin DW, et al. Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions. Pediatrics 2013; 131: e635-46.
7. Gnann JW, et al. Genital Herpes. N Engl J Med 2016; 375: 666-74
8. Harris JB, et al. Neonatal Herpes Simplex Viral Infections and Acyclovir: An Update. J Pediatr Pharmacol Ther 2017; 22: 88–93
9. Dungu KHS, et al. Herpes simplex virus infection among neonates suspected of invasive bacterial infection: a population-based cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2023; 108: 655-60.
10. Brower LH, et al. Using Quality Improvement to Implement a Standardized Approach to Neonatal Herpes Simplex Virus. Pediatrics 2019;144(2).
11. Prevention and management of neonatal herpes simplex virus infections. Canadian Paediatric Society, Mars 2020. https://cps.ca/en/documents/position/prevention-management-neonatal-herpes-simplex-virus-infections

Tidligere versjoner

2023: Claus Klingenberg