Bakgrunn

• Kongenitt/medfødt cytomegalovirus (cCMV) infeksjon: Rundt 70 % av norske gravide kvinner er CMV-IgG positive. Det antas at 1–4 % av kvinner infiseres første gang i løpet av svangerskapet og en fosterdødelighet på opp til 15 % er rapportert. Man antok før at kun seronegative kvinner som får en CMV-primærinfeksjon under svangerskapet kan overføre smitte til fosteret. Det er imidlertid klart at også seropositive kvinner kan overføre smitte, størst risiko hvis gjennomgått infeksjon siste 2 år. Transmisjonsraten er dog betydelig høyere hos kvinner med en primærinfeksjon (15–40 %) enn hos seropositive kvinner med reaktivering (1–3 %). Medfødt cytomegalovirus (cCMV) infeksjon er den vanligste medfødte virusinfeksjonen. Forekomsten er estimert fra 0.4–0.7 % av alle levendefødte i høyinntekstland. I lav- og mellominntektsland er forekomsten høyere. En cCMV infeksjon er den hyppigste ikke-genetiske årsaken til sensorinevralt hørselstap, og påvises hos omtrent 7–10% av nyfødte som ikke passerer nyfødtscreening av hørsel. I Nasjonal faglig retningslinje for screening av hørsel hos nyfødte (https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/screening-av-horsel-hos-nyfodte) er det anbefalt at de barna som ikke passerer hørselsscreeningen i nyfødtperioden, skal testes for cCMV. Hensikten er å bidra til bedre medisinsk utredning av årsaksforhold til hørselstap og bedre audiologisk oppfølging. Internasjonalt diskuteres både selektiv cCMV-screening, som anbefalt i Norge, og universell cCMV-screening av alle nyfødte. Begge tilnærminger anses som kostnadsnyttige. Ved selektiv cCMV-screening vil man ikke fange opp de barna som har en asymptomatisk cCMV-infeksjon med normal hørsel ved nyfødtscreening, men som utvikler et progredierende hørselstap i de første leveår. En studie tyder på at disse barna har et noe mildere hørselstap enn de barna som har nedsatt hørsel allerede kort tid etter fødsel.
• Akvirert/ervervet CMV infeksjon: Seropositive kvinner skiller svært ofte ut CMV i morsmelk pga reaktivering av virus i brystkjertlene, og deres barn kan derved smittes via morsmelk. Premature, spesielt barn < 28 uker, har størst risiko for smitte pga umodent immunforsvar. Prosentandelen premature barn (< 37 uker) som utsettes for CMV i morsmelk og blir smittet er svært forskjellig i forskjellige studier (6–55 %).

Klinikk og symptomer

• Kongenitt CMV infeksjon: Intrauterin veksthemming, ikterus (med opptil 50 % konjugert bilirubin), purpura («blue berry muffins»), hepato-/splenomegali, mikrocefali, intracerebrale forkalkninger, korioretinitt, trombocytopeni, leukopeni. Tidlige intrauterine CMV infeksjoner kan gi cerebrale migrasjonsforstyrrelser og cerebrale malformasjoner. Senere infeksjoner gir ofte mer affeksjon av hvit substans.
• Ervervet CMV infeksjon: Oftest asymptomatisk hos fullbårne. Hos svært premature som smittes av CMV postnatalt (mest sannsynlig via morsmelk) kan man se et sepsislignende bilde, ofte med debut 4–8 uker etter fødsel. Følgende kliniske symptomer og funn kan foreligge: hepatomegali, tarmsymptomer (kolitt), respiratoriske symptomer (pneumonitt), trombocytopeni, nøytropeni og lymfocytose. Oftest har barna relativt milde symptomer, men noen blir svært alvorlig syke. Det er usikkert om ervervet CMV infeksjon hos premature gir kognitiv skade ved langtidsoppfølging (små studier kan ev. tyde på det).

Diagnostikk og utredning

• Serologiske undersøkelser av mor kan gi holdepunkter for tidspunkt for hennes CMV infeksjon. Lav/moderat avididtet av CMV-IgG ses første 18–20 uker etter en primærinfeksjon.
• Påvisning av virus i urin eller spytt (PCR) fra et nyfødt barn innen første 14–21 levedøgn bekrefter en kongenitt CMV infeksjon. Ved påvisning av CMV i urin/spytt etter 21 dagers alder kan barnet ha blitt smittet postnatalt.
• Serologi (CMV-IgM og IgG av mor, en behøver ikke ta serologi fra barnet!).
• PCR. For CMV DNA kvantitering i plasma (IU/ml) gjelder for OUS sitt laboratoirum: 
  • <200 IU/ml: Svært lav virusmengde  
  • 200–600 IU/ml : Lav virusmengde
  • 600 – 10 000 IU/ml: Moderat virusmengde
  • >10 000 IU/ml: Høy virusmengde
    Dog store individuelle variasjoner på hvilke virusmengder som gis symptomer. Det kreves ~500 mikroliter plasma for CMV-PCR (tilsvarer 1.0–1.5 ml fullblod på EDTA-rør).
• Øyeundersøkelse (korioretinitt?), henvis tidlig.
• Hørselsundersøkelse med OAE og helst også BRA (ev. aBRA). Må følges opp videre!
• Undersøkelse m.t.p. på ev. intracerebral patologi/forkalkninger (UL eller MR) skal gjøres på alle pasienter med påvist kongenitt CMV infeksjon.
• Spinalpunksjon (CMV-PCR + celletelling) vurderes

Behandling og oppfølging

Kongenitt symptomatisk infeksjon. En studie (Kimberlin, 2003) viste en reduksjon i hørseltap hos barn som fikk systemisk behandling med ganciklovir 6 mg/kg x 2 iv i 6 uker. Behandlingen hadde effekt opp til 12 mnd alder og det var og holdepunkter for mindre avvik i motorisk utvikling hos barn som hadde fått behandling. Behandlingen er beinmargtoksisk og ganciklovir må gis i CVK. Nyere studier viser at po valganciklovir i dosering 16 mg/kg x 2 gir tilsvarende serumspeil som iv ganciklovir 6 mg/kg x 2, og mindre beinmargstoksisitet enn iv ganciklovir. Peroral behandling anses derfor som et akseptabelt alternativ. En studie (Kimberlin, 2015) sammenlignet 6 uker mot 6 mnd behandling med po valganciklovir hos barn med symptomatisk kongenitt CMV infeksjon (her ble også barn som hadde fått påvist nedsatt hørsel ved AABR og CMV i urin regnet som symptomatiske). Studien viste at 6 mnd behandling hadde bedre effekt med tanke på hørsel ved 12 og 24 mnd alder og bedre Bayley score (språk) ved 24 mnd alder. Vi anbefaler derfor po valganciklovir (Valcyte^® mikstur, reg fritak, bestilles fra Danmark) 16 mg/kg x 2 i 6 mnd ved symptomatisk kongenitt CMV infeksjon, dersom det ikke foreligger kontrainidkasjoner. Se også Rawlinson, Lancet Infect Dis 2017

Hvis man starter valganciklovir behandling må barnet monitoreres. Anbefales som veiledende:
Før oppstart: CMV-viruskopier i plasma/urin + ASAT, ALAT og hematologisk status.
Under behandling: ASAT, ALAT og hvite med diff. ukentlig første 6 uker, deretter kun ved behov. Urinprøve til påvisning av CMV etter 6 uker og ved avsluttet behandling. Hvis fortsatt CMV utskillelse kontrolleres også CMV-PCR i blod og man må vurdere ev. bruk av Foscarnet (høyspesialisert behandling).

Evervet eller asymptomatisk kongenitt infeksjon: Per i dag ikke indikasjon for antiviral behandling.

Profylakse mot CMV infeksjon

• Blodprodukter er leukocyttfiltrert blod («CMV-negativt») blod og man gir CMV-negativ bankmelk (CMV-IgG negativ donor til morsmelkbank) eller pasteurisert bankmelk. Vi gjør imidlertid ingen serologisk testing av en mor som gir melk til eget prematurt barn.
• CMV smitter ved tett kontakt, men ved god håndhygiene (håndvask!) utgjør ikke smitte noen stor risiko. Bare i tilfeller ved symptomatisk kongenitt infeksjon kan det være aktuelt å omplassere gravid (CMV negativ) pleiepersonell.
• CMV-hyperimunglobulin til gravide med CMV infeksjon er fortsatt ikke etablert behandling/profylakse.

Oppfølging

• Etter symptomatisk kongenitt CMV-infeksjon skal pasienten følges opp med risikokontroller inkludert hørselundersøkelse. Man antar at 40–60 % utvikler en form for sekvele hvorav hørseltap (som kan progrediere) og lav IQ er vanligst. Kongenitt CMV infeksjoner er i dag sannsynligvis den hyppigste virale årsak til mental retardasjon og hørselsvekkelse.
• En liten andel av barna med asymptomatisk kongenitt CMV-infeksjon vil senere ev. også kunne utvikle sekvele i form av nedsatt hørsel osv.

Utredning og oppfølging av medfødt cmv (cmv) infeksjon hos barn innlagt nyfødt intensiv

Basert på en nasjonal prosedyre utarbeidet av Støen R, Rønnestad A, Salvesen B, Barlinn R, Stokkereit Mattsson T, Klingenberg C. Mars 2018

Barn med GA ≥ 35 uker:

• Det anbefales at det gjøres minst to OAE-testforsøk innen 7 dagers alder før man er definert som «ikke passert» på ett eller begge ører. Alle som ikke passerer hørselsscreeningen med OAE på ett eller begge ører, screenes for CMV i spytt.
• Hvis AABR gjøres som første hørselsscreening, gjelder samme indikasjon for CMV-testing.
• Spyttprøve for CMV bør tas så tidlig som mulig og senest innen barnet er 7 dager gammelt.
• Alle foreldre skal få informasjonsskriv før barnet testes for CMV, se vedlegg.
• Hvis spyttprøven er positiv på CMV, skal denne bekreftes med en urinprøve som må tas før barnet er 3 uker gammelt.

Barn med GA< 35 uker og barn ≥ 35 uker som er for syke til å hørseltestes før 7 dagers alder:

• Disse barna er vanskelig å hørselsscreene. De skal derfor testes med en spyttprøve for cCMV-infeksjon så tidlig som mulig; gjerne samtidig med nyfødtscreeningen.
• Hvis spyttprøven er positiv på CMV, skal denne bekreftes av en urinprøve som må tas før barnet er 3 uker gammelt.

Alle barn innlagt Nyfødt Intensiv

Hvis et barn har en bekreftet cCMV infeksjon (spytt og urin), og barnet enten ikke har passert hørselsscreeningen eller ikke er gammelt/friskt nok til å kunne hørseltestes, skal barnet utredes for symptomatisk cCMV-infeksjon med følgende undersøkelser:

• Øyelegeundersøkelse med spørsmål om retinitt
• Cerebral ultralyd, ved ev. patologi vurderes MR cerebrum.
• Blodprøver: Hematologi inkl. diff. ALAT, total bilirubin, konjugert bilirubin, kreatinin, EDTA-plasma CMV-DNA PCR

Samme undersøkelser gjøres hvis barnet følges opp poliklinisk

Høresentralen/audiologisk oppfølging

Barn med cCMV-infeksjon og bekreftet hørselstap skal utredes audiologisk og følges ved ØNH avdeling/Høresentralen etter de rutiner som er anbefalt. Vanligvis medfører det hørselsundersøkelse hver 6. måned første tre leveår og deretter årlig kontroll frem til pubertet.

Barn som får påvist en cCMV-infeksjon, uten at det er påvist hørselstap, skal også henvises ØNH avdeling/Høresentralen for oppfølgingsprogram. Disse barna har risiko for sent debuterende hørselstap og skal derfor følges frem til skolealder, ev. lenger ved manifestering av hørselstap.

Medikamentell behandling

Det foreligger ulike anbefalinger om hvem som skal tilbys medikamentell behandling.

• I en oversikt av Rawlinson og medarbeider fra 2017 anbefales det at kun barn med moderat til alvorlig CMV infeksjon (se klassifikasjon av CMV infeksjoner) skal tilbys antiviral behandling.
• I en Europeisk konsensusrapport publisert i 2017 angis det at majoriteten av forfatterne mener at også asymptomatiske barn med isolert hørselstap skal tilbys antiviral behandling, og at majoriteten i så fall anbefaler 6 måneders behandling.

Behandlingen og ev. potensiell nytte versus bivirkninger diskuteres med foreldre. Det vil ofte være gunstig å diskutere med barnelege med erfaring i denne type behandling.

Behandlingen bør starte innen første levemåned. Anbefalt behandlingsregime er:

• Valganciklovir (Valcyte^®) mikstur, dosering 16 mg/kg x 2 i til sammen 6 måneder

Valcyte^® mikstur må tas inn på registreringsfritak, men fra 2019 vil det kanskje få markedsføringstillatelse i Norge. Dette er kostbar behandling. HELFO har angitt at Valcyte mikstur vil dekkes etter paragraf 3a.

I spesielle tilfeller der barnet er alvorlig syk med cCMV-sykdom, kan det være aktuelt med IV behandling med ganciklovir 6 mg/kg x 2 (f. eks i 2–4 uker) med overgang til peroral behandling. IV ganciklovir er i studier assosiert med høyere grad av benmargstoksistet enn peroral valganciklovir.

Monitorering under valganciklovir behandling mtp. toksisitet (benmarg/lever):

• Første 4 uker anbefales ukentlig kontroll av hematologiske prøver (spes. nøytrofile granulocytter), ALAT, bilirubin, albumin og kreatinin. Deretter kontrolleres samme prøver månedlig frem til avsluttet behandling.
• Barnet veies månedlig og medikamentdose justeres ut i fra vektøkning.
• Monitorering av viremi i plasma har ingen klar prognostisk betydning eller betydning for behandlingslengde. Det er vanlig at virustiter stiger etter avsluttet behandling, men det er ingen dokumentert sammenheng mellom dette og klinisk effekt. Rutinemessig kontroll av plasma CMV-DNA PCR anses derfor ikke som nødvendig.

Referanser

• Kimberlin D. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital CMV disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143:16-25.
• Schleiss MR. Role of breast milk in acquisition of cytomegalovirus infection: recent advances. Curr Opin Pediatr 2006; 18:48–52.
• Malm G et al. Congenital CMV infection. Semin Fetal Neonatal Med. 2007; 12: 154-9
• Stronati M et al. Breastfeeding and CMV infections. J Chemother. 2007; 19: 49-51
• Lazzarotto T. New advances in the diagnosis of cong. CMV infection. J Clin Virol. 2008;41: 192-7
• Capretti et al. Very Low Birth Weight Infants Born to Cytomegalovirus-Seropositive Mothers Fed with Their Mother’s Milk: A Prospective Study. J Pediatr 2009; 154:842-8
• Congenital cytomegalovirus infection: Clinical features and diagnosis, Congenital cytomegalovirus infection: Management and outcome, www.uptodateonline.com. 
• Kimberlin D. Valganciclovir for Symptomatic Congenital CMV Disease. NEJM 2015; 372: 933-43.
• Rawlinson WD, et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis. 2017 Mar 10.
• Fowler KB, et al. A Targeted Approach for Congenital Cytomegalovirus Screening Within Newborn Hearing Screening. Pediatrics 2017; 39: e2 0162128
• Marsico C, Kimberlin D. Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment. Italian Journal of Pediatrics 2017; 43:38
• Bartlett AW, et al. Hearing and neurodevelopmental outcomes for children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: A systematic review. Rev Med Virol. 2017 Sep 6. [Epub ahead of print]
• Luck SE, et al. Congenital Cytomegalovirus – A European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management. Ped Inf Dis J 2017; 36: 1205-12