Bakgrunn

Forekomsten av persisterende ductus arteriosus (PDA) er inverst relatert med gestasjonsalder.  Ved fire dagers alder er ductus arteriosus åpen hos omtrent 10 % av barn født i uke 30–37, hos omtrent 80 % av barn født i uke 25–28 og hos omtrent 90 % av barn født før uke 24.

Symptomer og klinikk

En hemodynamisk signifikant PDA (hsPDA), bedømt med ekkokardiografi, er en PDA der man ser tegn på kardial belastning. 
Ekkokardiografiske tegn kan ofte påvises før kliniske symptomer oppstår.

Kliniske symptomer og funn ved en PDA vil kunne være:

• Bilyd: Vanligvis systolisk, hørbar over hele prekordiet med p.m. infraklavikulært venstre side. Bilyd på dag 2.–3. er ofte tidligste kliniske tegn på PDA, men før dette gir PDA sjelden bilyd hos premature. Senere vil en hsPDA ofte ha kontinuerlig bilyd. 
• Økt prekordial pulsasjon/hyperaktivt prekordium
• Kraftige perifere pulser (femoralis, radialis, dorsalis pedis)
• Høyt pulstrykk (> 20–25 mm Hg) og lavt diastolisk trykk (ofte < 25 mm Hg). Oppstår gjerne først etter en uke, før dette vil en PDA ofte senke både det systoliske og diastoliske trykket (og dermed gi hypotensjon) mens pulstrykket er normalt.
• Takykardi frekvens >170 /min (uspesifikt)
• RDS uten forventet bedring ila 2–3 dager eller RDS med forverring i form av økt respiratorbehov etter forbigående klinisk bedring. 
• Ev. utvikling av hjertesvikt senere ut i forløpet

Diagnostikk og utredning

• Ekkokardiografi: Gir essensiell info om ductus størrelse, shuntvolum og kardial belastning. 
• Rtg. thorax: Økt hjertestørrelse og tegn på pulmonal hyperemi (flekkete infiltrater); uspesifikt funn og forandringer kan komme sent og/eller være vanskelig å skille fra lungesykdom
• Senere i forløpet kan proBNP også gi ekstra informasjon om kardial belastning.  

Behandling og oppfølging

Profylakse

• Optimal væskebehandling (ikke overhydrering) og så stabile respiratoriske og sirkulatoriske forhold som mulig. 
• Det pågår studier for å se på verdien av profylaktisk medikamentell lukking av PDA hos de aller minste, altså før den er hemodynamisk betydningsfull. Så langt er det ingen holdepunkt for at dette skal innføres i rutinebehandling hos noen grupper av de ekstremt premature.

Behandlingsfilosofi

Det er svært omstridt når det er riktig/viktig/nødvendig å lukke en PDA hos premature.

• Det er uklart om tidlig medikamentell lukning av PDA reduserer eller faktisk heller øker risiko for senere BPD, slik man fant holdepunkter for i ny studie (BeNeDuctus trial). 
• Tidlig PDA-lukking kan bedre systemsirkulasjon. 
• Profylaktisk bruk av indometacin ga i en eldre studie (TIPP-trial) færre hjerneblødninger, men ingen bedring av nevrologisk utvikling ved 2 års alder. Samme effekt er ikke sett med ibuprofen. 
• Ibuprofen har mindre innvirkning på cerebral blodstrøm og nyrefunksjon enn indometacin. Forøvrig anses begge medikamentene likeverdig mtp lukking av ductus, men indometacin er ikke lett tilgjengelig. 
• En Cochrane analyse fra 2020 konkluderer med at det ikke foreligger evidens for å anbefale tidlig lukning av PDA for alle premature samlet sett, men at det er behov for bedre studier når det gjelder ekstremt premature med høyest risiko for hsPDA.

På grunn av denne usikkerheten vil ulike sentere ha forskjellige strategier både vedrørende tid for første ekkokardiografi og når/om man velger å behandle en PDA medikamentelt. 

Momenter rundt strategi for diagnostikk og behandling av PDA

All behandling av PDA må gjøres i en klinisk kontekst ved bedømming av både kliniske og hemodynamiske forhold

• Ekkokardiografi kan vurderes første 1–2 levedøgn (etter 6 timers alder) hos barn med GA < 27 uker som respiratorbehandles. Følgende kan tale i retning av indikasjon for tidlig medikamentell lukning (< 24–48 t alder): 
  • PDA-diameter > 1,5–2,0 mm (fargedopplersignal ved innmunning i pulmonalerterien)
  • Venstre til høyre shunt over duktus og reversert flow i en post-ductal arterie (aorta descendens, truncus cøliacus eller cerebrale arterier (MCA)  

Hypotensjon og/eller redusert systemisk flow (hastighet < 0,4 m/s i pulmonalarteriens hovedstamme) kan styrke indikasjonen, mens høyre til venstre shunt over duktus er kontraindikasjon mot lukning. Det er imidlertid fortsatt ikke avklart om det er ev noen grupper av ekstremt premature som har nytte av behandling.

• Ekkokardiografi gjøres senere på indikasjon (bilyd, hypotensjon, vedvarende respiratorbehandling, etc.). Indikasjon for lukking må vurderes individuelt.
  • Ved ekkofunn som tyder på hsPDA (PDA-diameter > 1,5–2,0 mm, pulsatilt mønster på dopplersignal, LA/Ao ratio > 1,5, reversert holodiastolisk flow i aorta descendens, antegrad diastolisk flow i LPA > 0,3 m/s, endediastolisk diameter venstre ventrikkel har z-score > 2,5, høy LV cardiac output) vurderes medikamentell lukking.
  • Det er publisert en oversiktsartikkel (Hamrick et al, Pediatrics 2020) om behandling av PDA som introduserer bruk av skjemaet under for å vurdere behandlingsindikasjonen. Oversiktsartikkel fra van Laere et al, Ped Res 2018 gir en god innføring i ekkokardiografiske parametere ved hsPDA.
     
• Premature med PDA som ikke respiratorbehandles/har lite symptomer behandles vanligvis konservativt.

Hamrick SEG, et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics. 2020

Medikamentell lukning av PDA – hvis man velger å gjøre det

Ibuprofen IV eller PO (lik dosering)

Studier har vist at lav GA og lave ibuprofen-serumspeil er assosiert med en lavere rate av lukning. Ved økende postnatal alder vil renal ibuprofen-clearance øke. KOBLE anbefaler, med bakgrunn i farmakokinetiske/-dynamiske studier, å øke dosen etter 72 timer og etter 108 timer. Det er større risiko for nyresvikt jo yngre barnet er, og nyrefunksjon må monitoreres.

PO ibuprofen er kun aktuelt når man har en viss enteral toleranse, og det foreslås at minimum 80–100 ml/kg/d enteralt tolereres før oppstart PO behandling. Det anbefales ibuprofen mikstur styrke 20 mg/ml, og den bør blandes i minimum 0,5 ml morsmelk for å unngå hyperosmolalitet. 

Dosering hver 24. time:

Postnatal alder < 72 timer 
Dag 1: 10 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 2: 5 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 3: 5 mg/kg fødselsvekt i 1 dose

Postnatal alder 72–108 timer
Dag 1: 14 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 2: 7 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 3: 7 mg/kg fødselsvekt i 1 dose

Postnatal alder ≥108 timer
Dag 1: 18 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 2: 9 mg/kg fødselsvekt i 1 dose
Dag 3: 9 mg/kg fødselsvekt i 1 dose

(Ref. Koble.info) 

Ved effekt av tre doser, men ikke tilfredsstillende lukning kan kuren kontinueres i ytterligere tre dager. Man kontinuerer da dosen som er gitt på dag 3. 

Indometacin IV
Dosering: 0,1–0,2 mg/kg hver 12.–24. time i 3–6 dager. Hver dose gis over 30 min. Noen har benyttet kontinuerlig infusjon. Lavere dosering (0,1 mg/kg) og lengre intervall (24 timer) jo mer umodent barnet er. 

Paracetamol IV eller PO
De senere år er det mange studier og systematiske oversikter som har rapportert at paracetamol kan benyttes til å lukke PDA. En systematisk oversikt anga at effekt og sikkerhet var på nivå med ibuprofen, men studiene er av varierende kvalitet.Vanligst er dosering PO/IV 15 mg/kg x 4 over 3–6 dager. PO behandling har like god eller bedre effekt enn IV. Det mangler studier med langtidsoppfølging. 

Ekkokardiografi kontrolleres etter avsluttet medikamentell behandling, ev. tidligere hvis bivirkninger gjør at man vurderer å stoppe medikamentell behandling eller at man mener at man kan individualisere behandlingslengde.

Kontraindikasjoner for medikamentell lukning med ibuprofen 
Kreatinin > 100 mikromol/l, trombocytter < 60 x 10⁹/l, klinisk blødningstendens, NEC eller hjerneblødning grad II–IV. Pga konkurrerende binding av ibuprofen og bilirubin på albumin frarådes oppstart med ibuprofen når bilirubin er over lysgrensen. 

Kontraindikasjoner for medikamentell lukning med paracetamol
Levercelleskade vist ved forhøyet ASAT og ALAT. Erkjent leversvikt.

Observasjoner/forholdsregler under medikamentell behandling

Væskebalanse og elektrolytter: Venstre atrium og/eller ventrikkel vil volumbelastes av PDA. Det er imidlertid ikke hensiktsmessig med streng væskerestriksjon da steal fra bl.a. bukorganer ved reversert flow vil kunne gi forverring av perfusjon. Man kan argumentere for reduksjon fra 180 ml/kg/d til 160 ml/kg/d pga hjertesvikt, men det er sjelden indikasjon for reduksjon under 160 ml/kg/d. Registrere diurese under behandling. Ekstra natriumtilførsel bør begrenses.

Blodprøver: I første leveuke sjekkes daglig hb, trc, Na, K, bilirubin og kreatinin under behandling. Etter første leveuke tas prøver under PDA-behandling kun på klinisk indikasjon.

Enteral ernæring: Vanlig enteral ernæring under behandling. Det er ikke evidens for å fjerne berikning av morsmelk i forbindelse med lukking. Ibuprofen kan gi forbigående fordøyelsesproblemer. Ytterligere reduksjon i enteral ernæring (ev. 0 per os) gjøres imidlertid kun hvis det foreligger sterkt disponerende faktorer for NEC. 

Blodtrykk: Ved behov for blodtrykksstøttende behandling gis væske, dobutamin og ev. hydrokortison (hydrokortison skal ikke kombineres med NSAID). Unngå vasopressor-behandling (dopamin, adrenalin etc.)  som kan forverre sirkulasjonen i endorganer. Økning i afterload vil øke flow over ductus og forverre den kliniske tilstanden.

Sepsis: Ved en akutt infeksjon/sepsis skilles det ut kjemokiner og prostaglandiner som kan motvirke lukking av ductus. Behandlingen bør derfor seponeres og restartes etter ferdigbehandlet infeksjon. Det foreligger også data på at aminoglykosider kan bidra til å holde en PDA åpen, og det kan derfor være hensiktsmessig å starte medikamentell lukking etter seponering?

Konservativ behandling av PDA

• Hvis respiratorbehandling og tegn på pulmonal hyperflow/stor venstre til høyre shunt: Det vil være logisk å forsøke å øke PEEP for å øke pulmonal vaskulær motstand og dermed redusere venstre til høyre shunt, i hvert fall hvis tegn på hypotensjon eller begynnende lungeblødning.

Kirurgisk og kateterbasert lukking av hsPDA

• I eldre observasjonsstudier har kirurgisk lukking av PDA (ligatur) hos premature vært assosiert med negativt påvirket psyko-motorisk utvikling og økt forekomst av BPD og ROP. 
• I en æra hvor indikasjonen for kirurgisk lukking har vært strengere ser det ut til at kirurgisk behandling kan redusere mortalitet uten å påvirke psyko-motorisk utvikling negativt (Weisz 2017). 
• Indikasjon for kirurgi skal være streng. Medikamentell lukking skal være forsøkt først, hvis indisert i første 4 leveuker. Etter 4 ukers alder er medikamentell lukking mindre effektivt, men kan forsøkes. 
• Hvis et barn med PDA og en stor venstre til høyre shunt utvikler en dekompensert hjertesvikt eller er sirkulatorisk ustabil på tross av medikamentell hjertesviktbehandling må intervensjonell/kirurgisk behandling vurderes.
• Når barnet har nådd en vekt > 1–1,5 kg kan man diskutere med Barnekardiologisk avdelingog nyfødtlege på OUS-RH om de kan gjøre kateterbasert lukking av PDA

Etter kirurgisk (og kateterbasert) lukning må man være obs på post-ligatur kardialt syndrom (PCLS) med hypotensjon og oksygeneringssvikt. Dette kan være kritisk og krever rask iverksetting av behandling. 

Strategi: Ekkokardiografi gjøres ca én time etter avsluttet operasjon. Barn med LVO <200 mL/kg/min gis profylaktisk behandling med milrinon-infusjon (start med 0,3 mikrogram/kg/min). Det gis i tillegg NaCl 10 ml/kg over en time samtidig med oppstart milrinon. Hvis barnet er stabilt i 24 timer trappes milrinon ut. Se skjema under hentet fra artikkel av Rios og McNamara, samt referanser fra Jain og McNamara/Rios.

Referanser

1. Hirt D, et al. An optimized ibuprofen dosing scheme for preterm neonates with patent ductus arteriosus, based on a population pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 629–636.
2. Condò M, et al. Echocardiographic assessment of ductal significance: retrospective comparison of two methods Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97(1): F35-8.
3. Benitz WE. Patent ductus arteriosus: to treat or not to treat? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012: 97: F80-2. 
4. Barzilay B, et al. Pharmacokinetics of oral ibuprofen for patent ductus arteriosus closure in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97: F116−F119
5. Jain A, Shah PS. Diagnosis, Evaluation, and Management of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Neonates. JAMA Pediatr. 2015;169(9):863-872
6. Clyman RI, et al. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol. 2012; 36:123-9.
7. Heuchan AM, Clyman RI. Managing the patent ductus arteriosus: current treatment options. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014;99: F431-6.
8. EL-Khuffash A, et al. Adrenal function in preterm infants undergoing patent ductus arteriosus ligation. Neonatology. 2013; 104: 28-33.
9. Clyman RI, et al. Hypotension following patent ductus arteriosus ligation: the role of adrenal hormones. J Pediatr. 2014; 164: 1449-55.
10. Jain A, McNamara PJ. Use of targeted neonatal echocardiography to prevent postoperative cardiorespiratory instability after patent ductus arteriosus ligation. J Pediatr 2012; 160: 584-9. 
11. Terrin G, et al. Paracetamol for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;0:F1–F10
12. Weisz D, et al. Association of Patent Ductus Arteriosus Ligation With Death or Neurodevelopmental Impairment Among Extremely Preterm Infants. JAMA Pediatr 2017; 171:443-9
13. Rios DR, et al. Circulatory insufficiency and hypotension related to the ductus arteriosus in neonates. Front. Pediatr. 2018; 6:62.
14. Hamrick SEG, et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics. 2020; 146;5: e20201209.
15. Mitra S, et al. Early treatment versus expectant management of hemodynamically significant patent ductus arteriosus for preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 12;12: CD013278
16. Mitra S, et al. Association of placebo, indomethacin, ibuprofen, and acetaminophen with closure of hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 27;319(12):1221-1238.
17. Parkerson S, et al. Management of Patent Ductus Arteriosus in Premature Infants in 2020. Front. Pediatr 2020. 8:590578. doi: 10.3389.
18. van Laere D, et al. Application of Neonatologist Performed Echocardiography in the assessment of a patent ductus arteriosus Pediatric Research 2018, 84: S46-56
19. Hundscheid T, et al. EXPECTANT MANAGEMENT IS NON-INFERIOR TO EARLY PHARMACOLOGICAL TREATMENT FOR PATENT DUCTUS ARTERIOSUS IN EXTREME PREMATURITY. BeNeDuctus trial. EAPS 2022.

Publisert 2019: Claus Klingenberg, Nils Thomas Songstad, Beate Horsberg Eriksen, Lene Nymo Trulsen, Kristoffer Brodwall, Jannicke H Andresen