Bakgrunn

Normale blodplateverdier hos nyfødte: 150 - 450 x 109/l.
Alvorlig trombocytopeni: < 50 x 109/l.
Obs. Friske premature har fysiologisk noe lavere tr.cyt verdier enn fullbårne.
Blodplater har normalt en levetid på ca. 8 dager. Blodplatefunksjon måles ikke rutinemessig, men kan ha betydning for grad av blødningsrisiko.

Neonatal trombocytopeni har mange mulige årsaker, de viktigste er listet under.
Klassifisering i.h.t. debuttidspunkt kan være nyttig for videre utredning.

Føtal/tidlig debut (<72 timer):

• Føtal/neonatal alloimmun trombocytopeni – (FNAIT – se eget avsnitt under); viktigste årsak hos ellers friske barn født til termin.
• Alvorlig pre-eklampsi/HELLP-syndrom/SGA/placentasvikt– ofte mild og forbigående
• Perinatal asfyksi og DIC
• Akutte pågående blødninger, inkl intracerebrale (premature og ev. fullbårne)-forbruk
• Kongenitt infeksjon (CMV, toxoplasma, rubella)
• Perinatal bakteriell infeksjon
• Autoimmun (ITP og/eller SLE hos mor) – gir sjeldnere alvorlig trombocytopeni hos barnet
• Kromosomfeil og syndromer (f.eks Trisomi 13,18 og 21, Wiskott-Aldrich, TAR syndrom)
• Kasabach-Merritt syndrom (Trc-forbruk i vaskulære malformasjoner)
• Medikamentbruk i svangerskapet (digoksin, tiazider, sulfa).

Sen debut (>72 timer):

• Late-onset neonatal sepsis (ev. m/ DIC)
• Systemisk candidainfeksjon (spesielt hos små premature)
• Nekrotiserende enterokolitt (NEC)
• Metabolsk sykdom (propionsyre- og metylmalonsyremi)
• Trombose (f.eks pga inneliggende sentrale kateter)

Hos syke premature er årsaken til tr.cytopeni ofte en kombinasjon av nedsatt produksjon og økt forbruk. Raskt fall i trc-verdier etter 3. levedøgn er sterkt suspekt på alvorlig infeksjon/NEC.

Symptomer og klinikk

Petekkier andre steder enn de som er utsatt for trykk (hode, sete).
Klinisk blødningstendens pga trombocytopeni sees sjelden, gjerne først ved trc-verdier < 20.

Diagnostikk og utredning

Aktuell utredning (avpasses etter klinikk, sykehistorie)

• Blodprøver: Trombocytter, Hb, hvite, diff, blodtype. Ev. DAT, INR, APTT
• Immunologisk etiologi? Trc- og antistoff us av pasient og foreldre (se avsnitt om FNAIT under)
• Infeksjon? (Virus-undesøkelser ved mistanke om kongenitt viral infeksjon, spesielt CMV)
• MPV (mean platelet volume) og ”retikulerte trombocytter” er aktuelle spesialundersøkelser ved kronisk trombocytopeni hos nyfødte/spedbarn. Indikerer andel nyproduserte blodplater (”unge” blodplater er større og mer velfungerende). Se referanse Cremer M et al. 2016.

Behandling og oppfølging

En stor RCT (n=660 barn, NEJM 2019) randomiserte premature barn (GA < 34 uker) uten påvist alvorlig hjerneblødning til hhv høy (trc < 50) eller lav (trc < 25) transfusjonsgrense. Barna inkludert i studien var «høy-risiko» pasienter med GA rundt 27 uker/FV 740 g og de hadde en høy forekomst av NEC. Man fant at gruppen med høyest terskelverdi (trc < 50) hadde signifikant høyere forekomst av død og/eller alvorlig blødning de første 28 dager etter randomisering. Samme gruppen hadde også høyere forekomst av BPD. Årsaken til økt dødelighet og blødning i gruppen med høyest terskelverdi for transfusjon var uklar, men skyldes mest sannsynlig immunologiske/proinflammatoriske effekter av platetransfusjon. Studien gir holdepunkter for at man bør han en mere restriktiv grense for å gi platetransfusjon enn tidligere praksis.

Blodplater < 50: Vanligvis overflytting Nyfødt Intensiv

Indikasjon for blodplatetransfusjon og foreslåtte transfusjonsgrenser:
(vanligvis trombocyttkonsentrat 15 ml/kg over ca 60 min; anbefalt hastighet 10-20 ml/kg/t)

FNAIT

FNAIT er blodplatemangel hos foster og nyfødt på grunn av uforlikelighet mellom blodplateantigener hos mor og foster. FNAIT er rapportert hos ca. 1 av 1000 nyfødte. Intrakraniell blødning hos foster/ nyfødt er rapportert hos 1:10,000 tilfeller av FNAIT, og flertallet av hjerneblødninger er rapportert å skje før fødsel. Frekvensen av komplikasjoner er likevel noe usikker da tallene i hovedsak baserer seg på retrospektive studier. Alvorlig FNAIT skyldes nesten alltid maternelle alloantistoffer mot humant plateantigen 1a (HPA-1a); mor HPA-1bb og fosteret HPA 1ab. Omtrent 2% av alle gravide er HPA-1a negative. Totalt finnes det omtrent 40 ulike blodplateantistoffer som kan gi FNAIT. En tidligere stor norsk FNAIT-studie (Blood 2007) fant at ca. 25 % av gravide med anti-HPA-1a antistoff utviklet antistoffene i løpet av graviditeten, mens 75 % utviklet antistoffene i forbindelse med fødsel (føto-maternell blødning). Basert på dette funnet jobbes det med produksjon og klinisk uttesting av en antistoff-mediert profylakse som kan hindre at HPA-1bb mødre danner antistoffer. FNAIT gir vanligvis betydelig lavere platetall hos barnet enn maternell autoimmun ITP, og laveste nivå ses typisk ila 1-2 levedøgn. Det er viktig å følge platetallet til man ser stigning/normalisering. Anti-HPA-1a antistoff nivå korrelerer med alvorlighetsgrad av tr.cytopeni, og i Norge brukes cut-off nivå på 3 IU/mL for å identifisere gravide der risikoen for å få barn med FNAIT er høy og disse tilbys tett oppfølging og intervensjon (se Veileder i Fødselshjelp, FNAIT kapittel). Flere studier rapporterer lavere fødselsvekt hos barn av immuniserte mødre, der spesielt guttebarn synes å være affisert.

Utredning mistenkt FNAIT

Blodprøver sendes til Nasjonal behandlingstjeneste for avansert trombocyttimmunologi, UNN, Tromsø.
Kliniske opplysninger, trombocytt-tall og ev. medikament som pasienten (eller mor) er behandlet med. Redegjør for familieforhold på rekvisisjonene til både mor, far og barnet.

• Fra barnet/navlesnor: 2 (-3) ml EDTA-blod (lilla kork)
• Fra mor: Trombocytt-tall og 10 ml EDTA blod (lilla kork )
• Fra far: 10 ml EDTA blod (lilla kork )

Prøvene sendes umiddelbart etter prøvetaking slik at de ankommer laboratoriet hos den nasjonale behandlingstjenesten (tlf: 77 62 80 86), om morgenen på hverdager. Andre (f.eks OUS) tilbyr avgrenset diagnostikk (HPA-1 typing av mor og barn), full FNAIT utredning gjøres kun i Tromsø.

Mistanke/kjent alloimmunisering (FNAIT): Ved behov for trc-transfusjon benyttes fortrinnsvis forlikelig blodplatekonsentrat fra kjent HPA-1bb giver (uten antistoff). Ved kjent alloimmunisering bestilles derfor forlikelige blodplater (i beredskap) i god tid før elektiv forløsning.

I en kritisk situasjon der forlikelige blodplater ikke finnes, kan ikke-forlikelig blodplatekonsentrat fra tilfeldige blodgivere prøves. Gi da alltid også IVIG, se dose under! Ved lave trc- verdier og fare for raskt fall i blodplatetall, anbefales det at transfusjonen starter så raskt det er mulig.

Strategi ved kjent FNAIT i svangerskapet:

Elektiv sectio 1-2 uker før termin. Trombocytter kontrolleres i navlesnorsblod av personell fra Blodbanken, svar ringes til barnelege så snart som mulig. Se transfusjonsgrenser.
Ved tr.cytter < 25 gis forliket platekonsentrat forberedt av Blodbanken (se over) så snart som mulig. Barnet skal ikke ha IM injeksjoner før trombocyttallet er > 50. Ny kontroll av tr.cytter neste dag.
Hvis tr.cytt verdier < 50, legges barnet inn til observasjon, tr.cytter kontrolleres hver 12. time. Obs. trombocytt-tallet kan falle raskt, spesielt frem til 36-48 timers alder.
Ved stigning kan barnet utskrives.
Alternativt gis transfusjon med forlikelige plater ved fallende verdier/verdier < 25.
Normalisering av platetall skjer vanligvis innen 8-10 dager.

UL-caput tas av alle med FNAIT og tr.cyt < 50. Ved verdier mellom 50 og 100 behøver ikke barnet innlegges, men trombocytter bør kontrolleres minst en gang etter 12 timer mens barnet fortsatt er på barsel.

IVIG

Ved vedvarende trombocytopeni < 20-30 pga auto- eller alloantistoffer gi IVIG (Kiovig®) 0,8 g/kg over 4 timer i 2 dager (Maternell ITP og neonatal trombocytopeni). Gis også hvis man må gi uforlikelige plater ved FNAIT og/eller manglende respons på transfusjoner med antatt forlikelige plater.

Referanser

• Cremer M, et al. Thrombocytopenia and platelet transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2016; 21:10-8.
• Curley A, et al. Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates. N Engl J Med. 2019; 380:242-251.
• New HV, et al. Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older Children. British Society for Haematology. Br J Haematol 2016; 175: 784-828.
• Kjeldsen-Kragh J et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity assosciated with severe neontala alloimmune thrombocytopenia. Blood 2007; 110: 833-839
• von Lindern JS, et al. Thrombocytopaenia and intraventricular haemorrhage in very premature infants: a tale of two cities. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97: F348-52.
• Venkatesh V, et al. Do we know when to treat neonatal thrombocytopaenia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013; 98: F380-2.
• Girelli G, et al. Recommendations for transfusion therapy in neonatology. Blood Transfus 2015; 13; 484-97
• Tiller H, et al. Fetal intracranial haemorrhages caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international multicentre registry. BMJ Open. 2013;3:e002490.
• Kjaer M, et al. Maternal HPA-1a antibody level ad its role in predicting the severity of FNAIT. a systematic review. Vox Sang. 2019; 114: 79-94.
• Winkelhorst D, et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: evidence based antenatal and postnatal management strategies. Expert Rev Hematol. 2017; 10:729-37.
• Kamphuis MM, et al. Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Pediatrics. 2014;133:715-21.