Bakgrunn

Tromboser og tromboembolisk sykdom (TES) er hyppigere i nyfødtperioden enn hos eldre barn. Intravaskulære katetre er desidert vanligste årsak til tromboser. Nest hyppigste årsak er medfødte trombofile tilstander, men disse manifesterer seg sjelden i nyfødt/barnealder uten andre predisponerende årsaker. Tilstander med hemokonsentrasjon (tvilling-tvilling-transfusjon og polycytemi) kan også disponere for trombosedannelser. Man ser ofte en kombinasjon av flere risikofaktorer samtidig.

• Arterielle tromboser: Vaskulær skade og/eller økt plateaktivering/aggregering
• Venøse tromboser: Aktivering av koagualasjonssystem og/eller defekter i koagulasjonshemmende systemer

Autosomalt dominant arvelige trombofile tilstander

Protein C mangel

• Heterozygote har nivåer på < 50 % (referanseområdet voksne 70-140 %) og finnes hos ca. 1:500, men ikke alle utvikler TES. ”Voksne” nivåer av protein C nås først etter 6 måneders alder.
• Homozygot protein C mangel (type I og II) kan hos nyfødte gi purpura fulminans og livstruende generaliserte tromboser + DIC.

Protein S mangel

• Heterozygote har nivåer på 15-40 % (referanseområdet voksne 70-140 %) og finnes hos ca. 1:500, men ikke alle utvikler TES. ”Voksne” nivåer av protein S nås først ved 3 måneders alder.
• Homozygot protein S mangel kan gi samme symptomer som homozygot protein C mangel.

Antitrombin III (AT III) mangel

• Antitrombin hemmer bl.a trombin og AT III er nødvendig for at Heparin skal virke.
• Heterozygot tilstand hos 1: 5000.
• ”Voksne” nivåer av AT III nås først ved 6 måneders alder.

NB. Protein S mangel, Protein C mangel og AT III mangel gir klart økt risiko for TES.

Obs aldersavhengige verdier: Protein C, protein S og AT III, se over. Hvis disse prøvene tas tidlig kan det medføre tolkningsproblemer, bør først tas/gjentas ved 6 mnds alder. Andre prøver kan tas tidlig.

Aktivert protein C-resistens (Faktor V Leiden mutasjon)

• Heterozygot tilstand vanlig (5-7 % av befolkningen), gir moderat økt (5-8 x) risiko for TES.
• Homozygot tilstand sjeldnere (1: 1600), men gir 50-100 x økt tromboserisiko.

Andre sjeldne trombofile tilstander

• Protrombin mutasjon/polymorfisme (G20210A mutasjon): Moderat økt risiko for TES.
• Høye Lipopotein (a)-verdier (> 300 mg/l): Moderat økt risiko for TES (analyseres på OUS-RH).
• Hyperhomocystinemi (> 15): Moderat økt risiko for TES.
• Mangel på heparin kofaktor II.
• Mangel på plasminogen.
• Økt plasminogenaktivatorinhibitor I.
• Arvelig dysfibrinogenemi.

Ervervet trombofili hos nyfødte

Transplacental overføring av antifosfolipid antistoffer (APA) = Lupus antikoagulant (LAC) og anti Cardiolipin antistoffer IgG (CARG):

• Mødre med APA og mødre med SLE har av og til hatt gjentatte aborter/premature fødsler. Neonatale intrakraniale tromboser med hjerneinfarkt er rapportert der mødrene var APA positive, mens barna ikke hadde påvisbare APA.

Referanseverdier koagulasjonsparametre, se referanser Lippi/Andrew

For INR er verdi angitt som < 97,5 percentil. For APTT (Cephotest) og fibrinogen er verdier angitt i mean +/- 2 SD. OBS Ulike laboratorier kan bruke andre reagenser med andre grenseverdier!

Premature 28-31 uker rett etter fødsel

Friske premature med GA 30-36 uker i første 6 levemåneder

Friske fullbårne i første 6 levemåneder

Vedr. INR og blødningstendens:
Anbefalt område for venøs antikoagulasjon er 2,0-3,0
Anbefalt område for arteriell antikoagulasjon 2,5-3,5

Vedr. D-dimer (”tilsvarer” analyser som fibrinogen degradasjons produkter/FDP):
Verdier > 0.5 FEU/ML regnes som forhøyet.

Symptomer og klinikk

Ved tromboembolisk sykdom (TES) hos nyfødte kan man perifert for trombosen se marmorering, blålig misfarging, avblekning, hevelse/ødem, dårlig kapillær fylning og kjølig hud.

• Ev. utvikling av metabolsk acidose/lactacidose.
• Ev. utvikling av vena cava superior syndrom med massive hevelse av hals/hode.
• Vedr. cerebrale tromboser/iskemi, se kap. 9.2
• Vedr. nyrevenetrombose, se kap. 12.7

Utredning og diagnostikk

(Før ev. trombolyse bør krav til objektiv diagnostikk settes høyt).

A. Radiologisk diagnostikk

• UL-doppler vanligste metode.
• MR-angio, venografi og ev. konvensjonelle angiografi kan være aktuelt.

B. Koagulasjonsutredning

Bør helst tas innen start av behandling (utenom protein C, S og AT III). Hos nyfødte med diagnostisert eller mistenkt trombose (inkl. nyrevenetrombose og cerebral ischemisk skade) tas:

Hb, hct (EVF), trombocytter, hvite, CRP, ASAT, ALAT, INR, APTT, fibrinogen og D-dimer (FDP) samt ev. også APC resistens. Vurder også antifosfolipidantistoffer.

Diskuter med lege på Medisinsk biokjemi og Blodbanken samt ev. hematolog ved behov for ytterligere laboratoriediagnostikk.

Referanseverdier for koagulasjonsprøver er avhengig av gestasjonsalder samt postnatal alder. Se under avsnitt om Bakgrunn.

Behandling inkl. profylakse og oppfølging

A. Profylakse

Streng indikasjon for bruk av navlevenekateter, navlearteriekateter og CVK.
Rutine å tilsette heparin i arteriekatetervæske.

Vedr. navlearteriekateter (NAK): Avblekning av et ben etter innlegging av NAK er mest sannsynlig vasospasme. Varm opp kontralaterale ben og observer i 30-60 min. Hvis det fortsatt er blekhet, fjern kateter. Små tromber kan gi hypertensjon eller ingen symptomer. Større tromber kan medføre embolisering.

Vedr. perifert arteriekateter: Forviss deg om adekvat kollateralsirkulasjon ved å påvise A. ulnaris/ dorsalis pedis ved gjennomlysning, palpasjon eller Allen's test. Regnes ellers som trygt. Perifert forsyningsområde skal være lett synlig. Unngå å dekke fingrene ved kateter i arm/håndledd og tær ved arteriekateter i navle/femoralis/tib.post. Hyppig observervasjon m.t.p. sirkulasjon ("varm og rosa").

B. Behandling

Fjern ev. kateter ved mistanke om kateterrelatert nedsatt sirkulasjon (dersom det bare er litt misfarging perifert på tå- eller fingertupper, kan man observere i 10-30 minutter uten å fjerne kateteret). Ved fjerning av arteriekateter vil dette ofte være tilstrekkelig for å gjenopprette sirkulasjon. Uansett observeres nøye i 2 timer etter fjerning av kateter ev. med samtidig oppvarming av kontralateral fot for å heve en spasme. Hvis ingen bedring innen senest 2 timer startes behandling med Heparin (se under)

Videre behandling avhengig av trombens utbredelse og lokalisasjon/organmanifestasjon.
NB. UL-caput tas alltid før oppstart med antikoagulasjon eller trombolyse

Antikoagulasjon (lav molekylær vekt heparin-LMWH eller ev.heparin) er et naturlig førstevalg ved akutte venøse eller arterielle tromboser.

Trombolytisk og/eller kirurgisk behandling må vurderes, spesielt ved akutte arterielle ekstremitetstromboser eller store sentralvenøse eller kardiale tromber.

Valg av behandling kan være svært vanskelig. Man bør ofte diskutere med kolleger som har erfaring i slik behandling. I tillegg finnes en gratis telefontjeneste ved McMaster Universitet i Canada som heter 1800NOCLOTS (tel. 00-1-905 645 11 95). Denne tjenesten ble etablert av Dr. Maureen Andrew i 1994 som en ”service” for barneleger med behov for å konsultere ekspertise vedr. behandling av barn med tromboser. Tjenesten ytes i dag av en professor i pediatrisk hematologi (Dr. Antony Chan) og er tilgjengelig 24 timer i døgnet, men fortrinnsvis anmodes det om at man ringer mellom kl. 11 og 17 amerikansk tid, dvs. mellom kl. 17 og 24 norsk tid. Se http://www.1800noclots.ca/ og https://fhs.mcmaster.ca/pediatrics/anthony_chan.html
Andre nyttige lenker om behandling av TES hos barn: Se referanser

1. Antikoagulasjonsbehandling

Behandlingsprinsipper er ekstrapolert fra erfaringer hos voksne. Vanlig behandlingstid ved akutte tromboser er 6 uker eller lenger, men behandlingen kan stoppes når trombosen er løst opp (monitorert med UL). Behandlingseffekt evalueres fortløpende.

Lav molekylært heparin (LMWH)

Brukes også hos nyfødte. Første valg ved "ukomplisert" DVT.

• Anti-Xa aktivitet brukes for å justere dosen. Måles første gang 4 timer etter 2. dose, deretter etter hver dosejustering og ca 2 ganger i første uke av behandlingen.
• Trombocytter bør kontrolleres regelmessig da en heparin-indusert immunologisk trombocytopeni (HIT) en sjelden gang kan oppstå 5-21 dager etter oppstart av behandling (HIT kan også oppstå ved bruk av vanlig heparin).
• Høye D-dimer verdier indikerer pågående trombedannelse, lave verdier kan tale i retning av at man vil avslutte behandling.
• Enoxaparin foretrekkes da det er mere erfaring med dette enn med dalteparin hos nyfødte

Initial dosering lavmolekylært heparin ved behandling av tromboser

Dosejustering lavmolekylært heparin avhengig av Anti-Xa aktivitet

OBS.

• Hvis ingen effekt av heparin (standard ufraksjonert eller lavmolekylært) kan det foreligge AT-III mangel. En infusjon med 500 E AT-III (Atenativ®) kan øke følsomheten for heparin.
• Antidotbehandling ved overdosering av heparin/lav molekylært heparin: 1 mg Protamin opphever virkningen av 100 E heparin.

Standard (ufraksjonert) heparin

Brukes lite da LMWH foretrekkes.
Overvåking:

• Blodprøver før start: Hb, trc., INR, APTT, Fibrinogen, D-dimer.
• APTT kontrolleres påny 4 timer etter oppstart infusjon og deretter 2-4 ganger i døgnet. Tilstreb verdier på 60-90 sek eller ca. 2 ganger utgangsverdien. 
• Om mulig kontrolleres heparin konsentrasjon i plasma (sjelden blødning < 0,8).
• Heparin (og i noe mindre grad LMWH) kan gi heparin indusert trombocytopeni (HIT), trombocytter skal derfor sjekkes regelmessig under behandling.
• Dersom patologiske koagulasjonsprøver forut for behandling, gis tilleggsbehandling samtidig med heparin (APTT, fibrinogen og FDP tas på spesielt citratglass - det må tas prøve direkte på glasset, ikke via annen sprøyte):

Veiledende dosering heparin:

Dosene må justeres ut i fra APTT verdier, nyfødte trenger ofte relativt store doser heparin. Følg også med på blødningstendens fra gamle stikksteder, samt "rundt" venflon.

Måling av heparin konsentrasjon (E/ml) i plasma gjøres ikke på alle sykehus.
Hvis det gjøres vil verdier > 0,8 tilsi økt blødningsfare.

Warfarin (Marevan®)

I praksis skal det ikke brukes hos nyfødte da behandlingen er svært vanskelig å styre i nyfødtperioden, det er ingen mikstur tilgjengelig og det er risiko for alvorlige blødninger.
I dag brukes LMWH selv ved behov for antikoagulasjon over 2-3 måneder.

Hvis man bruker warfarin:.

• Store individuelle variasjoner i doseringsbehov, styres ut i fra INR som må sjekkes hyppig.
• Ofte startdose på 0,2 mg/kg i 4 dager.
• Vedlikeholdsdose spedbarn 0,1-0,7 mg/kg for å holde INR mellom 2.0-3.0.
• Venøs antikoagulasjon: INR 2,0-3,0. Arteriell antikoagulasjon: INR 2,5-3,5

Acetylsalicylsyre (ASA)

• Aktuelt ved arterielle tromboser, f.eks kardiale indikasjoner og etter tromboembolisk sykdom i CNS, av underordnet betydning ved venøse tromboser.
• Blodplateaggregasjon kan hemmes av ASA i dosering 5-20 mg/kg.
• Brusetablett løses opp i vann, gi utregnet mengde.

2. Trombolytisk behandling

• Kun aktuelt ved alvorlige akutte ”ferske” tromboser og massive livstruende tromboser (f.eks bilat. nyrevenetrombose). Lite aktuelt ved anamnese > 10-14 dager.
• Pågående heparinbehandling må avsluttes 2 timer før oppstart, transfusjonsblod må være på plass i avdelingen før oppstart.
• Nyfødte har lavt plasminogennivå og skal alltid få nytappet 10 ml/kg fersk frosset plasma (Octaplas) på forhånd.
• Kontraindikasjon: Gis ikke dersom < 10 dager siden kirurgi eller betydelig blødning (inkl. IVH).

Behandlingen gis fortrinnsvis som lokal kateterdirigert trombolyse hvis dette er mulig. Fordelen er at dosen kan reduseres med tilsvarende mindre systemiske blødningstendens. Alternativt gis systemisk behandling.
Alteplase (rt-PA)
Vevsplasminogen aktivator. Bindes til fibrin og fører til at plasminogen omdannes til plasmin. Skal være fibrin spesifikk, dvs. virker bare i/på tromben. Teoretisk skal alteplase (Actilyse®) gi mindre systemisk hyperfibrinolyse enn streptokinase (brukes lite i dag)

Dosering gitt systemisk:
Bolus: 0,1- 0,2 mg/kg over 10 minutter. Vedlikehold: 0,03-0,06 mg/kg/time kontinuerlig infusjon ved venøse tromboser

Dosering gitt lokalt (kateterdirigert):
Kontinuerlig infusjon 0,01-0,05 mg/kg/time

Varighet av behandlingen:
Angis i litteraturen fra 4-48 timer, maks 6 dager. Bestem flow med doppler hver 4. - 8. time. Stans behandling så snart sirkulasjon er reetablert og det er vellykket trombolyse (radiologisk). Start med Heparin 30 minutter etter avsluttet trombolyse, fortsett med Heparin i ytterligere 48 timer.

Overvåkning:

• D-dimer, fibrinogen, trombocytter, INR og APTT kontrolleres 2 ganger i døgnet under behandling.
• Det anbefales før og under behandling at fibrinogen holdes > 1 g/l (gi ev. Octaplas) samt trombocytter > 50 (gi ev. trombocytt-transfusjon).
• Det finnes ingen sikre laboratorieparametre på behandlingseffekt, men negativ D-dimer indikerer enten mangelfull effekt og at dosen bør økes, eller så er oppløsbare deler av tromben fullstendig lysert.

Ved småblødninger (sivblødning, hematuri, melena): Stopp infusjon i 30-60 min. Komprimer på blødningssted (ved siving), gi ev. Cyklokapron. Restart med halv dose Ved indre blødninger: Avbryt infusjon, gi Octaplas og Cyklokapron.

3. Kirurgisk behandling

Trombektomi aktuelt ved okklusjon av en hovedarterie. Selv små Fogartykatetre (Fr 2-3) er for store. Det kan lykkes å aspirere med tynne katetre med butt ende-endeåpning. Kaliberet på femoral- og brachialarterie hos en nyfødt tilsvarer fingerkar hos voksne!
Kontakt kirurg tidlig og diskuter. NB. Hvis man klarer å anlegge et kateter opp mot tromben vil lokal trombolyse også være aktuelt (enten før eller etter kirurgi).
Etter opprettet sirkulasjon: heparin i 48 timer (se over).

Referanser

• Beardsley DS. Venous Thromboembolism in the Neonatal Period, Semin Perinatol 2007; 31: 250-53
• NeoReviews 2000, Vol 1, no 10; 201-5. Neonatal thrombotic disorders.
• Tidsskr Nor Legefor 1999, .20; 119:3006-12. Tromboemboliske sykdommer hos barn .
• The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)31488-4/fulltext
• Stroke in childhood: Clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation. https://www.rcpch.ac.uk/resources/stroke-in-childhood-clinical-guideline
• Heparin Therapy Guidelines. http://www.tigc.org/eguidelines/heparinchild04.htm
• Thrombolytic Guidelines. http://www.tigc.org/eguidelines/thrombolyticchild04.htm
• Warfarin Guidelines. http://www.tigc.org/eguidelines/warfarinchildren04.htm
• Andrew M. The relevance of Developmental hemostasis to hemorrhagic disorders of newborns. Seminars in Perinatology 1997; 21: 70-85.
• Lippi et al. Coagulation Testing in Pediatric Patients: The Young Are Not Just Miniature Adults. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2007; 33: 816-20
• Kenet G et al. Fetal and Neonatal Thrombophilia. Obstet Gynecol Clin N Am 2006; 33: 457-66
• Neonatal Thrombosis, UpToDate 2017