Bakgrunn

Forekomsten av anfall (engelsk; seizures) hos nyfødte ligger mellom 1–5 per 1000 nyfødte, og hyppigere hos premature. De fleste anfall i nyfødtperioden er provosert av en akutt sykdom (alvorlige forstyrrelser i sirkulasjon, oksygenering, metabolisme/infeksjon etc.) og/eller en underliggende medfødte skade/sykdom. Neonatale anfall er assosiert med en betydelig mortalitet og risiko for senskade. Alle nyfødte med anfall skal legges inn på en Nyfødt Intensiv avdeling for overvåking, utredning og ev. behandling.

Årsaker:

• Hypoksisk iskemisk encefalopati (HIE) – som regel etter en kjent perinatal asfyksi. Ofte debut av anfall innen første levedøgn. Hyppigste årsak til neonatale anfall.
• Hjerneslag/infarkt hos nyfødt – OBS kramper (ofte unilaterale) hos ellers klinisk kjekk nyfødt
• Intrakraniell blødning – hos premature, ved kraftig økt blødningstendens (DIC, FNAIT), etter traumatisk fødsel etc.
• Infeksjon (meningitt, encefalitt)
• Medfødte hjerne-malformasjoner (ofte kortikale malformasjoner)
• Metabolsk: Hypoglykemi og/eller elektrolyttforstyrrelser (kalsium, natrium)
• Medfødte metabolske sykdommer, inkl. vitaminavhengige anfall
• Medikament bruk og intoksikasjon hos mor, inkl. neonatalt abstinenssyndrom
• Genetisk: Alvorlige og mindre alvorlige tilstander (inkl. selvbegrensede familiær og ikke-familiære anfall) og encefalopatier (mutasjoner i KCNQ2, SCN2A etc.)

Symptomer og funn

Klinisk er det vanskelig å definere et neonatalt anfall. I nye retningslinjer fra 2021 anbefales det at diagnosen neonatale anfall også krever et elektrografisk korrelat.

Neonatale anfall inndeles i

• Elektro-kliniske anfall
• Subkliniske anfall (ingen kliniske symptomer, kun elektrografisk anfallsaktivitet på EEG).

Kliniske symptomer ved elektro-kliniske anfall deles videre inn i: Motoriske (fokale, unilaterale, bilaterale), ikke motoriske, sekvensielle og ikke-klassifiserbare

Tabell 1 Inndeling av kliniske neonatale anfall (ILAE 2021)

Subkliniske anfall (ingen kliniske symptomer, kun elektrografisk anfallsaktivitet på EEG).

• Definisjon elektrografiske anfall på EEG: Plutselig start, repetitivt og stereotypt EEG mønster med amplityde >2 mikroV. Anfallet brer seg ofte ut over større hjerneområder. Varighet minst 10 sek.
• Et enkelt anfall må skilles fra neste anfall med minst 10 sek interikalt EEG. De enkelte anfallene er sjelden langvarige, men kommer ofte hyppig etter hverandre. Definisjon på status epileptikus hos nyfødte er > 30 kumulative minutter med anfall innen en 60 min periode.
• Subkliniske forekommer hyppigere enn kliniske anfall. Man skal dog være klar over at sjeldne genetiske epilepsier og utviklingsencefalopatier oftest også har kliniske anfall

DD. Godartede, ikke epileptogene anfall

• Godartede ikke-epileptogene myoklonier – ofte forekommende under søvn/innsovning
• Tremor ("shiverings”)
• Hyperekpleksia (skvetting,”jitteriness")

Disse formene for godartede, ikke-epileptogene anfall er karakterisert av:

• Normalt EEG.
• Ikke ledsagende autonome fenomen (apne, bradykardi, fargeforandring).
• Ikke ledsagende symptomer fra øyne eller blikkdeviasjon.
• Provoseres ofte av sensorisk stimuli.
• Lar seg undertrykke hvis man fysisk støtter eller ”samler” barnet.

Diagnostikk og utredning

Hos alle nyfødte med debut av anfall gjøres følgende initiale utredning raskt:

• Glukose, syre-basestatus inkl. laktat, Na, K, Ca²⁺, Mg²⁺, CRP, Hb, hvite og trombocytter

Behandling bør i mange tilfeller starte raskt og parallelt med utredning – se under.

• Tilstreb snarest mulig å etablere overvåking med kontinuerlig aEEG eller video-EEG (hvis tilgjengelig).
• Ta et konvensjonelt EEG så snart det er tilgjengelig

Supplerende undersøkelser avhengig av klinikk.

• UL caput bør utføres tidlig på alle
• MR cerebrum med diffusjonsvekting (evt. spektroskopi, evt angiografi). Tas av nesten alle.
• Infeksjonsutredning hvis mistanke om meningitt/encefalitt: spinalpunksjon, blodkultur, virusdyrkning fra evt. vesikler, nasofarynks, avføring. Evt undersøkelser av mor mtp medfødt infeksjon.
• Metabolsk utredning; ammoniakk, anion-gap, urin. Medfødt metabolsk sykdom kan debutere tidlig med encefalopati uten sikker asfyksi. Kan også debutere ved få dagers alder hos barn som har vært klinisk fine etter fødsel, men som deretter utvikler anfall, redusert bevissthet og evt andre nevrologiske symptomer.
• Genetisk utredning (panel for genetisk encefalopati), https://genetikkportalen.no/
• Vitamin-avhengige kramper. «Vanligste» årsak til pyridoksin-avhengige anfall er mutasjoner i ALDH7A1 genet (hurtigdiagnostikk i filterkort gjøres på forskningsbasis ved Nyfødtscreeningen – kan kontaktes ved mistanke). Vitaminavhengige epileptiske encefalopatier er ellers meget sjeldne tilstander (1:20.000–500.000), men forsinket diagnose og behandling kan føre til alvorlig nevrologisk sekvele. Genetisk utredning ved mistanke.

Om amplitudeintegrert EEG (aEEG)

• I praksis brukes initialt aEEG for monitorering av nyfødte barn ved mistanke om anfall eller barn med høy risiko for anfall, inkl. under hypotermibehandling
• aEEG har noe lavere sensitivitet med tanke på deteksjon av (spesielt ikke-generalisert) elektrografisk anfallsaktivitet enn konvensjonell EEG.
• aEEG gir også et bilde av bakgrunnsaktivitet ved HIE

Det foreligger forskjellige aEEG monitorer, elektroder plasseres i henhold til lokal prosedyre. Ved bruk av monitor med 3 elektroder skal elektrodene plasseres biparietalt, ikke frontalt.

Noen momenter å huske på i forhold til tolking aEEG:

• Samtidig typisk elektrografisk anfallsaktivitet under kliniske anfall «bekrefter» diagnosen
• Uendret aEEG under mistenkte anfall utelukker ikke epileptogen årsak, men gjør at det er mindre sannsynlig.
• I fravær av elektrografisk anfallsaktivitet vil patologisk bakgrunnsaktivitet med lav amplitude være et nevrofysiologisk funn som kan understøtte at barnets kliniske symptomer er uttrykk for anfall, men det kan ikke bekrefte diagnosen
• Ofte er kliniske anfall ”toppen av isberget”. Ser man i tillegg mange elektrografiske anfall uten klinisk korrelat vil det støtte indikasjonen for behandling.
• aEEG brukes for å vurdere effekt av medikamentell behandling, men vær obs på at barbiturater og benzodiazepiner kan stoppe kliniske anfall uten å dempe elektrografiske anfallsaktivitet; dette betegnes som ”electroclinical uncoupling”.
• De fleste antiepileptika og terapeutisk hypotermi påvirker/demper bakgrunnsaktiviteten i aEEG.

Behandling og oppfølging

Sikre luftveier, oksygenering og sirkulasjon (ABC).
Alltid spesifikk behandling av underliggende sykdom når mulig.

• Rask korrigering av hypoglykemi eller elektrolyttforstyrrelser.
• Rask oppstart av antimikrobiell behandling ved mistanke om meningitt/encefalitt.

Medikamentell antiepileptisk behandling av neonatale anfall

Både dyreforsøk og oppfølgingsstudier på barn som har hatt kramper i nyfødtperioden tyder på at neonatale anfall i seg selv kan gi hjerneskade. Samtidig er det i dyremodeller vist at flere av de medikamentene som brukes for å behandle kramper hos nyfødte (fenobarbital, fenytoin, benzodiazepiner) i høye doser fører til celledød i den umodne hjernen. Tradisjonell antiepileptisk behandling er heller ikke alltid så effektiv fordi nyfødte ikke har samme følsomhet på reseptornivå for GABAerge medikamenter.

Konsensus internasjonalt er at man skal behandle kliniske anfall medikamentelt når blodsukkeret er normalt og evt elektrolyttforstyrrelser er korrigert. Man skal imidlertid tilstrebe en så kort behandlingstid som mulig. Hos syke nyfødte (oftest nevrologisk påvirket eller sedert) der man ser mange subkliniske elektrografiske anfall bør medikamentell behandling også forsøkes.

Ved mistanke om vitaminavhengige kramper skal et behandlingsforsøk gjøres tidlig, se lenger ned.

1. valg i behandling av neonatale anfall er Fenobarbital

Sannsynligvis særlig god effekt på kramper som følger av akutt cerebral skade hos nyfødte (asfyksi, iskemisk infarkt etc). I disse tilfellene er det ofte tilstrekkelig kun med ladningsdose

• Ladningsdose 20 mg/kg i.v. (over 15 min). Ved manglende effekt, gi raskt ytterligere 10 mg/kg en til to ganger til (totalt 40 mg/kg).
• Ved behov for vedlikehold: 3–6 mg/kg/døgn p.o. Doseres oftest en gang daglig, har lang halveringstid.
• Serumspeil rett før neste dose: 50–130 mikromol/l. Steady state etter ca. 3 dager. Da behandlingen ofte avsluttes tidlig er serumspeil-måling sjelden nødvendig.

Hvis fenobarbital ikke har tilfredsstillende effekt kan man velge mellom følgende fire alternativ:

Levetiracetam

Har vært brukt i økende grad ved neonatale anfall siste årene på grunn av gunstig bivirkningsprofil, men uten overbevisende evidens. I NEOLEV2-studien ble kun 28 % i levetiracetam-gruppen anfallsfri ett døgn etter start av behandling mot 80 % i fenobarbital-gruppen. Inntil videre foretrekkes derfor fenobarbital fortsatt som førstevalg.

• Ladningsdose 40 mg/kg iv. Ved manglende effekt gis ytterligere 20 mg/kg etter minst 10 minutter (totalt maks 60 mg/kg). Dosering i henhold til NEOLEV2-studien, men fraviker noe fra Koble som anbefaler initialt 20 mg/kg og at dosen kan gjentas 2 ganger til maks 60 mg/kg innen 20 min.
• Evt vedlikehold 20–40 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser po/iv
• Utblanding: Se blandekort. Anbefalt konsentrasjon av inj.væske er 2.5–15 mg/ml.
• Serum speil: 20–240 mikromol/l. Oftest god terapeutisk effekt ved speil 35–120 mikromol/l.

Midazolam

Foretrekkes ofte ved hypotermibehandling hvis ikke tilfredsstillende effekt av fenobarbital. Midazolam vil ofte være effektivt mot kliniske anfall, men obs (”electroclinical uncoupling”).Risiko for akkumulering og hypotensjon, særlig hos premature. Obs respirasjonsdepresjon ved høye doser (vedlikeholdsinfusjon). Overvåkning alltid nødvendig.

• Initialt 50–100 mikrogram/kg som metningsdose
• Vedlikeholdsinfusjon 100–300 mikrogram/kg/t (trappes opp i intervall på 50 mikrogram/kg/t).
• Ved anfall på tross av vedlikehold vil det være logisk å gi ny bolus på 100 mikrogram/kg samtidig med opptrapping av vedlikehold.

Fosfenytoin

Doseres som Fenytoin-Natrium Ekvivalenter (FNE). Brukes internasjonalt i noe mindre grad.
Inj.væske: Pro-Epanutin^® 50 mg FNE/ml
Utblanding: Se blandekort. Anbefaler fortynning til 10 mg FNE/ml.
Forsiktighetsregler: BT-overvåking. Kan gi hypotensjon ved for rask infusjon, og brukes med stor forsiktighet hos pasienter som krever pressor. Skal ikke kombineres med lidokain, kan gi arytmier.
Fosfenytoin brukes ikke under hypotermibehandling pga betydelig endret farmakokinetikk.

• Ladningsdose: FNE 20 mg/kg i.v. over 15 minutter.
• Vedlikehold (ofte ikke aktuelt): 4–8 mg FNE/kg/døgn i.v. fordelt på 2 doser.

Lidokain

Kan foretrekkes ved bl.a. anfall/kramper som skyldes HIE. Obs. smalt terapeutisk vindu.
Obs kardiovaskulære bivirkninger. Skal ikke kombineres med fosfenytoin.
Utblanding: 20 ml Xylocain^® 10 mg/ml + 30 ml NaCl → 50 ml Lidokain-løsning på 4 mg/ml

• Gi bolus på 2 mg/kg over 10 min under EKG overvåkning til alle.
• Videre dosering og doseintervall er avhengig av fødselsvekt og om barnet får hypotermibehandling. Under hypotermibehandling er clearance redusert, derfor raskere dosereduksjon. Se https://www.koble.info/legemiddel/8861/lidokain

Behandlingsvarighet med lidokain bør ikke overskride 2–3 dager pga metabolittakkumulasjon og fare for økt krampetendens ved langvarig behandling. Full overvåking under behandling.

Behandlingsrefraktære kramper

Behandlingsrefraktære kramper bør behandles som mulige «vitaminavhengige kramper», særlig når årsaken til kramper er uklar. Hos nyfødte som har kramper uten åpenbar årsak og som har klinikk som etter asfyksi (irritabilitet, redusert bevissthet), anbefales det derfor et behandlingsforsøk med tanke på vitaminavhengige epileptiske anfall/encefalopatier. Hos disse pasientene skal genetisk utredning også startes tidlig, se under Diagnostkk/utedning.

Førstevalg er pyridoksin:

• Gi pyridoksin 100 mg iv. over 5 minutter, fortrinnsvis under aEEG-registrering (evt EEG om tilgjengelig, men uten å forsinke oppstart).
• Hos noen vil krampene stoppe i løpet av få minutter etter at pyridoksin er gitt. Hos andre inntrer bedring gradvis og det kan da være vanskelig å vurdere effekt siden barnet ofte allerede får flere andre antiepileptika. Ved ingen åpenbar respons etter første dose; gi en ny dose etter 2 timer.
• EEG kan bli isoelektrisk en kort periode rett etter behandlingen, men noen ganger ses ingen umiddelbar effekt på EEG.
• Obs pyridoksin kan gi respirasjonsdepresjon derfor skal man alltid ha beredskap for assistert ventilasjon når man gir pyridoksin.
• Denne behandlingen bør gjøres i samråd med regional avdeling, og man må vurdere overflytting.

NB: Uansett effekt; gi vedlikeholdsdose pyridoksin 30 mg/kg iv eller po fordelt på 2–3 doser i 5–14 dager eller til svar på genetiske analyser mtp til pyridoksin-avhengige anfall foreligger. Pyridoksin 30 mg/kg/d har antagelig lite/ingen alvorlige bivirkninger. Hvis påvist ALDH7A1 mutasjon anbefales det en diett med begrenset lysin-tilførsel og ekstra tilførsel av arginin. Videre behandling i samarbeid med seksjons for medfødte metabolske sykdommer ved OUS.

Ved terapiresistente kramper og manglende effekt av pyridoksin vurderes

• Biotin 5–10 mg x 2 po/iv
• Kalsiumfolinat 5 mg x 2 po
• Evt. pyridoksalfosfat 50 mg/kg/døgn po fordelt på 4 (–6) doser (i påvente av svar på genetikk). Visse sjeldne genetiske former (PNPO mutasjoner) kan respondere på pyridoksin, selv om pyridoksalfosfat kanskje er enda bedre. Pyridoksalfosfat er vanskelig å administrere, samt har mere bivirkninger enn pyridoksin.

Behandlingsvarighet av vanlige antiepileptiske medisiner og oppfølging

Et generelt mål er seponering av medikamenter så hurtig som mulig. Etiologi er derfor en viktig faktor i vurderingen. Det er ikke alltid nødvendig å sette barnet på vedlikeholdsbehandling.

Anfall/kramper som skyldes HIE vil vanligvis opphøre mot slutten av første uke. I de fleste tilfeller bør behandlingen seponeres før utskrivelse dersom EEG er uten epileptisk aktivitet og med normal bakgrunnsaktivitet, og det ikke er mistanke om kliniske anfall. Lav terskel for kontroll EEG etter 2–4 uker eller tidligere ved mistanke om klinikk.

Dersom anfall er forårsaket av utviklingsforstyrrelser; strukturelle (f.eks fokale kortikale dysplasier, heterotypier, polymikrogyri, lissencefali etc), metabolske eller genetiske (tidlig debuterende encefalopatier/epilepsier) kan vedlikeholdsbehandling være nødvendig. Vedlikeholdsbehandling avhengig av klinikk og EEG funn, i samarbeid med barnenevrolog.

Barn som har hatt neonatale anfall vil oftest bli fulgt opp med risikokontroller på barnepoliklinikk. Generelt er det økt risiko for avvikende nevrologisk utvikling samt post-neonatal epilepsi, men store individuelle forskjeller og prognosen er avhengig av årsaken til anfall/underliggende sykdom.

Referanser

• Pressler RM, et al. The ILAE classification of seizures and the epilepsies: Modification for seizures in the neonate. Position paper by the ILAE Task Force on Neonatal Seizures. Epilepsia. 2021;62: 615-28. Klassifikasjon av neonatale anfall oppdatert 2021
• Glass HC, Shellhaas RA. Acute Symptomatic Seizures in Neonates. Semin Pediatr Neurol 2019; 32:100768. God oversiktsartikkel
• Sharpe C, et al. Levetiracetam Versus Phenobarbital for Neonatal Seizures: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics 2020; 145: e20193182. Viktig RCT
• Pressler RM, et al. Bumetanide for the treatment of seizures in newborn babies with hypoxic ischaemic encephalopathy (NEMO): an open-label, dose finding, and feasibility phase 1/2 trial. Lancet Neurol 2015; 14:469-77. Viktig RCT
• Self-Limited Familial and Non-Familial Neonatal-Infantile Seizures. https://www.epilepsy.com/learn/types-epilepsy-syndromes/self-limited-familial-and-non-familial-neonatal-infantile-seizures

Artikler som omhandler pyridoksin-avhengige anfall

• Coughlin CR 2nd, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2021; 44: 178-92.
• Plecko B, et al. Pyridoxine responsiveness in novel mutations of the PNPO gene. Neurology 2014; 82:1425-33.
• Pearl PL et al. Pyridoxine or pyridoxal-5'-phosphate for neonatal epilepsy: The distinction just got murkier. Neurology 2014; 82: 1392-4