Bakgrunn

”Floppy infant” er et begrep som omhandler nyfødte med nedsatt muskulær tonus – hypotoni. Begrepet ekskluderer eksempelvis infeksjon, hypoglykemi, infeksjon, HIE etter asfyksi som tilgrunnliggende årsak til hypotoni hos barnet. Ved undersøkelse vil man finne hypotoni, unormal kroppspositur/- stilling (”frog-leg position”), nedsatt motstand mot passiv bevegelse, utvidede bevegelsesutslag, reduserte spontanbevegelse (mot gravitasjon) og etterhvert forsinkede motorisk milepæler.

Klinikk og symptomer

Prenatale presentasjonsformer

• Reduserte fosterbevegelser
• Polyhydramnion (↓ svelging av fostervann)
• Arthrogryposis (ev. diagnostisert ved UL)
• Prematuritet

Neonatale presentasjonsformer

• ”The floppy infant”
• Arthrogryposis/kontrakturer
• Matningsproblemer
• Uforklarlig respirasjonssvikt
• Kan ev. presentere som uventet asfyksi

Sentral eller perifer årsak?

Det vil være nyttig å skille klinisk mellom sannsynlig perifer vs sentral årsak. Ved sentral årsak (øvre motornevron) forventes normale/aktive senereflekser (spastisitet kommer senere). Ved perifer årsak vil man ha svake/manglende reflekser. Muskelsvakhet er vanskeligere klinisk, men normal gråt/suging hos et hypotont barn vil vanligvis peke mot sentral årsak. Nedsatt bevissthetsnivå vil peke mot sentral årsak, ev. metabolske myopatier.

Et hypotont barn med normalt bevissthetsnivå har vanligvis nevromuskulær sykdom (NMS = perifer årsak)

Unntak:

1) Noen NMS kan ha CNS påvirkning (Mitokondrie sykdommer, kongenitt muskeldystrofi).
2) Barn med NMS kan få en sekundær asfyksi-skade pga respirasjons svakhet → sek. CNS påvirkning

• Hypotoni og muskel svakhet = Nedre motor nevron sykdom
• Hypotoni uten muskel svakhet = CNS-sykdom, kromosomfeil, metabolsk sykdom

Diagnostikk og utredning

Anamnese

• Fam.anamnese: Myastenia gravis, Dystrofia myotonica, inngifte, tidl. muskelsyke barn?
• Prenatalt: Fosterbevegelser, polyhydramnion, seteleie?
• Fødselsanamnese: Tregt fødselsforløp, Apgar?
• Tidlig neonatalt forløp: Respirasjon, matningsproblemer, bevegelser, motoriske milepæler?

Klinisk undersøkelse

• Bevissthetsnivå
• Muskeltonus og styrke
• Leie, spontane bevegelser
• Nyfødt- og senereflekser
• Kontrakturer
• Svakhet i ansiktsmuskulatur / øyebevegelser
• Respirasjonsbevegelser/thorax
• Trettbarhet (Myastenia gravis)?
• Myotoni?
• Dysmorfe trekk? (Zellweger?)
• Omfattende malformasjoner – vanligvis ikke NMS: Unntak: testisretensjon, ortopediske feilstillinger, mikrognati
• Barnets skrik
• Disloserte hofter?
• Hjertesvikt?
• Klinisk undersøkelse av mor (dystrophia myotonica?)!

Supplerende undersøkelser (se også kapittel om metabolsk sykdom hos nyfødte)

• SBS (acidose, laktat), ammoniakk
• CK (CK er høy ved asfyksi og i første leveuke. Etter 3-4 uker er en patologisk forhøyet CK-verdi et tegn på muskelnekrose)
• UL caput og MR-cerebrum inkl. cervical medulla.
• Rtg. thorax. Obs tynne ribben og klokkeform (hypotoni) og stort hjerte (kardiomyopati f.eks ved mitokondriemyopati, GSDII - Pompe).
• Metabolsk screening inkl. ultralange fettsyrer (Zellweger)
• Kromosom/DNA undersøkelser gjøres rutinemessig på: Prader Willi syndrom, Spinal muskel atrofi og Dystrofia Myotonica Congenita. Kan også gjøres ved Zellweger og en rekke andre tilstander, konferer med lege på Medisinsk genetisk avdeling
• EMG/nerve lednings hastighet: Vanskelig å tolke, men kan vise karakteristiske forandringer. EMG tas av mor ved mistanke om dystrofia myotonica.
• Muskelbiopsi m/immunhistokjemi og enzymundersøkelser (konferer Nevromuskulært kompetansesenter for planlegging av undersøkelsene)
• Spinalvæskeundersøkelser (obs. laktat/pyruvat, må legges på is)

Enkelte nevromuskulære sykdommer med debut i nyfødt/ spedbarnperioden

Spinal muskelatrofi (SMA); motornevron sykdom

• SMA Type I (Werdnig Hoffman) – debut innen første 6 levemåneder.
• Utgjør 1/3 av tilfellene med alvorlig hypotoni av nevromuskulær årsak hos nyfødte.
• Degenerasjon av forhornsceller i ryggmargen og hjernestammen (hjernenerveaffeksjon)
• Autosomalt recessiv arv, genetisk defekt lokalisert til Chr 5q13. DNA diagnostikk!

Mulighet for behandling: Nusinersen (Spinraza®) er en antisense oligonucleotide (ASO) designet for å behandle pasienter med SMA (inkl. nyfødte) som har påviste mutasjoner i kromosom 5q. Nusinersen ble godkjent av FDA i desember 2016.

Nevropatier (meget sjelden)
Dejerine Sotta, kongenital hypomyelinisering

Neonatal Myastenia Gravis (MG); sykdom i nevromuskulær overgang

• Affiserer 20 % av barn av mødre med MG
• Dersom tidligere affisert barn er det 75% sjanse for affeksjon ved nytt svangerskap
• Skyldes overgang av sirkulerende anti-acetylcholin reseptor antistoffer
• Varighet 1-4 uker (ev lenger)
• Utredning og behandling: Neostigmin, ev utskiftningstransfusjon (fjerne antistoffer).

Dystrofia Myotonica Congenita, neonatal variant

Muskulær dystrofi med uspesifikk histologi, autosomal dominant arv.
Alvorlig form, nesten utelukkende nedarvet fra syk mor. Debutalder og alvorlighetsgrad av sykdom hos mor korrelerer med risiko for kongenitt sykdom hos barn

Klinikk
Generalisert hypotoni, proksimal muskelsvakhet, suge/svelge vansker, ptose, arthrogryposis, respirasjonsproblemer, karakteristisk ansikt! Myotoni ikke vanlig i spedbarnsalder De som overlever har moderat reduserte intellektuelle evner. Ved behov for respiratorbehandling etter fødsel er det dårlig prognose mtp overlevelse. Som helhet – 50% overlevelse til 30-års alder

Diagnostikk

• Familie anamnese.
• DNA diagnostikk. Mutasjon på kromosom 19q13. Ekspansjon av CTG sekvens (trinukleotid repeat sykdom), alvorlig affiserte har > 2000 repetisjoner.

Kongenitale myopatier med distinkt histologi

Mange forskjellige svært sjeldne former

• X-bundet myotubulær myopati
• Kongenital muskeldystrofi
• Nemalin Myopati

Alle kan klassifiseres i henhold til egne histologiske særtrekk ved muskelbiopsi, kfr.

Kompetansesenter for muskelsykdommer, UNN

Andre tilstander/metabolske myopatier

Feil i metabolske ”pathways” i mitokondriene, Krebs syklus, oksidativ fosforylering, glykogen- eller fett metabolisme. Slike tilstander vil som regel presentere med tilleggsymptomer til hypotoni som nedsatt bevissthet, akutt encefalopati, leverpåvirkning, dysmorfe trekk, andre malformasjoner (katarakt, organomegali, nyrecyster, kardiomyopati, etc.)

Diagnostikk
Obs laktat/pyruvat/ammoniakk.
Ta fibroblast growth factor (FGF)-21, en biomarkør på mitokondriesykdom med muskelaffeksjon
Metabolsk screening (urin/plasma).
Konferer med Avd for medisinsk biokjemi OUS/ medisinsk genetisk avdeling.

Referanser

• Prasad AN et al. The floppy infant: contribution of genetic and metabolic disorders. Brain Dev 2003; 25: 457–476
• Prasad AN et al. Genetic evaluation of the floppy infant. Semin Fetal Neonatal Med. 2011;16:99-108
• Gowda et al. Evaluation of the floppy infant. Paediatrics and child health 2007;18: 17-21
• Bodensteiner J. The evaluation of the hypotonic infant. Semin Pediatr Neurol. 2008; 15: 10–20.
• Lehtonen JM, et al. FGF21 is a biomarker for mitochondrial translation and mtDNA maintenance disorders. Neurology. 2016;87:2290-9