Forord til 2. utgave 2021

Med de siste årenes framskritt på feltet er veilederen fra 2016 nå moden for oppdatering. Målet med den nye utgaven av veilederen er som sist å gi en lett tilgjengelig oppdatering om diagnostikk og behandling. Veilederen er oppdatert med nytt kapittel om organmanifestasjoner og nye tabeller og flytdiagrammer for utredning. Siden 2016 har en nukleærmedisinsk undersøkelse (amyloidoseskjelettscintigrafi) fått en sentral plass i utredning av mistenkt hjerteamyloidose. For typing brukes i økende grad lasermikrodisseksjon med massespektrometri som supplement til immunhistokjemi. Behandlingsmuligheter for amyloidose forbedres stadig, og veilederen vil her presentere prinsipper for behandling. Veilederen kan ikke holdes à jour fortløpende etter publiseringstidspunkt og leseren bes konsultere oppdatert litteratur. For AL-amyloidose vises spesielt til Handlingsprogram for AL-amyloidose og til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, begge elektronisk tilgjengelig på nettsidene til Norsk selskap for hematologi (1, 2).

Oppdateringen er som sist utarbeidet på det forfatterne mener er et fritt faglig grunnlag uten ekstern finansiering fra industrien eller andre kilder. Flere medforfattere fra flere spesialiteter har bidratt til den nye utgaven, viser til forfatterliste på side 6. Forfatterne er selv ansvarlige for innholdet slik det foreligger per desember 2021. Den elektroniske versjonen er tilgjengelig på nettsidene til henholdsvis Helsebiblioteket, Den norske patologforening, Norsk selskap for hematologi og Norsk nyremedisinsk forening.

Forord til 1. utgave 2016

Hensikten med denne veilederen er å gi norske leger og andre interesserte en lett tilgjengelig oppdatering om diagnostikk og behandling av amyloidose som kan være nyttig i praktisk klinisk arbeid. Den klassiske gamle inndeling i primær og sekundær amyloidose er for lengst utdatert, og er erstattet av en flora av amyloidosetyper. Tidlig og riktig diagnose er viktig da behandlingsmulighetene både økes og endres pga. teknologiske fremskritt. Dette gir berettiget håp om bedring av livskvalitet og leveutsikter.

Det kliniske bildet er mangfoldig og både allmennleger, ulike spesialister og grenspesialister vil møte pasienter med kliniske symptomer og tegn der muligheten for amyloidose bør overveies.

Forfatterne er en selvoppnevnt faggruppe som med ulike innfallsvinkler i lang tid har interessert seg for amyloidose. Formelt har de bakgrunn i ulike fagfelt: Biokjemi, patologi, generell indremedisin, gastroenterologi, revmatologi, nyresykdommer og blodsykdommer. De har forskningsbakgrunn og/eller relativt omfattende klinisk erfaring med pasientgruppen. Gruppen har i forbindelse med veilederen knyttet til seg kardiolog og medisinsk genetiker som har bidratt på sine felt og gruppen har dessuten innhentet synspunkter og råd fra gastroenterolog og hepatolog Kristian Bjøro, som takkes for dette.

Forfatterne er selv ansvarlige for innholdet slik det foreligger per august 2016. Publikasjonen er utarbeidet på det forfatterne mener er et fritt faglig grunnlag uten ekstern finansiering fra industrien eller andre kilder. Bidrag til trykking og distribusjon av papirversjonen er gitt fra legemiddelfirmaet Celgene. Den elektroniske versjonen er tilgjengelig på nettsidene til Den norske patologforening, Norsk selskap for hematologi og Norsk nyremedisinsk forening.

Tale Norbye Wien. Dr. med. Spesialist i indremedisin og nyresykdommer. Overlege ved medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken.

Ann Kristin Kvam. PhD. Spesialist i indremedisin og blodsykdommer. Overlege ved avdeling for blodsykdommer, Oslo universitetssykehus.

Fredrik Hellem Schjesvold. PhD. Spesialist i indremedisin. Overlege/forsker ved avdeling for blodsykdommer, Oslo Universitetssykehus.

Einar Gude. Dr. med. Spesialist i indremedisin og hjertesykdommer. Seksjonsoverlege ved kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus.

Helga Gudmundsdottir. PhD. Spesialist i indremedisin og nyresykdommer. Overlege ved Nyremedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus.

Svein Oskar Frigstad. Spesialist i indremedisin og fordøyelsessykdommer. Overlege ved medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken.

Guri Hagberg. PhD. Spesialist i indremedisin og geriatri. Overlege ved seksjon for hjerneslag, Oslo universitetssykehus. Seniorforsker tilknyttet Forskningsavdelingen Bærum Sykehus, Vestre Viken.

Per Selnes. PhD. Spesialist i nevrologi. Overlege ved nevrologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus.

Kristin Ørstavik. Dr.med. Spesialist i nevrologi og klinisk nevrofysiologi. Seksjonsleder, seksjon for sjeldne nevromuskulære tilstander, Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus.

Ketil Riddervold Heimdal. Dr. med. Spesialist i medisinsk genetikk. Overlege ved avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.

Tore Bach-Gansmo. Dr. med. spesialist i nukleærmedisin, Overlege ved PET og Nukleærmedisin, Universitetssykehuset Nord-Norge, Tromsø.

Anders Hodt. PhD. Spesialist i nukleærmedisin. Overlege ved avdeling for nukleærmedisin, Oslo universitetssykehus.

Maria Stensland. PhD i proteomikk/immunologi. Avdelingsingeniør ved Immunologisk Institutt/Kjernefasilitet for proteomikk, Oslo Universitetssykehus.

Melinda Raki. PhD. Spesialist i patologi. Overlege ved avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus.

 

Forfattere 1. utgave 2016: Tale Norbye Wien, Fredrik Schjesvold, Gunnar Husby, Lorentz Brinch, Tobias Gedde-Dahl, Knut Sletten, Erik Heyerdahl Strøm, Gustavo de Souza, Maria Stensland, Ketil Riddervold Heimdal, Einar Gude

Potensielle interessekonflikter

Tale Norbye Wien og Einar Gude har mottatt honorar for foredrag og bidrag i ekspertpanel fra Pfizer, Alnylam og Janssen-Cilag. Ann Kristin Kvam har mottatt honorar for foredrag fra Janssen og BMS. Fredrik Schjesvold har mottatt honorar for foredrag og bidrag i ekspertpanel fra Amgen, BMS, Takeda, Abbvie, Janssen, Novartis, SkyliteDx, Oncopeptides, Sanofi, Pfizer, Daiki-Sankyo, GSK, Celgene. Øvrige forfattere oppgir ingen potensielle interessekonflikter.

AA = Amyloid A

Aβ = Amyloid beta

Aβ2M = Amyloid beta 2-mikroglobulin

AD = Alzheimers demens

AEF = Amyoid enhancing factor

AFib = Fibrinogenamyloid

AKR = Albumin/kreatinin ratio

AL = Lettkjede-amyloid

ALECT2 = Leukocytt kjemotaktisk faktor 2-amyloid

ATTR = Transtyretin-amyloid

ATTRv = ATTR med v for variant, dvs. arvelig form

ATTRwt = ATTR med wt for villtype, dvs. ikke arvelig form

CAA = Cerebral amyloid angiopati

CRP = C-reaktivt protein

CSF = Cerebrospinalvæske

CTS = Karpaltunnelsyndrom

DPD = ^99mTc-DPD (3,3-Difosfono-1,2-propan-dikarboksylsyre)

EMA = European Medical Agency

EMG = Elektromyografi

FDA = US Food and Drug Administration

FDG-PET = ^18FFluorodeksyglukose positronemisjonstomografi

FLC = Frie lette immunglobulinkjeder

dFLC = Differanse mellom involverte og ikke-involverte lettkjeder

FMF = Familiær middelhavsfeber

GFR = Glomerulær filtrasjonsrate

HCM = Hypertrofisk kardiomyopati

HFpEF = Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon

HMDP = ^99mTc-HMDP (hydroxymethylenediphosphonate)

HMAS = Høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte

ICD = Implanterbar hjertestarter

INR = International Normalized Ratio

LMD-MS = Laserdisseksjon med påfølgende massespektrometri

MGUS = Monoklonal gammopati av usikker klinisk signifikans

NTproBNP = N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid

PET = Positronemisjonstomografi

PKR = totalprotein/kreatinin ratio

PYP = ^99mTc-PYP, pyrofosfat

SAA = Serumprotein amyloid A

SAP = Serum amyloid P komponent

SPECT = Single Photon Emission Computed Tomography

TnT = Troponin T

VGPR = Very good partial response

VVH = Venstre ventrikkel hypertrofi

Hvilke mekanismer som er involvert i dannelsen av amyloide fibriller er ikke kjent i detalj, men in vitro studier har vist at fibrilledannelsen foregår i flere trinn. Isolerte amyloide fibriller har helt spesielle egenskaper som er forskjellige fra andre typer fibriller. Amyloide fibriller er i hovedregel ikke forgrenede. Fibrillenes lengde kan variere; mens fibrillediameteren (tykkelsen) er 8-10 nm (se Figur 1 ovenfor).

Elektronmikroskopi og røntgenkrystallografistudier av amyloide fibriller viser at de har en karakteristisk beta-plate struktur som benevnes som «cross-beta» (36).

Følgende faktorer bidrar i dannelsen av amyloide fibriller:

1. Strukturelle egenskaper ved de amyloide fibrilleproteinene: Bestemte punktmutasjoner i genet som endrer proteinets tredimensjonale struktur, forandringer i det proteolytiske miljøet som resulterer i en annen type degradering, og aldersrelaterte forandringer er kjent fra flere typer av amyloidose. De fleste arvelige amyloidoser er resultat av punktmutasjoner i genet som koder for de respektive fibrilleproteinene. Feilfolding eller proteolytisk spalting av proteinet kan eksponere ellers skjulte regioner av polypeptidkjeden. Dette disponerer for interaksjon med andre molekyler og aggregering. En teori er at cellenes kvalitetskontrollsystem som hindrer sekresjon av feilfoldede proteiner, svekkes med alderen og fører til utskillelse av disse proteinene med påfølgende amyloiddannelse (37).
2. Overskudd av forløper-(prekursor-) proteinet til det amyloide fibrilleproteinet: Enten som følge av økt produksjon eller nedsatt nedbrytning, evt. en kombinasjon av disse. Fibrilledannelse avhenger av at en viss kritisk konsentrasjon av forløperproteinet er oversteget (38). Dette sees for eksempel ved AA-amyloidose hvor det ved tilstander med inflammasjon er økt produksjon av SAA (39) og ved Aß2M-amyloidose hvor det er sviktende utskillelse av ß2M (40).

Forløperen til det amyloide fibrilleproteinet er et autologt protein. Dette er sannsynligvis grunnen til at avleiringene ofte ikke gir opphav til noen lokal immunologisk eller inflammatorisk reaksjon. Avleiringen av amyloid skjer gradvis over år og symptomene kommer som regel sent i forløpet. Organforstørrelse sees f.eks. som hepatomegali og makroglossi, eller amyloide tumores i hud, luftveier og urinveier. Avleiringen kan være massiv, og tilfeller av doblet organvekt er rapportert. Graden av organsvikt er imidlertid ikke alltid korrelert med mengden avleiret amyloid; hvor raskt avleiringene bygges opp og hvor de avleires har større betydning for organfunksjon og prognose enn mengde amyloid i seg selv (41). In vitro studier har vist at enkelte forløperproteiner er vevstoksiske (42, 43).

I all amyloid substans finnes i tillegg til det sykdomsdefinerende fibrilleprotein også en gruppe ekstrafibrillære komponenter, som omfatter serum amyloid P (SAP) (44), proteoglykaner (45, 46), og flere matriksproteiner og glykoproteiner som kollagen IV, apolipoprotein E og laminin. Det er vist i dyremodeller at fravær av disse faktorene vanskeliggjør fibrilledannelse. I tillegg finnes en lite definert faktor kalt «Amyloid enhancing factor» (AEF) som er vist i eksperimentelle modeller å ha betydning for fibrilledannelse (47, 48). Mekanismen for AEFs rolle i fibrilledannelse er ikke klarlagt, men en såkornfunksjon («seeding» på engelsk), som ved prionsykdommer, er foreslått (37).

Flere modeller for fibrilledannelse eksisterer, og en modell som bygger på såkalt nukleeringsteori har stor utbredelse (49, 50). I følge denne modellen er det kritiske steg for avleiring av amyloide fibriller at det dannes en kjerne av amyloide fibriller, som danner et skjelett som nye fibriller bygges på. Videre er det postulert at det kreves en kritisk konsentrasjon av forløperproteinet for å danne prekursorkjerner som akselererer fibrilledannelse (51).

Selv om amyloidavleiring ofte har blitt sett på som en irreversibel prosess, er det mange eksempler i litteraturen på tilbakegang av amyloidose. Ved hjelp av serum amyloid-P-scintigrafi (123I-SAP) har man sett reversibilitet av amyloidavleiringer (52, 53). Tilbakegang av amyloid i flere organer, bedret organfunksjon og økt overlevelse er vist for AA (54) og AL amyloidose (55) etter at mengden av sirkulerende forløpere for fibrilleproteinet er redusert. Mekanismene for nedbryting av amyloid er ikke fullstendig klarlagt. Proteolyse av amyloidavleiringer kan bli indusert av amyloidreaktive antistoffer som vist eksperimentelt i dyremodeller (56, 57). Binding mellom fibrilleprotein og SAP er ved in vitro studier vist å hemme nedbrytning av fibrilleproteinet (58).

Alle kroppens organer kan affiseres av en eller flere typer amyloidose. Ofte vil en pasient kunne presentere seg med symptomer fra og påvist amyloid i ett organ eller organsystem. For å kunne gi riktig behandling er det da viktig å finne ut om det er flere affiserte organer, dvs. systemisk eller en lokalisert amyloidose. Amyloidavleiring kan være uten symptomer fram til alvorlig organsvikt oppstår.

I Tabell 2 listes typiske distribusjonssteder for de vanligste systemiske amyloidosene. Se også Tabell 1. De to organer som er hyppigst rammet ved systemisk amyloidose er nyre og hjerte; dernest lever, mage- og tarmkanalen og perifere nerver. Flere typer amyloidose kan ramme disse organene. Affeksjon av lunger, lymfeknuter, endokrine organer og muskler forekommer også, men er mindre vanlig. Ved avleiring av amyloid i muskler og skjelett mistenkes gjerne AL- og Aβ2M-amyloidose, mens amyloid nevropati taler for AL-, Aβ2M- eller ATTR-amyloidose.

Tabell 2. Typisk organdistribusjon for utvalgte typer systemisk amyloidose. PNS: perifere nervesystem. ANS: autonome nervesystem. Modifisert etter Palladini og medarbeidere 2020 (104) og Garcia-Pavia og medarbeidere 2021 (78).

De forskjellige kliniske organmanifestasjonene ved amyloidose har likhetstrekk uavhengig av hvilket fibrilleprotein som forårsaket avleiringen. Typiske manifestasjoner for forskjellige organene gjennomgås her i de følgende avsnitt.

Ved systemisk amyloidose er følgende organmanifestasjoner særlig aktuelle:

Hjerte: Restriktiv fylningssvikt (kardiomyopati), hjerterytmeforstyrrelser
Nyre: Nyresvikt, albuminuri evt. med nefrotisk syndrom
Lever: ALP-økning og hepatomegali
Mage/tarm: Blødninger, motilitetsforstyrrelser, avføringsendring, dårlig opptak, vekttap
Nerver: Perifer og autonom nevropati
Lunge: Respirasjonssymptomer
Bløtvev/bindevev: Makroglossi, karpaltunnelsyndrom, blødninger
Skjelettmuskulatur: Svekket kraft, atrofi
Endokrine organer: Svikt i endokrin funksjon

Ved AL-amyloidose brukes ofte følgende kriterier for organaffeksjon ved positiv biopsi fra annet organ (indirekte biopsi) (105):

Nyre: Døgnurin >0.5g protein, hovedsakelig albumin
Hjerte: Gjennomsnittlig tykkelse av septum og bakre vegg > 12mm, uten kjent hypertensjon
Lever: ALP >1,5x øvre referanseområde (eller leverstørrelse >15 cm målt radiologisk i lengdesnitt i midtklavikulærlinjen, uten hjertesykdom) hvis andre årsaker er utelukket/usannsynlige
Lunge: Respirasjonssymptomer + interstitielle forandringer på røntgen eller CT thorax
Bløtvev: Makroglossi
Perifer nevropati: Klinisk, symmetrisk, sensorimotorisk nevropati i underekstremitetene
Autonom nevropati: Motilitetsforstyrrelser i gastrointestinaltraktus, ortostatisk hypotensjon, blæreforstyrrelser

4.1 Hjerte og kar

Ved hjerteaffeksjon avleires amyloidet ekstracellulært og medfører pseudohypertrofi, stivt hjerte med restriktiv fylling, høye fylningstrykk og kan påvirke det elektriske ledningssystemet og klaffene. Hjertet affiseres i ca. 70 % av tilfellene ved AL, hos alle ved villtype ATTRwt og hos 30-100 % ved ulike varianter av arvelig ATTR (ATTRv) (78). Graden av hjerteaffeksjon er den viktigste prognostiske faktoren. Det er som regel biventrikulær global affeksjon. Hjerteaffeksjon sees hos under 10 % ved AA-amyloidose.

Infiltrasjon av amyloid mellom hjertemuskelcellene gir primært en diastolisk dysfunksjon preget av at hjertet blir stivt med redusert relaksasjon og fylning. Ved diastolisk dysfunksjon/relaksasjons-forstyrrelser vil trykket i venstre ventrikkel være høyt, den passive fyllingen skjer da mot lavere gradient og derfor lavere volum. Atrial kontraksjon må derfor stå for en prosentvis større del av fyllingen, og atriene dilateres (106). Ved atriearytmi mistes dette ekstra volumet og pasienten kan få en dramatisk nedgang i minuttvolum. Hjertet kompenserer normalt redusert slagvolum med takykardi og dette medfører en vond spiral som forkorter diastolen og hjertets fyllingsfase ytterligere (107). Amyloide hjerter har imidlertid lavt slagvolum og er avhengig av frekvens for å øke minuttvolum ved anstrengelse, så fylning mot frekvens er sannsynligvis en individuell tilpasning.

Klinisk manifesterer dette seg som tung pust og ødemer deklivt og i tredjerom (perikard, pleura, peritoneum) samt perifere ødemer. Angina pectoris, synkoper og nærsynkoper kan også være presenterende symptomer (67), men koronarsykdom er ikke assosiert med amyloidose. Hvis det ikke samtidig foreligger koronarsykdom, kan angina skyldes økt oksygenbehov fra hjertemuskulaturen. En eldre pasientgruppe kan ha koronarsykdom som uavhengig komorbiditet. Synkoper kan ha sammenheng med ortostatisk hypotensjon og/eller arytmier. Den systoliske funksjonen bevares og reduksjon i denne sees først langt ut i forløpet og er et prognostisk svært alvorlig tegn.

Hypotensjon er et vanlig problem hos pasienter med AL- og ved ATTR-amyloidose, og har ofte flere årsaker. Autonom nevropati, hjertesvikt og medikamentbivirkninger er alle vanlige. I tillegg er rytmeforstyrrelser vanlig, og ved mistanke bør Holterovervåkning utføres. Rytmeforstyrrelser kan forårsake kardiell dekompensering (108). Synkope er et alvorlig tegn, og bradykardi og AV-blokk er en kjent dødsårsak (108).

Ved siden av ATTRwt som deponeres systemisk, men klinisk manifesteres hovedsakelig med symptomer på hjertesvikt, affiseres hjertet ved økende alder av en lokalisert amyloidose dannet fra peptidhormonet atrial natriuretisk faktor (ANF), også kalt atrial natriuretisk peptid (ANP). Fibrillene deponeres kun i hjertets forkamre, som isolert atrielt amyloid. ANF produseres av hjertets forkamre som respons på økt strekk av veggen; og persisterende høy ANF sees ved hjertesvikt (17, 109). Lokalisert AANF sees ved økende alder og hos yngre med hjerteklaffesykdom og kronisk atrieflimmer, og øker sannsynligvis risikoen for å utvikle atrieflimmer (110).

4.2 Nyrer og urinveier

Flere typer amyloidose kan ramme alle deler av nyrer og urinveier. Nyrestørrelsen er initialt normal, og vil senere skrumpe, i motsetning til den organforstørrelsen man ser ved økende amyloidavleiring i en del andre viscerale organer.

Ved glomerulær affeksjon sees albuminuri, som kan være moderat eller manifestere seg som et nefrotisk syndrom kjennetegnet av den klassiske triaden albuminuri, hypoalbuminemi og ødemer. Et viktig poeng ved spørsmål om amyloid nyreaffeksjon er å måle albumin i urinen, i tillegg til totalprotein. Ved AL kan det pga. lette kjeder i urinen (Bence Jones proteinuri) være vanskelig å bruke totalprotein i urin som mål på nyreskade. Albuminuri kan sees hos 97 % av pasientene med AA-amyloidose på diagnosetidspunktet (111) og graden av albuminuri er korrelert med prognose (112). Nefrotisk syndrom med ødemer sees relativt ofte, og nyrevenetrombose og dyp venetrombose er velkjente komplikasjoner som ved nefrotisk syndrom av andre årsaker. Mikroskopisk hematuri forekommer; men et nefrittisk sediment er uvanlig (113).

Gradvis tap av nyrefunksjon er vanlig ved nyreaffeksjon av alle typer amyloidose. Mens AA, AL og AFib-amyloidose ofte presenterer seg med nefrotisk syndrom, er det andre typer amyloidoser, som f.eks. ALECT2, som oftere presenterer seg med gradvis tap av nyrefunksjon uten signifikant proteinuri (114). Mer enn 40 % utvikler endestadie nyresvikt ved AA-amyloidose (111). Nyresvikt og infeksjoner har vært vanlige dødsårsaker ved AA-amyloidose (24, 112).

I urinveiene påvises lokalisert amyloid hyppigst i blæren, etterfulgt av ureter, uretra og nyrebekken. De er oftest av AL-type. Lokalisert amyloid i prostata og sædblære kan sees ved biopsering av disse organene, og er oftest asymptomatisk, men kan gi hematuri eller hematospermi (115). Lokalisert amyloid i blære, ureter og nyrebekken kan klinisk mistolkes som neoplasme og presenterer seg ofte med hematuri (116, 117). Amyloid i urinblæren kan også manifestere seg som livstruende blødning og irritative vannlatingsforstyrrelser.

4.3. Mage- og tarmkanalen

Amyloidose med affeksjon av mage- og tarmkanalen gir ofte uspesifikke gastrointestinale symptomer. Symptomene er forbundet med redusert livskvalitet og dårlig prognose (118). Flere typer amyloidose kan affisere mage- og tarmkanalen, oftest AA, AL eller ATTR (119). Affeksjon av mage-tarmkanalen er rapportert i 3-8 % av pasienter med AL amyloidose (120, 121). Nesten to tredjedeler av pasienter med ATTRv rapporterer symptomer fra fordøyelsessystemet (122), mens ATTRwt sjelden gir slike symptomer.

I tidlig fase av sykdommen er det sjelden vesentlige symptomer fra mage eller tarm, og subklinisk affeksjon kan foreligge. Mekanismene som gir symptomer er ofte sammensatte. Manifestasjoner av sykdommen er relatert til dysfunksjon og skade av det autonome nervesystem, og således kan symptomer i hele fordøyelseskanalen oppstå (118). Det er rapportert både tidlig metthetsfølelse, kvalme, oppkast og vekttap fra øvre deler av fordøyelsessystemet, og vekslende obstipasjon og diare ved tarmaffeksjon. Magesmerter vil ofte være til stede, ofte etter matinntak. Det er imidlertid ingen sikker korrelasjon mellom symptombyrde og alvorlighetsgrad av sykdommen i tidlig fase, og det vil ofte være vekttap og andre almensymptomer som leder oss til diagnosen. I senere stadier av sykdommen forekommer ofte feilernæring og mangeltilstander utløst av malabsorpsjon (123). Massiv gastrointestinal blødning kan forekomme ved uttalt amyloidavleiring som gir skjøre blodkar (124).

4.4 Milt og lever

Ved dyremodeller for AA-amyloidose er milt ved siden av lever vanligvis de første affiserte organene, men gir kliniske symptomer kun ved massiv avleiring sent i forløpet. Ved human AA-amyloidose sees forstørret milt og lever ved diagnosetidspunktet hos 5-10 % (111, 125). Bakterielle infeksjoner forekommer hyppig hos pasienter med uttalt amyloidavleiring i milt (24). Affeksjon av milt med splenomegali er rapportert i 4-13 % av pasientene med AL amyloidose (126).

Det kliniske bildet ved amyloidose i lever er oftest relatert til symptomer fra systemisk amyloidose slik som vekttap og redusert allmentilstand. Leveren er affisert hos 90 % av pasienter med AL amyloidose og 60 % av pasienter med AA amyloidose (127).

Leveren kan være moderat til betydelig forstørret, og ofte er ALP betydelig forhøyet (128). Graden av hepatomegali samsvarer ikke direkte med grad av amyloidavleiring (129). Kronisk leversykdom med leversvikt og portal hypertensjon ved amyloidose i lever er sjelden. Ascites kan forekomme, men er oftere relatert til hjertesvikt og systemisk sykdom enn avansert leversykdom. Leveraffeksjon er imidlertid assosiert med dårligere prognose, og behandlingen retter seg hovedsakelig mot systemsykdommen (128).

4.5 Perifere nervesystem

Nevropati er vanlig ved flere former for ATTR-amyloidose (130). Nevropati rammer også ca. 17-35 % av pasientene med AL-amyloidose, men er her oftest ikke det presenterende symptomet. Den typiske manifestasjonen er en perifer aksonal sensorimotorisk nevropati fulgt av autonom dysfunksjon (hos 65 %) (131). Halvparten har atypiske presentasjoner som f.eks. multifokal nevropati, smertefull nevropati, lumbosakral nevropati (132), overekstremitetsnevropati (133), og kan også ligne på CIDP (Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati) (134). Det er altså vanskelig å ekskludere AL-amyloidose ut fra type nevropati. De generelle symptomene starter typisk med smertefulle parestesier i føttene pga. involvering av tynne nervefibre. Etter hvert affiserer sykdommen også generelle perifere nervefibre, med resulterende nummenhet og muskelsvakhet. De autonome symptomene kan være kvalme, oppkast, tidlig metthet, oppblåsthet, forstoppelse, diaré, ortostatisk hypotensjon, blæreforstyrrelser, svetteforstyrrelser og erektil dysfunksjon.

Alle pasienter med nevropatisymptomer bør vurderes hos nevrolog samt henvises til klinisk nevrofysiologisk undersøkelse for kartlegging av utfall både i det somatiske og autonome nervesystem. Kriteriet for organaffeksjon kan oppfylles ved nevrologiske og klinisk nevrofysiologiske funn og samtidig påvist amyloid annet sted.

4.6 Lunger og luftveier

Både systemisk og lokalisert amyloidose kan affisere lunger og luftveier (135). Diffus interstitiell infiltrasjon med amyloid eller diffus septal amyloidose er vanligvis assosiert med systemisk amyloidose, oftest som manifestasjon av AL amyloidose. Lungeaffeksjon er også hyppig forekommende ved ATTR-amyloidose (136). Siden lungeaffeksjon ved systemisk amyloidose sjelden dominerer det kliniske bildet, diagnostiseres den ofte kun ved obduksjon. For ATTR kan amyloidose-skjelettscintigrafi påvise ekstrakardiell infiltrasjon i f.eks. lunge (137).

Lokalisert amyloid i luftveier er ikke uvanlig og sees i to varianter (138). Trakeobronkial amyloidose debuterer oftest i 50-60-årsalderen. Den kan være asymptomatisk, men viser ofte symptomer på luftveisobstruksjon med stridor, hoste, atelektase og infeksjon. I tillegg finner man regelmessig dyspné, hemoptyse, gjentatte pneumonier og lobær kollaps. Behandlingen er oftest lokal hvor man v.h.a. kirurgi, laser, stråling og stenting prøver å fjerne obstruktive områder. Det er en relativt dårlig prognose med forventet overlevelse mellom 30 og 40 % etter 5 år. Nodulær pulmonal amyloidose affiserer lungeparenkymet som singel eller multiple knuter, oftest påvist som tilfeldig funn. Lokalisert AL-amyloidose i lunger kan være assosiert med Sjøgrens syndrom (139).

Mutasjoner i genet for surfaktant protein C (SPC) er vist å gi lungefibrose med avleiring av amyloide fibriller dannet av SPC (140).

4.7 Hud, bløtvev, bindevev

De fleste former for amyloidose i hud er lokaliserte. Systemisk amyloidose kan imidlertid gi en rekke ulike hudforandringer, som kan være klinisk og histologisk identiske til dem man ser ved lokalisert hudamyloidose. Amyloid i karvegger kan føre til blødninger med purpura, petekkier og ekkymoser, ikke sjeldent periorbitalt. Amyloidnedslag i subkutis som noduli eller plakk kan sees i alle lokalisasjoner, ofte på fleksorsider og i ansikt eller slimhinner. Ved amyloid infiltrasjon av nerver kan man få nevropatiske hudforandringer og sår.

Lokalisert amyloidose i hud uten systemisk affeksjon sees oftest som enten makulær- eller lichenamyloidose, hvor amyloidet er deponert i superfisielle dermis. Fibrilleproteinet er fragmenter av keratin fra degenererte keratinocytter (141). Ved nodulær amyloidose er fibrilleproteinet oftest fra lette immunglobulinkjeder, altså AL, produsert av lokale plasmaceller. Progresjon av nodulær amyloidose til systemisk amyloidose er sjelden, men lokalt residiv er ikke uvanlig (69, 142).

Amyloidomer som består av injiserte proteiner og peptider kan sees ved injeksjonssteder for insulin, hvor det injiserte insulinet danner amyloidfibriller, AIns, og tilsvarende med AEnf-fibriller ved injisert enfurvitide (143).

Bløtvev og bindevev kan affiseres av flere typer systemisk amyloidose. Lumbal spinal stenose, bilateralt karpaltunnelsyndrom (CTS), og bicepsseneruptur er typiske ekstrakardiale manifestasjoner av ATTR (78). Aβ2M som sees ved langvarig endestadie nyresvikt, avleires er først og fremst i bevegelsesapparatet (bløtvev, brusk og ben) med CTS og cystiske benlesjoner (144).

4.8 Øye og øre/nese/hals

Øyemanifestasjoner er relativt sjeldne ved amyloidose, men alle okulære og periokulære strukturer kan bli affisert (145, 146). De hyppigst berørte områdene er konjunktiva og øyelokk, med symptomer som ptose eller oppfylning, men ekstraokulære muskler, tårekjertler eller orbitalt fettvev kan også affiseres. Amyloidose i øyet forekommer både ved lokalisert og systemisk amyloidose, oftest av type AL.

I tillegg kan de første og av og til de eneste symptomene ved sjeldne arvelige former som gelsolin- (AGel) (147), keratoepitelin- (AKer) og laktoferrin-relatert (ALac) amyloidose være oftalmologiske i form av korneadystrofi. Amyloidavleiring i corpus vitreum er kjent manifestasjon ved arvelig ATTRv amyloidose.

Larynx er et av de hyppigst affiserte områdene ved lokalisert amyloidose. Laryngeal amyloidose presenterer seg ofte med vedvarende heshet, men kan manifesteres som dyspnø, hoste eller fremmedlegemefølelse, vanligvis i 50-60 års alder. Forekomsten er lik blant kvinner og menn. Alle områder i larynx kan være affisert: stemmebåndene, samt de supraglottiske- og subglottiske områdene (148). I en studie om 100 pasienter med laryngeal amyloidose (130) hadde en tredjedel avleiringer i flere områder i larynx. Laryngeal amyloidose behandles med kirurgi. I den ovennevnte studien var det nødvendig med flere behandlinger hos ca. halvparten av pasientene pga. residiv.

I sjeldne tilfeller kan laryngeal amyloidose være del av systemisk amyloidose, som AL amyloidose eller arvelig apolipoprotein A1 amyloidose (AApoA1).

4.9 Endokrine organer

Islet amyloid polypeptid (IAPP) eller amylin er et polypeptidhormon som produseres av bukspyttkjertelens β-celler. Ved diabetes type 2 er det vist at IAPP danner amyloide fibriller som avleires lokalt i bukspyttkjertelen; og amyloidavleiringen antas å skade/fortrenge β-cellene og dermed å hemme insulinproduksjonen ved diabetes type 2 (17, 18).

Mikroskopiske amyloidavleiringer i tyreoidea er vanlige ved systemisk AA og AL amyloidose, men massiv amyloidavleiring som forårsaker struma er sjelden. Amyloid struma kan gi luftveisobstruksjon, dysfagi og dysfoni, og kan være assosiert med både hypo- og hypertyreose. Ved medullært tyreoideakarsinom sees ofte amyloidavleiringer bestående av prokalsitonin (ACal).

Amyloidavleiringer i binyre kan ofte påvises ved systemisk amyloidose men gir sjelden binyresvikt, slik at den kliniske betydningen er liten.

4.10 Genitalia og mamma

Amyloidose i vesikulae seminales er en form av lokalisert amyloidose og er sterkt assosiert med aldring. Amyloidproteinet er semenogelin 1, som ofte danner store subepiteliale masser. Amyloidet ved ASem1 diagnostiseres vanligvis som bifunn ved prostatektomi, men kan gi symptomer i form av hematospermi.

Testikulær amyloidose er en sjelden årsak for hypogonadisme og infertilitet. Alle systemiske amyloidoser kan affisere testiklene, men kliniske symptomer er sjeldne. Ved enkelte varianter av ApoA1 amyloidose er testikulær dysfunksjon ofte den første manifestasjonen, spesielt ved Leu75Pro mutasjon. De fleste pasientene med denne mutasjonen er fra et begrenset område i Nord-Italia.

Kvinnelige genitale organer affiseres enda sjeldnere enn mannlige, men det er rapportert lokalisert AL amyloidose i vulva og vagina.

Amyloidavleiringer forekommer sjeldent i bryst. Typisk klinisk presentasjon er en solitær, unilateral, smertefri oppfylning. Amyloidet er oftest av type AL, som kan være del av både systemisk eller lokalisert amyloidose. I en rapport om 40 pasienter med amyloidavleiring i mamma, hadde en tredjedel tegn til ekstranodal marginal-sone lymfom (MALT lymfom) i biopsien i tillegg til amyloid (149).

4.11 Sentralnervesystemet

Flere lokaliserte amyloidoser kan ramme sentralnervesystemet (Tabell 1). Hyppigst forekommende er avleiring av Aβ, som sees ved Alzheimers sykdom (AD) og ved cerebral amyloid angiopati (CAA). Disse tilstandene er nærmere beskrevet i avsnitt 5.7.2. Enkelte systemiske amyloidoser kan også ha avleiring i cerebrale kar eller leptomeninger. Når det gjelder AL, er det her snakk om monoklonal plasmacelleproliferasjon lokalisert i sentralnervesystemet.

Prionsykdommer er sjeldne proteininduserte avleiringssykdommer med dårlig prognose som rammer sentralnervesystemet. Normalt forekommende proteiner mister sin normale konformasjon og avleires i amyloide aggregater. Feilfoldete proteiner kan påvirke normale proteiner og skape en propagering av avleiringene. Mye av patofysiologien er ukjent, men prionsykdommene kan overbringes («smitte») av feilfoldet protein. Eksempler på prionsykdommer i mennesket er Creutzfeldt Jakobs sykdom, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrom, og familiær fatal insomni Prionsykdommene vil ikke bli ytterligere berørt her.

Mange pasienter har sammensatte symptombilder, med affeksjon av flere organsystemer. Et godt tverrfaglig samarbeid i utredning, behandling og oppfølging er viktig. Ulike systemiske amyloidoser krever ulik behandling. Derfor er en mest mulig presis diagnostikk nødvendig. For noen av amyloidosene finnes det spesifikk behandling, for andre ikke.

6.1 Spesifikk behandling rettet mot det amyloiddannende protein

Behandling som virker ved målrettet å redusere tilgjengelig mengde av det proteinet som danner fibrillene, er godt etablert og er spesifikk for hver enkelt type amyloidose. For eksempel vil AL-amyloidose, som skyldes en klonal plasmacellesykdom, behandles med kjemoterapi og evt. høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS), mens AA-amyloidose behandles ved å redusere inflammatorisk aktivitet, da SAA er et akuttfaseprotein. Arvelige amyloidoser kan behandles med levertransplantasjon i de tilfeller der leveren er ansvarlig for syntese av variant form av den amyloiddannende protein (f.eks. ATTRv). I senere år er det også utviklet medikamenter som kan hemme syntese av fibrilleproteinet på gennivå, se mer under avsnittet om TTR-syntese-hemmende behandling.

Et annet angrepspunkt for å redusere tilgjengelig fibrilledannende protein er å stabilisere proteinet i en struktur der det ikke danner fibriller. Slik terapi er etablert for ATTR, se avsnitt 6.1.3.2 om konformasjonsstabiliserende behandling.

6.1.1 Systemisk AL-amyloidose

Prognosen ved systemisk AL amyloidose avhenger av organaffeksjon og størrelsen på B-celleklonen. Amyloid hjerteaffeksjon er den viktigste prognostiske faktoren (230, 231). Pasienter med NYHA stadium III hjertesvikt har en median overlevelse på fire måneder (232), mens median overlevelse hos hjertefriske pasienter med perifer nevropati er mer enn fem år (152). Prognosen ved AL-amyloidose er bedret de senere år grunnet nye og bedre behandlingsmuligheter.

Behandling for systemisk AL-amyloidose handler om å redusere B-celleklonen (oftest en plasma-celleklon) ved bruk av kjemo- og immunterapiregimer, for å minske og helst stanse produksjonen av det amyloidogene proteinet. Hvis dette lykkes, kan man etter måneder og år se økende organrespons i form av funksjonsbedring og bedring av målbare parametere (152). Toleransen for behandling er ofte dårligere ved amyloidose enn ved myelomatose pga. organaffeksjon og medikamentene må justeres avhengig av dette. Når det gjelder detaljer rundt behandlingen vises det til Nasjonalt handlingsprogram for maligne blodsykdommer (1, 2).

6.1.1.1 Førstelinjebehandling

Behandling bør startes straks diagnosen er stilt med sikkerhet, prognosegruppen er avklart og komorbiditet er klarlagt. HMAS er anbefalt 1. linjebehandling til pasienter som vil tåle dette med god mulighet for langtidsoverlevelse. I en nylig publisert randomisert studie hos pasienter med nyoppdaget AL-amyloidose har tillegg av det anti-CD38 monoklonale antistoffet daratumumab til konvensjonell behandling vist dypere og bedre respons (233). For pasienter som er mulige HMAS-kandidater anbefaler vi per desember 2021 induksjonsbehandling med 4 sykluser Daratumumab + Cyklofosfamid, Bortezomib og Dexametason (Dara-CyBorDex).

For pasienter som ikke er høydosekandidater anbefales behandling med Dara-CyBorDex, alternativt kan MelBorDex eller CyBorDex brukes hvis daratumumab ikke er tilgjengelig. Kombinasjonen daratumumab-CyBorDex er til vurdering i Nye Metoder.

Behandlingsmål er minst «very good partial response» (VGPR) tre måneder etter HMAS eller etter fire sykluser med kjemoimmunterapi (234). Pasienter som ikke oppnår dette bør vurderes for å endre behandling. Det samme gjelder hvis det ikke oppnås partiell respons (PR) etter to sykluser. Plasmacellebyrden er som regel lav ved AL amyloidose slik at det ikke er nødvendig med like lang behandling som ved myelomatose. Pasienter med <10 % plasmaceller i beinmargen vil ofte klare seg med 4-6 behandlingssykluser.

6.1.1.2 Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

For pasienter uten alvorlig organdysfunksjon er HMAS fortsatt aktuelt. Vi mangler imidlertid randomiserte studier som støtter denne anbefalingen. Det er bare gjort en fase-III-studie som sammenlignet høydose cytostatika-behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) med Melfalan-Dexamethason (Mel-Dex) hos pasienter under 65 år. Hovedfunnet var at det ikke var noen forskjell i overlevelse mellom gruppene (235). Imidlertid var transplantasjonsrelatert mortalitet i studien svært høy (24 %), noe som er langt høyere enn dagens nivå på ca. 5 %. Sannsynligvis var seleksjonen av pasienter til studien ikke optimal. Flere retrospektive analyser har vist at HMAS hos nøye utvalgte pasienter gir god og langvarig respons og overlevelse (236-239).

Induksjonsbehandling med fire (opptil seks) sykluser Daratumumab-CyBorDex før høydose-behandlingen er anbefalt til alle (234). Selve høstingen gjøres med granulocytt-stimulerende faktor (G-CSF), uten cyklofosfamid, i motsetning til ved myelomatose, fordi cyklofosfamid i slike doser ofte er dårlig tolerert ved amyloidose (240). Både under høstingen og ved stamcelleinfusjonen er det økt risiko for arytmier og ekstravasal væskelekkasje. Disse pasientene må overvåkes nøye.

Pasienter som vurderes for HMAS bør oppfylle følgende kriterier (241):

• alder <70 år
• ECOG 0-2 (funksjonsstatus)
• NYHA klasse I-II
• systolisk BT >90 mm Hg
• troponin T (TnT) <60 ng/L
• NTproBNP <5000ng/L
• eGFR >40mL/min (for pasienter som ikke er i dialyse)
• bilirubin <1,5 x øvre referanse uten tegn til syntesesvikt.

Noen pasienter som tidlig i forløpet ikke ansees å være kandidater for HMAS kan etter induksjonsbehandlingen oppnå betydelig bedring av organfunksjonen og dermed bli aktuelle for HMAS.

6.1.1.3 Samtidig myelomatose

Hos AL-amyloidosepasienter med samtidig myelomatose vises det til handlingsprogram for myelomatose (2).

6.1.1.4 Organtransplantasjoner

I en del tilfeller av AL-amyloidose lar det seg gjøre å få meget god kontroll på plasmacelleklonen. Klinisk respons kan imidlertid ta flere år (152) fordi amyloidfibrillene løser seg langsomt. Spesielt hjertesviktpasienter kan risikere å dø av sin hjertesvikt i mellomtiden. Nyresvikt kan forårsakes av amyloidavleiring og/eller av medikamentell behandling og pasienten kan bli dialysetrengende. I begge tilfeller kan organtransplantasjon være aktuelt. Nyretransplantasjon ved amyloidose beskrives nærmere i avsnitt 6.2.2. Hjertetransplantasjon kan være et alternativ i helt spesielle tilfeller. Det omfatter unge pasienter med kardiell AL-amyloidose uten komorbiditet (242) eller annen organskade fra amyloidosen. Hvert enkelt av disse tilfellene må drøftes med og mellom avdeling for blodsykdommer, hjertemedisinsk og hjertekirurgisk avdeling ved OUS Rikshospitalet.

6.1.1.5 Behandling av refraktær sykdom, og behandling av klinisk tilbakefall

Det er ingen konsensus internasjonalt om hva som defineres som behandlingskrevende residiv. Videre behandling må veies opp mot komorbiditet, alder og forventet toksisitet av behandlingen. Det er generell enighet om at behandling er indisert ved hematologisk tilbakefall og før det har tilkommet organskade. For pasienter som ikke oppnår hematologisk VGPR etter fire sykluser eller PR etter to sykluser på aktuelt regime er det som nevnt over indikasjon for å endre behandling. Det foreligger data fra både prospektive og retrospektive studier som anbefaler Daratumumab-basert behandling til pasienter med tilbakefall/progresjon (243, 244). Hos daratumumab-refraktære pasienter har både proteasombasert behandling og immunmodulerende medikamenter (IMiDs) vist å ha effekt. For ytterligere detaljer henvises til handlingsprogrammet for AL-amyloidose (1).

6.1.2 Systemisk AA-amyloidose

Behandling av AA-amyloidose er primært kontroll av den underliggende inflammatoriske sykdommen, og gjennom å redusere nivå av sirkulerende serum amyloid A (SAA). Prognosen ved AA-amyloidose er vist å være korrelert med sirkulerende nivå av SAA (54, 111) og behandlingen avhenger av den underliggende inflammatoriske sykdommen. Randomiserte studier som sammenligner ulike behandlingsalternativer ved etablert AA-amyloidose ved de ulike inflammatoriske sykdommene mangler. Behandlingsvalg styres av historiske data med pasientserier med AA-amyloidose samt effekt på grunnsykdommen vurdert fra andre parametere som for eksempel påvirkning av SAA og inflammatorisk aktivitet. Behandlingsmål er livsforlengelse og symptomdemping.

Hos de fleste pasienter som utvikler AA-amyloidose er glomerulær proteinuri (albuminuri), med eller uten nyresvikt i form av redusert GFR, det første kliniske tegn. Rutinemessig oppfølgning med måling av proteinuri og nyrefunksjon hos risikopasienter kan bidra til tidligere diagnostikk og mer effektiv kontroll av den inflammatoriske grunnsykdommen.

Moderne sykdomsmodifiserende behandling av revmatiske sykdommer har ført til nedgang i insidens av AA-amyloidose blant revmatikere (172, 245). Monoklonale antistoffer mot henholdsvis TNFα og IL-6 er i pasientserier vist å redusere så vel nivå av SAA, som kliniske symptomer og AA-avleiringer (246, 247).

Høydose kolkisin (1,5-2 mg/dag) brukes ved familiær middelhavsfeber (FMF) og er vist å redusere hyppigheten av anfall med magesmerter, hemme utvikling av amyloidose og dermed insidens av nyresvikt ved denne tilstanden (248). Antistoffer mot interleukin 1 (anakinra, canakinumab) brukes ved autoinflammatoriske syndromer som kryopyrinopatier (CAPS) og kolkisinresistent FMF (249).

I tilfeller hvor AA-amyloidose er resultat av lymfoproliferative tilstander, som ved Castlemans sykdom, er kirurgisk fjerning av årsaken til overproduksjon av SAA vist å redusere amyloidavleiring (250). I tråd med at insidensen av AA-amyloidose er betydelig redusert i befolkningsgrupper som får antimikrobiell behandling for langvarige infeksjoner som for eksempel tuberkulose, er det vist at behandling med antimikrobielle midler ved etablert AA-amyloidose som skyldes infeksjoner kan gi tilbakegang av amyloidet, f.eks. tilbakegang av nefrotisk syndrom etter behandling med tuberkulostatika hos pasienter med tuberkulose (251).

6.1.3 Systemisk ATTR-amyloidose

Inntil nylig har det ikke vært noen etablert behandling for ATTRwt utover symptomatisk behandling. De siste årene er det utviklet spesifikk terapi for ATTR-amyloidose som kan virke på både ATTRwt og ATTRv ved flere ulike mekanismer (252). Et angrepspunkt er å redusere produksjonen via RNA inhibitorer og dermed mengden sirkulerende transtyretin (se avsnitt 6.1.3.1). Et annet er å stabilisere transtyretin i sin native konformasjon og dermed hindre at det foldes galt (se avsnitt 6.1.3.2). Et tredje og mindre etablert behandlingsprinsipp er å angripe deponert amyloid med fibrill-løsende stoffer (253, 254) som doksysyklin og tauro-ursodeoksykolsyre (TUDCA), og er fortsatt å regne som eksperimentell behandling da det ikke er gjennomført randomiserte kontrollerte studier (RCT) (se avsnitt 6.3).

For den arvelige formen for transtyretinamyloidose, ATTRv, har levertransplantasjon (se avsnitt 6.1.4.1) vært brukt som en «kirurgisk genterapi», hvor jo den friske leveren vil produsere villtype-TTR i stedet for en ekstra ustabil TTR-variant. Levertransplantasjon er nå nesten forlatt som behandling for ATTRv etter at det har kommet andre alternative behandlingsformer for å redusere eller å stabilisere det fibrilledannende proteinet TTR.

6.1.3.1 TTR-syntese hemmende behandling

For både ATTRwt og ATTRv er det vist at leverens produksjon av TTR kan hemmes på gennivå med medikamenter som degraderer TTR mRNA enten via mRNA-hemning i cellekjerne eller i cytoplasma (255, 256). Small interfering RNA (siRNA) og antisense oligonukleotid (ASO) er RNA-varianter som kan blokkere syntese av spesifikke proteiner på transkripsjonsnivå, dvs. ved å hindre at transkribert mRNA blir translatert til protein. Dette er en del av kroppens regulering av genekspresjon, og kan utnyttes når man ønsker å hemme produksjonen av enkelte proteiner. Ved å inkorporere slike RNA-varianter i fettpartikler klarer man å få en relativt selektiv leveranse til leveren, og slik få størst mulig effekt ut av hver dose. Ved ATTR skal behandling med siRNA og ASO hemme mRNA i lever for å supprimere leverens transtyretin produksjon og dermed sirkulerende transtyretin i blodet.

Hovedstudiene på disse medikamentene er gjort på pasienter med ATTRv med nevropati. For patisiran (APOLLO A) ser man på sekundære kardiale endepunkter i en subgruppe som viste redusert verdier av venstre ventrikkel masse og reduksjon av NTproBNP. APOLLO B-studien som er ventet ferdig i 2022, ser på effekt av patisiran hos pasienter med kardial ATTR (255). Helios B er en RCT på kardial ATTR med vutrisiran (mot placebo) som var ferdig inkludert i august 21 med tre års oppfølging. To TTR-syntesehemmere, patisiran og inotersen er godkjent av European Medical Agency (EMA) og US Food Drug Administration (FDA) for ATTRv.

6.1.3.2 Konformasjonsstabiliserende behandling

Prinsippet for konformasjonsstabiliserende behandling er å stabilisere sirkulerende transtyretin i en tetramerstruktur; siden det er TTR-monomerer som danner fibriller. Dissosiasjon av tetrameren til monomerer er et kritisk steg for fibrilledannelse fra TTR (19, 253, 257). Ulike TTR-mutasjoner som øker sannsynligheten for amyloiddannelse er vist å destabilisere tetramerstrukturen. Konformasjons-stabilisering gjør at fibrilledannelsen blir hemmet og har effekt på både villtype og variant ATTR. Konformasjonsstabiliserende behandling med tafamidis ble først godkjent av EMA i 2011 for ATTRv med polynevropati og fra 2020 for ATTRv og ATTRwt hjerteamyloidose etter ATTR-ACT studien som viste effekt på total dødelighet og kardiovaskulær hospitalisering for pasienter i NYHA kl. I og II (ATTR-ACT-studien) (257). En «open label extension» til ATTR-ACT hvor placebogruppen ble konvertert til enten 80 mg eller 20 mg tafamidis daglig, viste en reduksjon i dødelighet og kardiovaskulær hospitalisering til fordel for 80 mg-gruppen (258). Konformasjonsstabiliserende behandling med tafamidis anbefales (klasse 1-anbefaling) for ATTR hjerteamyloidose i 2021-utgaven av European Society of Cardiology (ESC) guidelines (259). Tafamidis (Vyndaqel) er godkjent i Norge, men Beslutningsforum har ikke godkjent medikamentet for generell bruk i Helseforetakene¹.

6.1.4 Andre systemiske amyloidoser

6.1.4.1 Levertransplantasjon ved arvelige amyloidoser

Antallet årlige levertransplantasjoner for arvelige amyloidoser har etter 2010 vært betydelig lavere enn tidligere fordi mange velger å være avventende når det nå finnes medikamentell behandling for ATTR-amyloidose.

Levertransplantasjon har vært førstelinjebehandling for arvelige amyloidoser når det amyloide fibrilleproteinet er produsert i leveren. Levertransplantasjon kan dermed anses som en «kirurgisk genterapi», når pasienten i stedet for en lever med en sykdomsfrembringende mutasjon får en frisk lever som produsere den normale formen for det aktuelle proteinet, f.eks. TTRwt. Totalt er det per i dag utført over 2000 levertransplantasjoner i verden for arvelige amyloidoser (260), og majoriteten av disse for arvelig ATTR-amyloidose (ATTRv). Hittil er ingen levertransplantasjoner utført for arvelig amyloidose i Norge, hvor vi har få påviste tilfeller av arvelig amyloidose. I Sverige er det utført > 150 levertransplantasjoner for arvelig amyloidose, de fleste for ATTR Val30Met, som forekommer endemisk i Sverige.

Overlevelsesdata ved levertransplantasjon er rapportert i Familial Amyloidotic World Transplant Registry. Registeret viser en 20-årsoverlevelse etter levertransplantasjon på > 50 % for pasienter med ATTRv (n=1940) (260). Dette er en betydelig forbedring fra historiske data med gjennomsnittlig overlevelse på 10 til 15 år fra symptomdebut. Overlevelse etter transplantasjon er best for dem med færrest år fra symptomdebut til transplantasjon. Etter levertransplantasjon går produksjonen av mutert protein ned, men da flere av fibrilleproteinene også kan produseres i noen grad utenfor lever, vil ikke alltid levertransplantasjon eliminere alt av det sirkulerende muterte proteinet. Dette er vist for eksempel for apoA1, som også kan dannes i tynntarm (199). For ATTRv er det vist at etter levertransplantasjon reduseres sirkulerende TTRv og sykdomsaktiviteten stopper hos de fleste, men hos noen pasienter fortsetter amyloiddeponering, nå med normal type TTR (261).

6.1.4.2. ALECT2-amyloidose

Det er ingen spesifikk terapi for ALECT2 per i dag. I det sykdommen er såpass nylig oppdaget er det også relativt sparsomt med prognostiske data. I et amerikansk materiale på 72 pasienter med påvist ALECT2 hadde en tredjedel av pasientene utviklet endestadie nyresvikt (eGFR< 15) etter en median oppfølgingstid på 26 mnd., og median nyreoverlevelse var 5 år (209). I et britisk materiale på 24 pasienter med median oppfølgingstid på 4,8 år var median estimert nyreoverlevelse fra diagnose 8,2 år (211).

6.1.4.3 Dialyserelatert amyloidose

Behandling av Aβ2M er å øke utskillelsen av β2-mikroglobulin; da opphopning av β2-mikroglobulin er en forutsetning for Aβ2M. Aβ2M sees hos pasienter som har hatt endestadie (dialysekrevende) nyresvikt i flere år. Symptomgivende Aβ2M er relativt sjelden i Norge fordi en stor andel av pasienter med endestadie nyresvikt blir nyretransplantert, og dermed får økt sin utskillelse av β2M. Det er ikke vist forskjell mellom hemodialyse og peritonealdialyse, men invers relasjon til nyrefunksjon. I de tilfeller hvor pasienten ikke kan bli nyretransplantert, tilstreber man best mulig utskillelse av β2M gjennom dialysen, ved hemodialyse teller spesielt dialysemembranenes porestørrelse og total dialyse-mengde, som innbefatter dialysetid, dialyseeffektivitet og ultrafiltrasjonsvolum. Det er vist at insidensen av karpaltunnelsyndrom blant dialysepasienter er minkende i senere år, hvilket man relaterer til bedre dialyse (216, 262).

Ved påvist Aβ2M kan det være aktuelt med støttende behandling som eksisjon av amyloide masser fra karpaltunnelen, og kirurgisk behandling av patologiske frakturer.

6.1.5 Lokaliserte amyloidoser

Lokalisert amyloidose har generelt god prognose. Ofte vil det ikke være behov for noen behandling, eventuelt lokal kirurgisk behandling eller strålebehandling av affisert område. Systemisk behandling kan være aktuelt i sjeldne tilfeller ved f.eks. obstruerende AL-deponeringer som ikke er tilgjengelige for lokal behandling, og må anses som utprøvende behandling.

6.1.5.1 Alzheimers sykdom og cerebral amyloid angiopati

Acetylkolinestereasehemmere og memantin er etablert symptombehandling av Alzheimers sykdom. Det har vært flere forsøk med amyloidrettet behandling mot Alzheimers sykdom de siste tiårene. Et monoklonalt antistoff rettet mot amyloid-[beta], aducanumab, fikk nylig en akselerert FDA godkjenning i USA (263). Dette er den første sykdomsmodifiserende behandlingen mot Alzheimers sykdom, og den første nye behandlingen siden 2003. Godkjennelsen er imidlertid kontroversiell og under debatt, grunnet usikker behandlingseffekt og en bivirkningsprofil med kortikale mikroblødinger og hevelse i hjernens hvite substans.

Det fins per i dag ingen spesifikk behandling av cerebral amyloid angiopati. CAA medfører økt blødningsrisiko, og man må være tilbakeholden med blodfortynnende behandling og avdekke og behandle eventuell hypertensjon.

6.2 Organstøttende behandling

6.2.1 Hjerte

Det er sparsom dokumentasjon på behandling av hjertesvikt ved hjerteamyloidose, og behandlingsprinsippene ligner dem man bruker ved hypertrofisk kardiomyopati. Det er likevel fundamentale forskjeller mellom myocyttsykdommen hypertrofisk kardiomyopati (HCM) og amyloid hjertesykdom som er en ekstracellulær avleiringssykdom, og som har klart dårligere prognose. Prinsippet er å finne en balanse mellom høye fyllingstrykk, slagvolum og frekvens. Amyloidavleiring i hjertet gjør ventriklene stivere, dvs. fører til et restriktivt fyllingsmønster slik at det kreves høyere fyllingstrykk for å oppnå samme slagvolum. Høye fyllingstrykk gir stuvning fra venstre ventrikkel bakover i lungekretsløpet og fra høyre ventrikkel til lever, intestinale organer og ekstremiteter. Ved reduksjon av fyllingstrykket (ved diuretika), minskes preload og dette senker slagvolumet. Pasienter med hjerteamyloidose krever tett oppfølgning da de ofte responderer forskjellig og kan være utfordrende å balansere hemodynamisk.

De fleste pasienter blir diagnostisert med hjerteamyloidose når de allerede har symptomgivende hjertesvikt og restriktivt fyllingsmønster/høye fyllingstrykk. Initial behandling er da vanndrivende legemidler som kan gi mindre stuvning i lunge- og systemkretsløpet, men må brukes med forsiktighet, da reduksjon av fyllingstrykk senker preload som gir redusert slagvolum. Dermed kan en del pasienter raskere merke effekten av redusert minuttvolum, med økende asteni, matthet og trøtthet i muskulatur. De fleste pasienter vil likevel merke symptomlindring, da dyspnø er et plagsomt symptom.

Ved svært tidlig diagnose kan betablokker ha en hjertebeskyttende effekt (264). Betablokker kan forsøkes hos pasienter som har hypertrofi, men ikke økt fyllingstrykk. Betablokker kan virke gunstig ved høy hvilepuls eller anstrengelsesutløst takykardi eller for å frekvensregulere atrieflimmer. Betablokkaden må trappes opp forsiktig, pasientene må monitoreres med tanke på AV-blokk, og følges tett, helst av kardiolog. Ved svimmelhet, synkope eller påvist AV-blokk grad I-II må betablokker seponeres og pasientene må rytmeovervåkes. Pasienter med hjerteamyloidose er ekstra følsomme for den negative inotrope og kronotrope effekten av betablokkere. Før start med betablokker må pasienten være i best mulig hemodynamisk balanse, dvs. med minst mulig stuvning og godt forhåndsbehandlet med diuretika. Betablokkereffekten måles først og fremst klinisk, men de objektive parameterne puls, blodtrykk, kreatinin, NTproBNP og EKG med måling av PR intervall kan og bør også følges. Ved manifest atrieflimmer bør betablokker være basismedikasjon ved behov for frekvenskontroll. Ved betablokkerbivirkning eller mangelfull effekt kan amiodarone brukes og betablokker trappes ned til en lavere dose, eventuelt seponeres. Flekainid, digitalis og de nyere antiarytmika er kontraindisert (265). Digitalis akkumuleres i myokard (265). Ut fra hjertesviktstudier (ikke amyloid-spesifikke) anbefales hvilepuls ved atrieflimmer å ligge på ca. 80/min og ved anstrengelse ikke å overstige 120-130/min. Pasienter med amyloidose har som regel lavt blodtrykk grunnet lavt minuttvolum, autonom dysfunksjon og forandret kartonus. Ved diastolisk dysfunksjon/HFpEF skal afterload/BT være normalt. Det er ikke lavt blodtrykk i seg selv som bestemmer grad av BT-medikasjon, men symptomer på hypotensjon eller tegn til lavt perfusjonstrykk i andre organer avgjør om man skal trekker tilbake blodtrykksmedisiner.

ATTR-amyloidose, både i arvelig og nativ form synes å respondere noe bedre på hjertemedisiner enn AL-amyloidose og symptomatisk hypotensjon kan oppstå. Hos disse pasientene kan ACE-hemmer eller AT-blokker introduseres i lave doser med langsom opptrapping hvis hypertensjon. Eldre pasienter kan ha andre årsaker enn amyloidose til hjertesykdom og bør vurderes i lys av dette.

Ved atrioventrikulære blokk eller bradykardi er pacemaker indisert etter vanlige retningslinjer. Tokammerpacemaker er som regel indisert. Pasienter som er paceavhengige kan utvikle systolisk svikt eller få redusert sitt minuttvolum ved kontinuerlig pacing i høyre ventrikkel og indikasjon for biventrikulær pacemaker vurderes etter vanlige retningslinjer. Implanterbar hjertestarter (ICD) vurderes ved ventrikulær arytmi med eller uten symptomer. Små studier har vist begrenset effekt av ICD og mindre ventrikulær arytmi enn forventet. En publisert studie viste at bradykardi med påfølgende iskemi ofte foranlediget plutselig hjertedød (108).

Antitrombotisk behandling brukes hos pasienter som har koronarsykdom eller ved symptomatisk angina pectoris selv om koronarkar er vurdert til å være normale. Patologi i mikrosirkulasjon kan forekomme og acetylsalisylsyre synes logisk å bruke på vanlig klinisk indikasjon ved angina. Ved høye fyllingstrykk og atriell blodstase og/eller intrakardiale tromber kan warfarin eller direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) være indisert også ved sinusrytme. Det er høyere slagfrekvens ved ATTR hjerteamyloidose enn ved VVH av annen årsak. Dette kan sees som spontankontrast ved ekkokardiografi. En relativ kontraindikasjon er anamnestiske blødninger tydende på økt karfragilitet og/eller økt INR som tegn på funksjonell faktor X-mangel.

Ved langtkommen hjerteamyloidose vil det etter hvert utvikles en systolisk svikt. Dette er et svært alvorlig prognostisk tegn og pasientene merker symptomforverring. Behandlingsprinsipper ved systolisk hjertesvikt (ACE- eller AT-blokker) bør om mulig forsøkes, men i svært lave doser og med nøye oppfølging. Mange pasienter vil ikke tolerere dette grunnet hypotensjon, men responsen er individuell. I endestadiet ses ofte en dilatert kardiomyopati med systolisk og diastolisk svikt. På grunn av den tilgrunnliggende pseudohypertrofien er ventrikkelveggene ofte ikke så tynne som ved dilatert kardiomyopati av andre årsaker.

Ved Rikshospitalet er hjertetransplantasjon og deretter HMAS (se avsnitt 6.1.1.2) hittil blitt utført hos én pasient med AL amyloidose. Pasienten overlevde i 4 år med god hjertefunksjon, men fikk dessverre residiv av sin grunnsykdom. Pasientserier fra USA er beskrevet med klart dårligere resultat enn hos andre hjertetransplanterte. Noen pasienter er også hjertetransplantert uten å gjennomgå HMAS. Ofte er det andre organkomplikasjoner som begrenser muligheten for hjertetransplantasjon (266).

6.2.2 Nyre

Endestadie nyresvikt er en viktig årsak til morbiditet og mortalitet ved flere former for amyloidose. Nyresviktbehandling ved amyloidose skiller seg ikke fra nyresviktbehandling ved andre årsaker til nyresvikt. Nyretransplantasjon er førstevalg som nyreerstattende behandling også ved amyloidose, men har vært kontroversielt i enkelte miljøer grunnet bekymring for redusert graft- og pasientoverlevelse med rekurrent amyloid i nyregraftet og ekstrarenal organaffeksjon av amyloid. Imidlertid viser studier både fra Norge internasjonalt at pasienter som er selektert til transplantasjon har både graft- og pasientoverlevelse i samme størrelsesorden som ved diabetes nefropati (169, 267, 268).

I et materiale fra London presenteres data for 99 pasienter som i perioden 1989-2018 er nyretransplantert på bakgrunn av enten AA-amyloidose (n=48) eller AL-amyloidose (n=51) (268). Studien viser 1-, 5- og 10-års graftoverlevelse (sensurert for død) på 94, 91 and 78 % for AA amyloidose, og 98, 93 and 93 % for AL amyloidose. Median pasientoverlevelse var henholdsvis 13,1 år for AA og 7,9 år for AL. Rekurrent amyloid i graftet ble påvist hos 9 pasienter med AA amyloidose og 7 pasienter med AL-amyloidose, men bare to pasienter mistet graftet pga. dette. Overlevelsen i amyloidosegruppen var på samme nivå som for pasienter nyretransplantert på bakgrunn av diabetes nefropati.

I Norge er pasienter med endestadie nyresvikt på bakgrunn av amyloidose nyretransplantert siden 1974 (169), de fleste av disse med AA-amyloidose, men også noen med AL-amyloidose. Blant 89 norske pasienter med AA-amyloidose som ble nyretransplantert i perioden 1998-2008 var 70 % i live etter 5 år, med 5-års graftoverlevelse sensurert for død på 88 % (269) (samt upubliserte data). Median alder på transplantasjonstidspunkt var 50 år. I løpet av oppfølgningsperioden, døde 59 av 89 pasienter, median 7,3 år etter transplantasjonen. Kardiovaskulære hendelser og infeksjoner var som for andre nyretransplanterte de hyppigste dødsårsakene. Sepsis var tre ganger hyppigere som dødsårsak hos pasientene med AA-amyloidose, og var dødsårsak hos 29 % av disse. 11 % av nyregraftene gikk tapt pga. rekurrent AA-amyloid i graftet.

6.2.3 Mage- og tarmkanalen

Behandlingen består av sykdomsspesifikk behandling og symptomreduserende tiltak. Pasientene trenger ofte kostveiledning for å redusere symptomer. Små og hyppige måltider anbefales. Ved gastroparese anbefales lavt innhold av fett og fiber samt forsiktighet med alkohol og niktotin (89). Flytende, kvernet og most mat tømmes lettere fra magesekken. Metoklopramid eller erytromycin kan være aktuell som symptomatisk behandling for å stimulere ventrikkeltømming. Dersom hovedproblemet er kvalme, kan antiemetika uten prokinetiske egenskaper benyttes, for eksempel ondansetron (89). Ved diare eller obstipasjon behandles disse på vanlig måte med tarmregulerende midler. Ved behov for næringstilførsel, kan både sondenæring og parenteral næringstilførsel vurderes. Forebygging og overvåkning for å forhindre mangeltilstander er en viktig del av behandling og oppfølging.

6.2.4 Polynevropati

Det finnes ingen spesifikk behandling for generell polynevropati. Men symptomatisk behandling for smertefull tynnfibernevropati i form av medikamenter som gabapentin eller pregabalin kan dempe smertene, men må tas regelmessig og har bivirkninger. Ved blæreparese som følge av autonom nevropati med selvkateterisering institueres. Sildenafil har særlig god effekt på ereksjonssvikt når årsaken er nevrogen. Ved nevropati er det også viktig å gjøre pasienten oppmerksom på risiko for sår som ikke gror og oppfordre til regelmessig fotstell. Ortoser kan være gode hjelpemidler ved uttalt motorisk nevropati med dropp-fot.

6.3 Andre behandlingsformer under utvikling for ulike typer amyloidose

Flere nye behandlingsformer for ulike former for amyloidose er under utvikling og vil bare bli helt kort berørt i dette avsnittet. Vi henviser til oppdatert litteratur og informasjon om pågående studier i databasen https://www.clinicaltrials.gov/. De fleste nye behandlingsformene er skreddersydd for én type amyloidose, rettet mot enten syntese av fibrilleproteinet, stabilisering av fibrilleproteinets konformasjon eller angrep på avleiret amyloid.

For ATTR er flere TTR-syntesehemmere, inkludert revusiran og vutrisiran samt modifiseringer av inotersen under utvikling (252). En pasientserie med genredigering med CRISPR teknologi er publisert for ATTR (270). Diflunisal har vært brukt off-label som konformasjonsstabilisering for ATTR (271), men i hovedsak forlatt etter godkjenning av tafamidis. Flere stabilisatorer av tetramerstruktur er under utvikling, bl.a. tolcapone og AG10 (252). Grønn-te-ekstrakt (Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) har vært lovende i prekliniske studier med hensyn på konformasjonsstabilisering for ATTR og dessuten å kunne løse opp fibriller for AL, men har heller ikke dokumentert effekt i RCT (252).

Doksysyklin har blitt brukt i behandling av både ATTR og AL med hjerteaffeksjon, basert på forsøk i dyremodeller, kasuistikker og små pasientserier. En ny RCT på doksysyklin ved hjerteaffeksjon ved AL viste imidlertid ingen effekt (272).

Flere typer plasmacellerettet behandling, mange basert på erfaring med tilsvarende behandling ved myelomatose, er under utprøving ved AL (273). Passiv immunisering med monoklonale antistoffer rettet mot de amyloide fibrillene kan være aktuelt for alle former for amyloidose. Det monoklonale antistoffet CAEL-101 (11-1F4) er under utprøving for AL-amyloidose (274).

Behandling rettet mot ekstrafibrillære komponenter er potensielt uavhengig av type amyloidose og dermed håp for felles terapi. Lovende resultater dyremodeller og prekliniske studier har imidlertid ikke blitt reprodusert i RCT (275, 276).

 

¹ Godkjent per juli 2022. For vilkår se: https://nyemetoder.no/metoder/tafamidis-vyndaqel-indikasjon-ii

1. AL amyloidose handlingsprogram 2021 (sist faglig oppdatert 11. mars 2021, lest 09. november 2021); 2021. Available from: https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/Norsk-selskap-for-hematologi/handlingsprogram/.

2. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligneblodsykdommer [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 27. mai 2020, lest 09. november 2021). 2018. Available from: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/maligne-blodsykdommer-handlingsprogram.

3. Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Gilbertson JA, Gillmore JD, et al. Misdiagnosis of hereditaryamyloidosis as AL (primary) amyloidosis. NEnglJ Med. 2002;346(23):1786-91.

4. Comenzo RL, Zhou P, Fleisher M, Clark B, Teruya-Feldstein J. Seeking confidence in the diagnosis ofsystemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies andhereditary amyloid proteins. Blood. 2006;107(9):3489-91.

5. Lane T, Fontana M, Martinez-Naharro A, Quarta CC, Whelan CJ, Petrie A, et al. Natural History, Quality ofLife, and Outcome in Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2019;140(1):16-26.

6. McCausland KL, White MK, Guthrie SD, Quock T, Finkel M, Lousada I, et al. Light Chain (AL) Amyloidosis:The Journey to Diagnosis. Patient. 2018;11(2):207-16.

7. Schjesvold FH, Sjo M, Tangen JM, Hammerstrom J, Brinch L. [High-dose treatment of systemic AL-amyloidosis with autologous stem cell support]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2008;128(12):1392-6.

8. Schjesvold FH. Utredning av amyloidose. Tidsskr Nor Laegeforen. 2013;133(3):266.

9. Cohen AS, Calkins E. Electron microscopic observations on a fibrous component in amyloid of diverseorigins. Nature. 1959;183(4669):1202-3.

10. Bergstrom J, Murphy CL, Weiss DT, Solomon A, Sletten K, Hellman U, et al. Two different types ofamyloid deposits-apolipoprotein A-IV and transthyretin-in a patient with systemic amyloidosis. LabInvest. 2004;84(8):981-8.

11. Sidiqi MH, McPhail ED, Theis JD, Dasari S, Vrana JA, Drosou ME, et al. Two types of amyloidosispresenting in a single patient: a case series. Blood Cancer J. 2019;9(3):30.

12. Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS, Merlini G, Saraiva MJM, Sekijima Y, et al. Amyloid nomenclature2020: update and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclaturecommittee. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the officialjournal of the International Society of Amyloidosis. 2020;27(4):217-22.

13. Colombat M, Barres B, Renaud C, Ribes D, Pericard S, Camus M, et al. Mass spectrometry-basedproteomic analysis of parathyroid adenomas reveals PTH as a new human hormone-derived amyloidfibril protein. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the officialjournal of the International Society of Amyloidosis. 2021;28(3):153-7.

14. Ichimata S, Katoh N, Abe R, Yoshinaga T, Kametani F, Yazaki M, et al. A case of novel amyloidosis: glucagon-derived amyloid deposition associated with pancreatic neuroendocrine tumour. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the InternationalSociety of Amyloidosis. 2021;28(1):72-3.

15. Hampel H, Hardy J, Blennow K, Chen C, Perry G, Kim SH, et al. The Amyloid-beta Pathway in Alzheimer'sDisease. Mol Psychiatry. 2021: doi: 10.1038/s41380-021-01249-0. Online ahead of print.

16. Koga S, Sekiya H, Kondru N, Ross OA, Dickson DW. Neuropathology and molecular diagnosis ofSynucleinopaties. Molecular Neurodegeneration. 2021;16. 10.1186/s13024-021-00501-z

17. Tasaki M, Lavatelli F, Obici L, Obayashi K, Miyamoto T, Merlini G, et al. Age-related amyloidosis outsidethe brain: A state-of-the-art review. Ageing Res Rev. 2021;70:101388.

18. Westermark P, Andersson A, Westermark GT. Islet amyloid polypeptide, islet amyloid, and diabetesmellitus. Physiol Rev. 2011;91(3):795-826.

19. Gertz MA, Dispenzieri A. Systemic Amyloidosis Recognition, Prognosis, and Therapy: A SystematicReview. JAMA. 2020;324(1):79-89.

20. Ravichandran S, Lachmann HJ, Wechalekar AD. Epidemiologic and Survival Trends in Amyloidosis, 1987-2019. N Engl J Med. 2020;382(16):1567-8.

21. Hemminki K, Li X, Forsti A, Sundquist J, Sundquist K. Incidence and survival in non-hereditary amyloidosisin Sweden. BMC Public Health. 2012;12:974.

22. Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, Lachmann HJ, Venner CP, Gibbs SD, et al. Systemic amyloidosis in England:an epidemiological study. British journal of haematology. 2013;161(4):525-32.

23. Staron A, Connors LH, Ruberg FL, Mendelson LM, Sanchorawala V. A new era of amyloidosis: the trendsat a major US referral centre. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2019;26(4):192-6.

24. Janssen S, van Rijswijk MH, Meijer S, Ruinen L, Van der Hem GK. Systemic amyloidosis: a clinical surveyof 144 cases. NethJMed. 1986;29(11):376-85.

25. Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, O'Fallon WM, et al. Incidence and natural history ofprimary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood.1992;79(7):1817-22.

26. Kyle RA, Larson DR, Kurtin PJ, Kumar S, Cerhan JR, Therneau TM, et al. Incidence of AL Amyloidosis inOlmsted County, Minnesota, 1990 through 2015. Mayo Clinic proceedings. 2019;94(3):465-71.

27. Quock TP, Yan T, Chang E, Guthrie S, Broder MS. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world studyusing US claims data. Blood Adv. 2018;2(10):1046-53.

28. Papa R, Lachmann HJ. Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018;44(4):585-603.

29. Manner I, Sagedal S, Roger M, Os I. Renal amyloidosis in intravenous heroin addicts with nephroticsyndrome and renal failure. ClinNephrol. 2009;72(3):224-8.

30. Cornwell GG, Murdoch WL, Kyle RA, Westermark P, Pitkanen P. Frequency and distribution of senilecardiovascular amyloid. A clinicopathologic correlation. AmJMed. 1983;75(4):618-23.

31. Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, Notkola IL, Sulkava R, Hardy J, et al. Senile systemic amyloidosisaffects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: apopulation-based autopsy study. AnnMed. 2008;40(3):232-9.

32. Castano A, Narotsky DL, Hamid N, Khalique OK, Morgenstern R, DeLuca A, et al. Unveiling transthyretincardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoingtranscatheter aortic valve replacement. European heart journal. 2017;38(38):2879-87.

33. Reisæter AV, Åsberg A. Annual report 2020. The Norwegian Renal Registry 2021. Available from: http://nephro.no/nnr/AARSRAPPORT_NNR_2020.pdf

34. Charidimou A, Boulouis G, Gurol ME, Ayata C, Bacskai BJ, Frosch MP, et al. Emerging concepts in sporadiccerebral amyloid angiopathy. Brain. 2017;140(7):1829-50.

35. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy Diagnosis of CardiacTransthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-12.

36. Glenner GG. Amyloid deposits and amyloidosis. The beta-fibrilloses. NEnglJMed. 1980;302(23):1283-92.

37. Westermark GT, Fandrich M, Westermark P. AA Amyloidosis: Pathogenesis and Targeted Therapy.Annual review of pathology. 2015;10:321-44.

38. Lansbury PT, Jr. Evolution of amyloid: what normal protein folding may tell us about fibrillogenesis anddisease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.1999;96(7):3342-4.

39. Husby G, Marhaug G, Dowton B, Sletten K, Sipe JD. Serum amyloid A (SAA): biochemistry, genetics andthe pathogenesis of AA amyloidosis. Amyloid:IntJExpClinInvest. 1994;1:119-37.

40. Dember LM, Jaber BL. Dialysis-related amyloidosis: late finding or hidden epidemic? SeminDial.2006;19(2):105-9.

41. Hawkins PN. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis.CurrOpinNephrolHypertens. 2002;11(6):649-55.

42. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. NEnglJMed. 2003;349(6):583-96.

43. Bemporad F, Chiti F. Protein misfolded oligomers: experimental approaches, mechanism of formation,and structure-toxicity relationships. Chemistry & biology. 2012;19(3):315-27.

44. Pepys MB, Booth DR, Hutchinson WL, Gallimore JR, Collins PM, Hohenester E. Amyloid P Component. Acritical review. Amyloid:IntJExpClinInvest. 1997;4:274-95.

45. Snow AD, Kisilevsky R. Temporal Relationship between Glycosaminoglycan Accumulation and AmyloidDeposition during Experimental Amyloidosis - a Histochemical-Study. Laboratory Investigation.1985;53(1):37-44.

46. Li JP, Galvis ML, Gong F, Zhang X, Zcharia E, Metzger S, et al. In vivo fragmentation of heparan sulfate byheparanase overexpression renders mice resistant to amyloid protein A amyloidosis.ProcNatlAcadSciUSA. 2005;102(18):6473-7.

47. Axelrad MA, Kisilevsky R, Willmer J, Chen SJ, Skinner M. Further characterization of amyloid-enhancingfactor. LabInvest. 1982;47(2):139-46.

48. Lundmark K, Westermark GT, Nystr"m S, Murphy CL, Solomon A, Westermark P. Transmissibility ofsystemic amyloidosis by a prion-like mechanism. ProcNatlAcadSciUSA. 2002;99(10):6979-84.

49. Jarrett JT, Lansbury PT, Jr. Amyloid fibril formation requires a chemically discriminating nucleation event:studies of an amyloidogenic sequence from the bacterial protein OsmB. Biochemistry.1992;31(49):12345-52.

50. Rochet JC, Lansbury PT, Jr. Amyloid fibrillogenesis: themes and variations. CurrOpinStructBiol.2000;10(1):60-8.

51. Hurshman AR, White JT, Powers ET, Kelly JW. Transthyretin aggregation under partially denaturingconditions is a downhill polymerization. Biochemistry. 2004;43(23):7365-81.

52. Hawkins PN, Richardson S, MacSweeney JE, King AD, Vigushin DM, Lavender JP, et al. Scintigraphicquantification and serial monitoring of human visceral amyloid deposits provide evidence for turnoverand regression. QJ Med. 1993;86(6):365-74.

53. Hawkins PN, Myers MJ, Lavender JP, Pepys MB. Diagnostic radionuclide imaging of amyloid: biologicaltargeting by circulating human serum amyloid P component. Lancet. 1988;1(8600):1413-8.

54. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PN. Amyloid load and clinical outcome in AAamyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet.2001;358(9275):24-9.

55. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD, Bradwell AR, Pepys MB, et al. Outcome insystemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin lightchains following chemotherapy. BrJ Haematol. 2003;122(1):78-84.

56. Hrncic R, Wall J, Wolfenbarger DA, Murphy CL, Schell M, Weiss DT, et al. Antibody-mediated resolutionof light chain-associated amyloid deposits. AmJPathol. 2000;157(4):1239-46.

57. Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Therapeutic potential of chimeric amyloid-reactive monoclonal antibody11-1F4. ClinCancer Res. 2003;9(10 Pt 2):3831S-8S.

58. Tennent GA, Lovat LB, Pepys MB. Serum amyloid P component prevents proteolysis of the amyloid fibrilsof Alzheimer disease and systemic amyloidosis. ProcNatlAcadSciUSA. 1995;92(10):4299-303.

59. Westermark P, Davey E, Lindbom K, Enqvist S. Subcutaneous fat tissue for diagnosis and studies ofsystemic amyloidosis. Acta histochemica. 2006;108(3):209-13.

60. Halloush RA, Lavrovskaya E, Mody DR, Lager D, Truong L. Diagnosis and typing of systemic amyloidosis:The role of abdominal fat pad fine needle aspiration biopsy. CytoJournal. 2010;6:24.

61. Cohen OC, Sharpley F, Gilbertson JA, Wechalekar AD, Sachchithanantham S, Mahmood S, et al. The valueof screening biopsies in light-chain (AL) and transthyretin (ATTR) amyloidosis. Eur J Haematol.2020;105(3):352-6.

62. Garcia Y, Collins AB, Stone JR. Abdominal fat pad excisional biopsy for the diagnosis and typing ofsystemic amyloidosis. Human pathology. 2018;72:71-9.

63. Bogov B, Lubomirova M, Kiperova B. Biopsy of subcutaneus fatty tissue for diagnosis of systemicamyloidosis. Hippokratia. 2008;12(4):236-9.

64. Fish R, Pinney J, Jain P, Addison C, Jones C, Jayawardene S, et al. The incidence of major hemorrhagiccomplications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol.2010;5(11):1977-80.

65. Soares SM, Fervenza FC, Lager DJ, Gertz MA, Cosio FG, Leung N. Bleeding complications aftertranscutaneous kidney biopsy in patients with systemic amyloidosis: single-center experience in 101patients. Am J Kidney Dis. 2008;52(6):1079-83.

66. Di Giovanni B, Gustafson D, Delgado DH. Amyloid transthyretin cardiac amyloidosis: diagnosis andmanagement. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2019;17(9):673-81.

67. Dubrey SW, Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral.Heart. 2011;97(1):75-84.

68. Picken MM, Linke RP. Nephrotic Syndrome Due to an Amyloidogenic Mutation in Fibrinogen A alphaChain. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;20(8):1681-5.

69. Leung N, Nasr SH, Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and amyloidtyping. Blood. 2012;120(16):3206-13.

70. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR, 3rd, Dogan A. Classification of amyloidosis by lasermicrodissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood.2009;114(24):4957-9.

71. Brambilla F, Lavatelli F, Di Silvestre D, Valentini V, Rossi R, Palladini G, et al. Reliable typing of systemicamyloidoses through proteomic analysis of subcutaneous adipose tissue. Blood. 2012;119(8):1844-7.

72. Olsen KE, Sletten K, Westermark P. Fragments of the constant region of immunoglobulin light chains areconstituents of AL-amyloid proteins. Biochemical and biophysical research communications.1998;251(2):642-7.

73. Bodi K, Prokaeva T, Spencer B, Eberhard M, Connors LH, Seldin DC. AL-Base: a visual platform analysis tool for the study of amyloidogenic immunoglobulin light chain sequences. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2009;16(1):1-8.

74. Gilbertson JA, Theis JD, Vrana JA, Lachmann H, Wechalekar A, Whelan C, et al. A comparison of immunohistochemistry and mass spectrometry for determining the amyloid fibril protein from formalin-fixed biopsy tissue. J Clin Pathol. 2015;68(4):314-7.

75. Picken MM. Proteomics and mass spectrometry in the diagnosis of renal amyloidosis. Clin Kidney J. 2015;8(6):665-72.

76. Said SM, Sethi S, Valeri AM, Leung N, Cornell LD, Fidler ME, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(9):1515-23.

77. Brunger AF, Nienhuis HLA, Bijzet J, Hazenberg BPC. Causes of AA amyloidosis: a systematic review. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2020;27(1):1-12.

78. Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. European heart journal. 2021;42(16):1554-68.

79. Cariou E, Bennani Smires Y, Victor G, Robin G, Ribes D, Pascal P, et al. Diagnostic score for the detection of cardiac amyloidosis in patients with left ventricular hypertrophy and impact on prognosis. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2017;24(2):101-9.

80. Falk RH, Quarta CC. Echocardiography in cardiac amyloidosis. Heart Fail Rev. 2015;20(2):125-31.

81. Saito M, Imai M, Wake D, Higaki R, Nakao Y, Sumimoto T, et al. Semiquantitative assessment of the relative apical sparing pattern of longitudinal strain for cardiac amyloidosis identification. Echocardiography. 2020;37(9):1422-9.

82. Saito M, Nakao Y, Higaki R, Kawachi Y, Yokomoto Y, Ogimoto A, et al. Clinical significance of the relative apical sparing pattern of longitudinal strain in patients with cardiac amyloidosis European Heart Journal. 2020;41:1012.

83. Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, Cooke RM, Pettinato C, Riva L, et al. Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy. J Am Coll Cardiol. 2005;46(6):1076-84.

84. Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation. 2005;112(13):2047-60.

85. Gonzalez-Lopez E, Gagliardi C, Dominguez F, Quarta CC, de Haro-Del Moral FJ, Milandri A, et al. Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths. European heart journal. 2017;38(24):1895-904.

86. Feng D, Edwards WD, Oh JK, Chandrasekaran K, Grogan M, Martinez MW, et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation. 2007;116(21):2420-6.

87. Esplin BL, Gertz MA. Current trends in diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Current problems in cardiology. 2013;38(2):53-96.

88. Nakov R, Suhr OB, Ianiro G, Kupcinskas J, Segal JP, Dumitrascu DL, et al. Recommendations for the diagnosis and management of transthyretin amyloidosis with gastrointestinal manifestations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(5):613-22.

89. Sangnes DA, Søfteland E, Biermann M, Gilja OH, Thordarson H, Dimcevski G. Gastroparese - årsaker, diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016;136(9):822-6.

90. Kim SH, Han JK, Lee KH, Won HJ, Kim KW, Kim JS, et al. Abdominal amyloidosis: spectrum of radiological findings. Clinical radiology. 2003;58(8):610-20.

91. Dorbala S, Ando Y, Bokhari S, Dispenzieri A, Falk RH, Ferrari VA, et al. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 2 of 2-Diagnostic criteria and appropriate utilization. J Nucl Cardiol. 2019;26(6):2065-123.

92. Dorbala S, Ando Y, Bokhari S, Dispenzieri A, Falk RH, Ferrari VA, et al. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 1 of 2-evidence base and standardized methods of imaging. J Nucl Cardiol. 2019;26(6):2065-123.

93. Rapezzi C, Quarta CC, Guidalotti PL, Longhi S, Pettinato C, Leone O, et al. Usefulness and limitations of 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy in the aetiological diagnosis of amyloidotic cardiomyopathy. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2011;38(3):470-8.

94. Hutt DF, Quigley AM, Page J, Hall ML, Burniston M, Gopaul D, et al. Utility and limitations of 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy in systemic amyloidosis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(11):1289-98.

95. Quarta CC, Obici L, Guidalotti PL, Pieroni M, Longhi S, Perlini S, et al. High 99mTc-DPD myocardial uptake in a patient with apolipoprotein AI-related amyloidotic cardiomyopathy. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2013;20(1):48-51.

96. Hansson O, Lehmann S, Otto M, Zetterberg H, Lewczuk P. Advantages and disadvantages of the use of the CSF Amyloid beta (Abeta) 42/40 ratio in the diagnosis of Alzheimer's Disease. Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):34.

97. Palmqvist S, Zetterberg H, Blennow K, Vestberg S, Andreasson U, Brooks DJ, et al. Accuracy of brain amyloid detection in clinical practice using cerebrospinal fluid beta-amyloid 42: a cross-validation study against amyloid positron emission tomography. JAMA Neurol. 2014;71(10):1282-9.

98. Maceira AM, Joshi J, Prasad SK, Moon JC, Perugini E, Harding I, et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation. 2005;111(2):186-93.

99. Fontana M, Chung R, Hawkins PN, Moon JC. Cardiovascular magnetic resonance for amyloidosis. Heart Fail Rev. 2015;20(2):133-44.

100. Mohty D, Damy T, Cosnay P, Echahidi N, Casset-Senon D, Virot P, et al. Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management. Archives of cardiovascular diseases. 2013;106(10):528-40.

101. Linn J, Halpin A, Demaerel P, Ruhland J, Giese AD, Dichgans M, et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2010;74(17):1346-50.

102. Pinto MV, Dyck PJB, Liewluck T. Neuromuscular amyloidosis: Unmasking the master of disguise. Muscle Nerve. 2021;64(1):23-36.

103. Donnelly JP, Hanna M, Sperry BW, Seitz WH, Jr. Carpal Tunnel Syndrome: A Potential Early, Red-Flag Sign of Amyloidosis. J Hand Surg Am. 2019;44(10):868-76.

104. Palladini G, Milani P, Merlini G. Management of AL amyloidosis in 2020. Blood. 2020;136(23):2620-7.

105. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. American journal of hematology. 2005;79(4):319-28.

106. Fitzgerald BT, Scalia GM, Cain PA, Garcia MJ, Thomas JD. Left atrial size--another differentiator for cardiac amyloidosis. Heart Lung Circ. 2011;20(9):574-8.

107. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(14):1924-33.

108. Sayed RH, Rogers D, Khan F, Wechalekar AD, Lachmann HJ, Fontana M, et al. A study of implanted cardiac rhythm recorders in advanced cardiac AL amyloidosis. European heart journal. 2014.

109. Shah KB, Inoue Y, Mehra MR. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review. ArchInternMed. 2006;166(17):1805-13.

110. Rocken C, Peters B, Juenemann G, Saeger W, Klein HU, Huth C, et al. Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation. Circulation. 2002;106(16):2091-7.

111. Lachmann HJ, Goodman HJ, Gilbertson JA, Gallimore JR, Sabin CA, Gillmore JD, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. NEnglJ Med. 2007;356(23):2361-71.

112. Joss N, McLaughlin K, Simpson K, Boulton-Jones JM. Presentation, survival and prognostic markers in AA amyloidosis. QJM. 2000;93(8):535-42.

113. Verine J, Mourad N, Desseaux K, Vanhille P, Noel LH, Beaufils H, et al. Clinical and histological characteristics of renal AA amyloidosis: a retrospective study of 68 cases with a special interest to amyloid-associated inflammatory response. Human pathology. 2007;38(12):1798-809.

114. Sethi S, Theis JD. Pathology and diagnosis of renal non-AL amyloidosis. J Nephrol. 2018;31(3):343-50.

115. Yang Z, Laird A, Monaghan A, Seywright M, Ahmad I, Leung HY. Incidental seminal vesicle amyloidosis observed in diagnostic prostate biopsies--are routine investigations for systemic amyloidosis warranted? Asian journal of andrology. 2013;15(1):149-51.

116. Zhou F, Lee P, Zhou M, Melamed J, Deng FM. Primary localized amyloidosis of the urinary tract frequently mimics neoplasia: a clinicopathologic analysis of 11 cases. American journal of clinical and experimental urology. 2014;2(1):71-5.

117.Monge M, Chauveau D, Cordonnier C, Noel LH, Presne C, Makdassi R, et al. Localized amyloidosis of thegenitourinary tract: report of 5 new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore).2011;90(3):212-22.

118.Obici L, Suhr OB. Diagnosis and treatment of gastrointestinal dysfunction in hereditary TTR amyloidosis.Clin Auton Res. 2019;29(Suppl 1):55-63.

119.Freudenthaler S, Hegenbart U, Schonland S, Behrens HM, Kruger S, Rocken C. Amyloid in biopsies of thegastrointestinal tract-a retrospective observational study on 542 patients. Virchows Arch.2016;468(5):569-77.

120.Menke DM, Kyle RA, Fleming CR, Wolfe JT, 3rd, Kurtin PJ, Oldenburg WA. Symptomatic gastricamyloidosis in patients with primary systemic amyloidosis. Mayo Clinic proceedings. 1993;68(8):763-7.

121.Cowan AJ, Skinner M, Seldin DC, Berk JL, Lichtenstein DR, O'Hara CJ, et al. Amyloidosis of thegastrointestinal tract: a 13-year, single-center, referral experience. Haematologica. 2013;98(1):141-6.

122.Wixner J, Mundayat R, Karayal ON, Anan I, Karling P, Suhr OB, et al. THAOS: gastrointestinalmanifestations of transthyretin amyloidosis - common complications of a rare disease. Orphanet J RareDis. 2014;9:61.

123.Wixner J, Suhr OB, Anan I. Management of gastrointestinal complications in hereditary transthyretinamyloidosis: a single-center experience over 40 years. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(1):73-81.

124.Chang HS, Myung SJ, Yang SK, Jung HY, Lee GH, Hong WS, et al. Massive small bowel bleeding in apatient with amyloidosis. GastrointestEndosc. 2004;59(1):126-9.

125.Hazenberg BP, van Rijswijk MH. Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis. BaillieresClinRheumatol. 1994;8(3):661-90.

126.Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clinicproceedings. 1983;58(10):665-83.

127.Buck FS, Koss MN. Hepatic amyloidosis: morphologic differences between systemic AL and AA types.Human pathology. 1991;22(9):904-7.

128.Syed U, Ching Companioni RA, Alkhawam H, Walfish A. Amyloidosis of the gastrointestinal tract and theliver: clinical context, diagnosis and management. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(10):1109-21.

129.Levine RA. Amyloid disease of the liver. Correlation of clinical, functional and morphologic features inforty-seven patients. Am J Med. 1962;33:349-57.

130.Adams D, Ando Y, Beirao JM, Coelho T, Gertz MA, Gillmore JD, et al. Expert consensus recommendationsto improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021;268(6):2109-22.

131.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis. Hematology/oncology clinics of North America.1999;13(6):1211-33, ix.

132.Adams D, Lozeron P, Theaudin M, Denier C, Fagniez O, Rerat K, et al. Varied patterns of inaugural light-chain (AL) amyloid polyneuropathy: a monocentric study of 24 patients. Amyloid: the internationaljournal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society ofAmyloidosis. 2011;18 Suppl 1:98-100.

133.Tracy JA, Dyck PJ, Dyck PJ. Primary amyloidosis presenting as upper limb multiple mononeuropathies.Muscle Nerve. 2010;41(5):710-5.

134.Luigetti M, Papacci M, Bartoletti S, Marcaccio A, Romano A, Sabatelli M. AL amyloid neuropathymimicking a chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Amyloid: the international journal ofexperimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2012;19(1):53-5.

135.Berk JL, O'Regan A, Skinner M. Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. SeminRespirCrit Care Med. 2002;23(2):155-65.

136.Pitkanen P, Westermark P, Cornwell GG, 3rd. Senile systemic amyloidosis. Am J Pathol. 1984;117(3):391-9.

137.Bach-Gansmo T, Wien TN, Londalen A, Halvorsen E. Myocardial uptake of bone scintigraphic agentsassociated with increased pulmonary uptake. Clin Physiol Funct Imaging. 2016;36(3):237-41.

138.Lachmann HJ, Hawkins PN. Amyloidosis and the lung. Chron Respir Dis. 2006;3(4):203-14.

139.Baqir M, Kluka EM, Aubry MC, Hartman TE, Yi ES, Bauer PR, et al. Amyloid-associated cystic lung diseasein primary Sjogren's syndrome. Respir Med. 2013;107(4):616-21.

140.Willander H, Askarieh G, Landreh M, Westermark P, Nordling K, Keranen H, et al. High-resolutionstructure of a BRICHOS domain and its implications for anti-amyloid chaperone activity on lungsurfactant protein C. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2012;109(7):2325-9.

141. Fernandez-Flores A. Cutaneous amyloidosis: a concept review. Am J Dermatopathol. 2012;34(1):1-14; quiz 5-7.

142. Woollons A, Black MM. Nodular localized primary cutaneous amyloidosis: a long-term follow-up study. Br J Dermatol. 2001;145(1):105-9.

143. D'Souza A, Theis JD, Vrana JA, Dogan A. Pharmaceutical amyloidosis associated with subcutaneous insulin and enfuvirtide administration. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2014;21(2):71-5.

144. Kay J. Beta2-microglobulin amyloidosis. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 1997;4:187-211.

145. Dammacco R, Merlini G, Lisch W, Kivela TT, Giancipoli E, Vacca A, et al. Amyloidosis and Ocular Involvement: an Overview. Semin Ophthalmol. 2020;35(1):7-26.

146. Kang S, Dehabadi MH, Rose GE, Verity DH, Amin S, Das-Bhaumik R. Ocular amyloid: adnexal and systemic involvement. Orbit. 2020;39(1):13-7.

147. Schmidt EK, Mustonen T, Kiuru-Enari S, Kivela TT, Atula S. Finnish gelsolin amyloidosis causes significant disease burden but does not affect survival: FIN-GAR phase II study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):19.

148. Harris G, Lachmann H, Hawkins P, Sandhu G. One Hundred Cases of Localized Laryngeal Amyloidosis - Evidence for Future Management. Laryngoscope. 2021.

149. Said SM, Reynolds C, Jimenez RE, Chen B, Vrana JA, Theis JD, et al. Amyloidosis of the breast: predominantly AL type and over half have concurrent breast hematologic disorders. Mod Pathol. 2013;26(2):232-8.

150. Gillmore JD, Hawkins PN. Pathophysiology and treatment of systemic amyloidosis. NatRevNephrol. 2013;9(10):574-86.

151. Yamada M, Naiki H. Cerebral amyloid angiopathy. Progress in molecular biology and translational science. 2012;107:41-78.

152. Dispenzieri A, Gertz MA, Buadi F. What do I need to know about immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis? Blood Rev. 2012;26(4):137-54.

153. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-48.

154. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(9):989-95.

155. Turesson I, Velez R, Kristinsson SY, Landgren O. Patterns of multiple myeloma during the past 5 decades: stable incidence rates for all age groups in the population but rapidly changing age distribution in the clinic. Mayo Clinic proceedings. 2010;85(3):225-30.

156. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amyloidosis with delayed progression to multiple myeloma. Cancer. 1998;82(8):1501-5.

157. Li J, Huang Z, Duan MH, Zhang W, Chen M, Cao XX, et al. Characterization of immunoglobulin lambda light chain variable region (IGLV) gene and its relationship with clinical features in patients with POEMS syndrome. Annals of hematology. 2012;91(8):1251-5.

158. Li J, Zhou DB, Huang Z, Jiao L, Duan MH, Zhang W, et al. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with POEMS syndrome in China. Annals of hematology. 2011;90(7):819-26.

159. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM, Larson DR, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101(7):2496-506.

160. Kuwabara S, Dispenzieri A, Arimura K, Misawa S, Nakaseko C. Treatment for POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes) syndrome. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;6:CD006828.

161. Dispenzieri A. POEMS Syndrome: 2019 Update on diagnosis, risk-stratification, and management. American journal of hematology. 2019;94(7):812-27.

162. Randall RE, Williamson WC, Jr., Mullinax F, Tung MY, Still WJ. Manifestations of systemic light chain deposition. Am J Med. 1976;60(2):293-9.

163. Benditt EP, Eriksen N. Chemical classes of amyloid substance. AmJ Pathol. 1971;65(1):231-52.

164. Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectives on its physiological and pathological roles. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2012;19(1):5-14.

165. Yamada T. Serum amyloid A (SAA): a concise review of biology, assay methods and clinical usefulness. ClinChemLabMed. 1999;37(4):381-8.

166. Maury CP. Comparative study of serum amyloid A protein and C-reactive protein in disease. Clin Sci (Lond). 1985;68(2):233-8.

167. Cunnane G, Grehan S, Geoghegan S, McCormack C, Shields D, Whitehead AS, et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. JRheumatol. 2000;27(1):58-63.

168. Falck HM, Maury CP, Teppo AM, Wegelius O. Correlation of persistently high serum amyloid A protein and C-reactive protein concentrations with rapid progression of secondary amyloidosis. BrMedJ (ClinResEd). 1983;286(6375):1391-3.

169. Hartmann A, Holdaas H, Fauchald P, Nordal KP, Berg KJ, Talseth T, et al. Fifteen years' experience with renal transplantation in systemic amyloidosis. TransplInt. 1992;5(1):15-8.

170. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Hakala M. Amyloidosis in a nationwide series of 1666 subjects with rheumatoid arthritis who died during 1989 in Finland. Rheumatology(Oxford). 1999;38(6):499-503.

171. Laiho K, Tiitinen S, Kaarela K, Helin H, Isomaki H. Secondary amyloidosis has decreased in patients with inflammatory joint disease in Finland. ClinRheumatol. 1999;18(2):122-3.

172. Immonen K, Finne P, Gronhagen-Riska C, Pettersson T, Klaukka T, Kautiainen H, et al. A marked decline in the incidence of renal replacement therapy for amyloidosis associated with inflammatory rheumatic diseases - data from nationwide registries in Finland. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2011;18(1):25-8.

173. Lane T, Pinney JH, Gilbertson JA, Hutt DF, Rowczenio DM, Mahmood S, et al. Changing epidemiology of AA amyloidosis: clinical observations over 25 years at a single national referral centre. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2017;24(3):162-6.

174. Lane T, Loeffler JM, Rowczenio DM, Gilbertson JA, Bybee A, Russell TL, et al. AA amyloidosis complicating the hereditary periodic fever syndromes. Arthritis Rheum. 2013;65(4):1116-21.

175. Ensari C, Ensari A, Tumer N, Ertug E. Clinicopathological and epidemiological analysis of amyloidosis in Turkish patients. NephrolDialTransplant. 2005;20(8):1721-5.

176. Abdallah E, Waked E. Incidence and clinical outcome of renal amyloidosis: a retrospective study. SaudiJKidney DisTranspl. 2013;24(5):950-8.

177. Blank N, Hegenbart U, Dietrich S, Brune M, Beimler J, Rocken C, et al. Obesity is a significant susceptibility factor for idiopathic AA amyloidosis. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2018;25(1):37-45.

178. Stankovic Stojanovic K, Georgin-Lavialle S, Poitou C, Buob D, Amselem S, Grateau G, et al. AA amyloidosis is an emerging cause of nephropathy in obese patients. Eur J Intern Med. 2017;39:e18-e20.

179. Uzum G, Kaya FO, Uzum AK, Kucukyilmaz M, Gunes ME, Duzkoylu Y, et al. Amyloid goiter associated with amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Case reports in medicine.2013:792413.

180. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Senile Systemic Amyloidosis: Clinical Features at Presentation and Outcome. J Am Heart Assoc. 2013;2(2):e000098.

181. Westermark P, Bergstrom J, Solomon A, Murphy C, Sletten K. Transthyretin-derived senile systemic amyloidosis: clinicopathologic and structural considerations. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2003;10 Suppl 1:48-54.

182. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Senile systemic amyloidosis: clinical features at presentation and outcome. JAmHeart Assoc. 2013;2(2):e000098.

183. Gertz MA, Benson MD, Dyck PJ, Grogan M, Coelho T, Cruz M, et al. Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66(21):2451-66.

184. Holmgren G, Costa PM, Andersson C, Asplund K, Steen L, Beckman L, et al. Geographical distribution of TTR met30 carriers in northern Sweden: discrepancy between carrier frequency and prevalence rate. J Med Genet. 1994;31(5):351-4.

185. Olsson M, Jonasson J, Cederquist K, Suhr OB. Frequency of the transthyretin Val30Met mutation in the northern Swedish population. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2014;21(1):18-20.

186. Drugge U. Familial amyloidosis with polyneuropathy (FAP) in Sweden. Some notes on its historilcal background. In: Costa PP, de Freitas, A.F., Saraiva M.J.M., editor. Familial amyloidotic polyneuropathy and other transthyretin related disorders. 3. Porto. Portugal: Arquivos de Medicina; 1990. p. 13-5.

187. Zeldenrust SR. Genotype--phenotype correlation in FAP. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2012;19 Suppl 1:22-4.

188. Yamashita T, Hamidi Asl K, Yazaki M, Benson MD. A prospective evaluation of the transthyretin Ile122 allele frequency in an African-American population. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2005;12(2):127-30.

189. Quarta CC, Buxbaum JN, Shah AM, Falk RH, Claggett B, Kitzman DW, et al. The amyloidogenic V122I transthyretin variant in elderly black Americans. N Engl J Med. 2015;372(1):21-9.

190. Ranlov I, Alves IL, Ranlov PJ, Husby G, Costa PP, Saraiva MJ. A Danish kindred with familial amyloid cardiomyopathy revisited: identification of a mutant transthyretin-methionine111 variant in serum from patients and carriers. Am J Med. 1992;93(1):3-8.

191. Jacobson DR, McFarlin DE, Kane I, Buxbaum JN. Transthyretin Pro55, a variant associated with early-onset, aggressive, diffuse amyloidosis with cardiac and neurologic involvement. Hum Genet. 1992;89(3):353-6.

192. Lobato L, Rocha A. Transthyretin amyloidosis and the kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(8):1337-46.

193. Rowczenio DM, Noor I, Gillmore JD, Lachmann HJ, Whelan C, Hawkins PN, et al. Online registry for mutations in hereditary amyloidosis including nomenclature recommendations. Hum Mutat. 2014;35(9):E2403-12.

194. Benson MD, Liepnieks JJ, Kluve-Beckerman B. Hereditary systemic immunoglobulin light-chain amyloidosis. Blood. 2015;125(21):3281-6.

195. Valleix S, Gillmore JD, Bridoux F, Mangione PP, Dogan A, Nedelec B, et al. Hereditary systemic amyloidosis due to Asp76Asn variant beta2-microglobulin. N Engl J Med. 2012;366(24):2276-83.

196. Gillmore JD, Lachmann HJ, Rowczenio D, Gilbertson JA, Zeng CH, Liu ZH, et al. Diagnosis, pathogenesis, treatment, and prognosis of hereditary fibrinogen A alpha-chain amyloidosis. J AmSocNephrol. 2009;20(2):444-51.

197. Rowczenio D, Stensland M, de Souza GA, Strøm EH, Gilbertson JA, Taylor G, et al. Renal amyloidosis associated with five novel variants in the fibrinogen A alpha chain protein. Kidney International Reports. 2017;2:461-9.

198. Sethi S, Theis JD, Shiller SM, Nast CC, Harrison D, Rennke HG, et al. Medullary amyloidosis associated with apolipoprotein A-IV deposition. Kidney Int. 2012;81(2):201-6.

199. Rowczenio D, Dogan A, Theis JD, Vrana JA, Lachmann HJ, Wechalekar AD, et al. Amyloidogenicity and clinical phenotype associated with five novel mutations in apolipoprotein A-I. Am J Pathol. 2011;179(4):1978-87.

200. Benson MD, Liepnieks JJ, Yazaki M, Yamashita T, Hamidi AK, Guenther B, et al. A new human hereditary amyloidosis: the result of a stop-codon mutation in the apolipoprotein AII gene. Genomics. 2001;72(3):272-7.

201. Nasr SH, Dasari S, Hasadsri L, Theis JD, Vrana JA, Gertz MA, et al. Novel Type of Renal Amyloidosis Derived from Apolipoprotein-CII. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2017;28(2):439-45.

202. Valleix S, Verona G, Jourde-Chiche N, Nedelec B, Mangione PP, Bridoux F, et al. D25V apolipoprotein C-III variant causes dominant hereditary systemic amyloidosis and confers cardiovascular protective lipoprotein profile. Nat Commun. 2016;7:10353.

203. Maury CP. Gelsolin-related amyloidosis. Identification of the amyloid protein in Finnish hereditary amyloidosis as a fragment of variant gelsolin. J Clin Invest. 1991;87(4):1195-9.

204. Solomon JP, Page LJ, Balch WE, Kelly JW. Gelsolin amyloidosis: genetics, biochemistry, pathology and possible strategies for therapeutic intervention. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2012;47(3):282-96.

205. Pihlamaa T, Suominen S, Kiuru-Enari S. Familial amyloidotic polyneuropathy type IV--gelsolin amyloidosis. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2012;19 Suppl 1:30-3.

206. Sethi S, Theis JD, Quint P, Maierhofer W, Kurtin PJ, Dogan A, et al. Renal amyloidosis associated with a novel sequence variant of gelsolin. Am J Kidney Dis. 2013;61(1):161-6.

207. Efebera YA, Sturm A, Baack EC, Hofmeister CC, Satoskar A, Nadasdy T, et al. Novel gelsolin variant as the cause of nephrotic syndrome and renal amyloidosis in a large kindred. Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 2014;21(2):110-2.

208. Picken MM. Alect2 amyloidosis: primum non nocere (first, do no harm). Kidney Int. 2014;86(2):229-32.

209. Said SM, Sethi S, Valeri AM, Chang A, Nast CC, Krahl L, et al. Characterization and outcomes of renal leukocyte chemotactic factor 2-associated amyloidosis. 2014(1523-1755 (Electronic)).

210. Larsen CP, Kossmann RJ, Beggs ML, Solomon A, Walker PD. Clinical, morphologic, and genetic features of renal leukocyte chemotactic factor 2 amyloidosis. Kidney Int. 2014;86:378-82.

211. Rezk T, Gilbertson JA, Rowczenio D, Bass P, Lachmann HJ, Wechalekar AD, et al. Diagnosis, pathogenesis and outcome in leucocyte chemotactic factor 2 (ALECT2) amyloidosis. Nephrol Dial Transplant. 2018;33(2):241-7.

212. Benson MD, James S, Scott K, Liepnieks JJ, Kluve-Beckerman B. Leukocyte chemotactic factor 2: A novel renal amyloid protein. Kidney Int. 2008;74(2):218-22.

213. Murphy CL, Wang S, Kestler D, Larsen C, Benson D, Weiss DT, et al. Leukocyte chemotactic factor 2 (LECT2)-associated renal amyloidosis: a case series. AmJKidney Dis. 2010;56(6):1100-7.

214. Yamamoto S, Gejyo F. Historical background and clinical treatment of dialysis-related amyloidosis. BiochimBiophysActa. 2005;1753(1):4-10.

215. Jadoul M, Garbar C, Noel H, Sennesael J, Vanholder R, Bernaert P, et al. Histological prevalence of beta 2-microglobulin amyloidosis in hemodialysis: a prospective post-mortem study. Kidney Int. 1997;51(6):1928-32.

216. Kaneko S, Yamagata K. Hemodialysis-related amyloidosis: Is it still relevant? Semin Dial. 2018;31(6):612-8.

217. Stoppini M, Bellotti V. Systemic amyloidosis: lessons from beta2-microglobulin. J Biol Chem. 2015;290(16):9951-8.

218. Haggqvist B, Naslund J, Sletten K, Westermark GT, Mucchiano G, Tjernberg LO, et al. Medin: an integral fragment of aortic smooth muscle cell-produced lactadherin forms the most common human amyloid. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(15):8669-74.

219. Olsen KE, Sletten K, Sandgren O, Olsson H, Myrvold K, Westermark P. What is the role of giant cells in AL-amyloidosis? Amyloid: the international journal of experimental and clinical investigation: the official journal of the International Society of Amyloidosis. 1999;6(2):89-97.

220. Merrimen JL, Alkhudair WK, Gupta R. Localized amyloidosis of the urinary tract: case series of nine patients. Urology. 2006;67(5):904-9.

221. Raja K, Ahmed E, Mubarak M, Iqbal T, Hassan SM. Primary localized amyloidosis of urinary bladder: a case report and review of literature. Nephro-urology monthly. 2013;5(5):994-6.

222. Al Hussain H, Edward DP. Anterior orbit and adnexal amyloidosis. Middle East African journal of ophthalmology. 2013;20(3):193-7.

223. D'Souza A, Theis J, Quint P, Kyle R, Gertz M, Zeldenrust S, et al. Exploring the amyloid proteome in immunoglobulin-derived lymph node amyloidosis using laser microdissection/tandem mass spectrometry. American journal of hematology. 2013;88(7):577-80.

224. Cordier JF. Pulmonary amyloidosis in hematological disorders. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2005;26(5):502-13.

225. Tabatabai G, Baehring J, Hochberg FH. Primary amyloidoma of the brain parenchyma. Arch Neurol. 2005;62(3):477-80.

226. Westermark P. Localized AL amyloidosis: a suicidal neoplasm? Upsala journal of medical sciences. 2012;117(2):244-50.

227. Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL, Tijms BM, Scheltens P, Verhey FR, et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 2015;313(19):1924-38.

228. Roberts RO, Aakre JA, Kremers WK, Vassilaki M, Knopman DS, Mielke MM, et al. Prevalence and Outcomes of Amyloid Positivity Among Persons Without Dementia in a Longitudinal, Population-Based Setting. JAMA Neurol. 2018;75(8):970-9.

229. Charidimou A, Friedrich JO, Greenberg SM, Viswanathan A. Core cerebrospinal fluid biomarker profile in cerebral amyloid angiopathy: A meta-analysis. Neurology. 2018;90(9):e754-e62.

230. Muchtar E, Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, Dingli D, Buadi FK, et al. Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: cracking the glass ceiling of early death. Blood. 2017;129(15):2111-9.

231. Muchtar E, Gertz MA, Lacy MQ, Go RS, Buadi FK, Dingli D, et al. Ten-year survivors in AL amyloidosis: characteristics and treatment pattern. British journal of haematology. 2019;187(5):588-94.

232. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2004;22(18):3751-7.

233. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, Wechalekar AD, Jaccard A, Lee HC, et al. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med. 2021;385(1):46-58.

234. Muchtar E, Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar SK, Buadi FK, Leung N, et al. Treatment of AL Amyloidosis: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Statement 2020 Update. Mayo Clinic proceedings. 2021;96(6):1546-77.

235. Jaccard A, Moreau P, LeBlond V, Leleu X, Benboubker L, Hermine O, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. NEnglJ Med. 2007;357(11):1083-93.

236. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, Quillen K, Berk JL, Dember LM, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood. 2011;118(16):4346-52.

237. Sharpley FA, Petrie A, Mahmood S, Sachchithanantham S, Lachmann HJ, Gillmore JD, et al. A 24-year experience of autologous stem cell transplantation for light chain amyloidosis patients in the United Kingdom. British journal of haematology. 2019;187(5):642-52.

238. Gutierrez-Garcia G, Cibeira MT, Rovira M, Fernandez de Larrea C, Tovar N, Rodriguez-Lobato LG, et al. Improving security of autologous hematopoietic stem cell transplant in patients with light-chain amyloidosis. Bone marrow transplantation. 2019;54(8):1295-303.

239. Tandon N, Muchtar E, Sidana S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Dingli D, et al. Revisiting conditioning dose in newly diagnosed light chain amyloidosis undergoing frontline autologous stem cell transplant: impact on response and survival. Bone marrow transplantation. 2017;52(8):1126-32.

240. Devine SM. Re-examining the role of high-dose chemotherapy in the treatment of light chain amyloidosis. Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2014;20(1):14-9.

241. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Kumar SK, Dingli D, Leung N, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone marrow transplantation. 2013;48(4):557-61.

242. Kamble RT. Orthotopic heart transplant facilitated autologous hematopoietic stem cell transplantation in light-chain amyloidosis. Methodist DeBakey cardiovascular journal. 2012;8(3):17-8.

243. Roussel M, Merlini G, Chevret S, Arnulf B, Stoppa AM, Perrot A, et al. A prospective phase 2 trial of daratumumab in patients with previously treated systemic light-chain amyloidosis. Blood. 2020;135(18):1531-40.

244. Kimmich CR, Terzer T, Benner A, Dittrich T, Veelken K, Carpinteiro A, et al. Daratumumab for systemic AL amyloidosis: prognostic factors and adverse outcome with nephrotic-range albuminuria. Blood. 2020;135(18):1517-30.

245. Hazenberg BP, van Rijswijk MH. Where has secondary amyloid gone? AnnRheumDis. 2000;59(8):577-9.

246. Okuda Y, Ohnishi M, Matoba K, Jouyama K, Yamada A, Sawada N, et al. Comparison of the clinical utility of tocilizumab and anti-TNF therapy in AA amyloidosis complicating rheumatic diseases. Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association. 2014;24(1):137-43.

247. Pukitis A, Zake T, Groma V, Ostrovskis E, Skuja S, Pokrotnieks J. Effect of infliximab induction therapy on secondary systemic amyloidosis associated with Crohn's disease: case report and review of the literature. J Gastrointestin Liver Dis. 2013;22(3):333-6.

248. Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan M, Cabili S, Gafni J. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. NEnglJ Med. 1986;314(16):1001-5.

249. Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, Woo P, Uziel Y, Modesto C, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(5):678-85.

250. Lachmann HJ, Gilbertson JA, Gillmore JD, Hawkins PN, Pepys MB. Unicentric Castleman's disease complicated by systemic AA amyloidosis: a curable disease. QJM: monthly journal of the Association of Physicians. 2002;95(4):211-8.

251. Castellano I, Gomez-Martino JR, Hernandez MT, Novillo R, Covarsi A. [Remission of nephrotic syndrome caused by renal amyloidosis secondary to pulmonary tuberculosis after tuberculostatic treatment]. Nefrologia: publicacion oficial de la Sociedad Espanola Nefrologia. 2001;21(1):88-91.

252. Dohrn MF, Ihne S, Hegenbart U, Medina J, Zuchner SL, Coelho T, et al. Targeting transthyretin - Mechanism-based treatment approaches and future perspectives in hereditary amyloidosis. J Neurochem. 2021;156(6):802-18.

253. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-91.

254. Marques N, Azevedo O, Almeida AR, Bento D, Cruz I, Correia E, et al. Specific Therapy for Transthyretin Cardiac Amyloidosis: A Systematic Literature Review and Evidence-Based Recommendations. J Am Heart Assoc. 2020;9(19):e016614.

255. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, Yang CC, Ueda M, Kristen AV, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):11-21.

256. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):22-31.

257. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-16.

258. Damy T, Garcia-Pavia P, Hanna M, Judge DP, Merlini G, Gundapaneni B, et al. Efficacy and safety of tafamidis doses in the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) and long-term extension study. Eur J Heart Fail. 2020.

259. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European heart journal. 2021;42(36):3599-726.

260. Ericzon BG, Wilczek HE, Larsson M, Wijayatunga P, Stangou A, Pena JR, et al. Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative? Transplantation. 2015;99(9):1847-54.

261. Yazaki M, Mitsuhashi S, Tokuda T, Kametani F, Takei YI, Koyama J, et al. Progressive wild-type transthyretin deposition after liver transplantation preferentially occurs onto myocardium in FAP patients. American journal of transplantation: official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2007;7(1):235-42.

262. Hoshino J, Yamagata K, Nishi S, Nakai S, Masakane I, Iseki K, et al. Significance of the decreased risk of dialysis-related amyloidosis now proven by results from Japanese nationwide surveys in 1998 and 2010. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(4):595-602.

263. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug: U.S. Food & Drug Administration; 2021 [updated 07. Jun 2021. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug.

264. Bernstein D, Fajardo G, Zhao M, Urashima T, Powers J, Berry G, et al. Differential cardioprotective/cardiotoxic effects mediated by beta-adrenergic receptor subtypes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2441-9.

265. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016.

266. Varr BC, Liedtke M, Arai S, Lafayette RA, Schrier SL, Witteles RM. Heart transplantation and cardiac amyloidosis: approach to screening and novel management strategies. The Journal of heart and lung transplantation: the official publication of the International Society for Heart Transplantation. 2012;31(3):325-31.

267. Sawinski D, Lim MA, Cohen JB, Locke JE, Weiss B, Hogan JJ, et al. Patient and Kidney Allograft Survival in Recipients With End-Stage Renal Disease From Amyloidosis. Transplantation. 2018;102(2):300-9.

268. Law S, Cohen O, Lachmann HJ, Rezk T, Gilbertson JA, Rowczenio D, et al. Renal transplant outcomes in amyloidosis. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(2):355-65.

269. Wien TN, Leivestad T, Reisæter AV, Foss A, Hartmann A. Kidney transplantation in AA amyloidosis. Amyloid: JProtein Folding Disord. 2010;17(Suppl 1):117-.

270. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021;385(6):493-502.

271. Berk JL, Suhr OB, Obici L, Sekijima Y, Zeldenrust SR, Yamashita T, et al. Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(24):2658-67.

272. Shen KN, Fu WJ, Wu Y, Dong YJ, Huang ZX, Wei YQ, et al. Doxycycline Combined With Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone Chemotherapy for Newly Diagnosed Cardiac Light-Chain Amyloidosis: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Circulation. 2021.

273. Sidiqi MH, Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis diagnosis and treatment algorithm 2021. Blood Cancer J. 2021;11(5):90.

274. Edwards CV, Rao N, Bhutani D, Mapara MY, Radhakrishnan J, Shames S, et al. Phase 1a/b Study of Monoclonal Antibody CAEL-101 (11-1F4) in Patients with AL Amyloidosis. Blood. 2021.

275. Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BP, Gorevic PD, Merlini G, Butrimiene I, et al. Eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. NEnglJ Med. 2007;356(23):2349-60.

276. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, Barton SV, Lane T, Ritter JM, et al. Therapeutic Clearance of Amyloid by Antibodies to Serum Amyloid P Component. N Engl J Med. 2015;373(12):1106-14.