For å undersøke betydning av arv registrerte Foulkes og medarbeidere (Foulkes et al., 1996) forekomsten av hode/hals-kreft hos førstegrads slektninger av pasienter med PEC i hode/hals-regionen og sammenliknet med førstegrads slektninger av deres ektefeller. De fant en relativ risiko på 3.79 hos førstegrads slektninger av pasienter med én primærtumor i hode/hals-regionen, og en relativ risiko på 7.89 hos førstegrads slektninger av pasienter med 2 eller flere primærtumores i hode/hals-regionen. Dette i overensstemmelse med andre studier (Copper et al., 1995). Det tyder på at genetiske faktorer er av etiologisk betydning ved hode/hals-kreft. Det kan dreie seg om forskjellig evne til å reparere DNA, forskjell i metabolisme av karsinogener og endret kontroll av cellesyklus med økt karsinogeneserisiko etter eksponering for tobakk og alkohol (se over). Mer utstrakt bruk av DNA-sekvensering avdekker lettere tumor-predisponerende syndromer både innenfor klinisk genetikk og i den diagnostiske patologien. På denne måten kan svulster man tidligere oppfattet som sporadiske, nå oftere knyttes til en arvelig tilstand.

PEC i hode/halsregionen er assosiert med enkelte arvelige kreftsyndromer, som for eksempel arvelig non-polypose kolorektalkreft, Li-Fraumeni syndrom, Fanconi anemi og Bloom syndrom. Behandling av syndrompasienter kan være utfordrende idet de kan ha endret følsomhet for cytostatika så vel som strålebehandling. Det er også preliminære holdepunkter for økt forekomst av larynkskreft i familier med det arvelig bryskreftgenet BRCA2 (Riaz et al., 2014). 

Så langt har prognostisering av hode/hals-kreft vært basert på tumorstørrelse og lokalisasjon og tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser. I nær fremtid kan genekspresjonsanalyser tenkes å få prognostisk så vel som terapeutisk betydning. Utvikling av «microarray» teknologi har muliggjort klassifisering av hode/hals-kreft i undergrupper basert på genekspresjon.

Chung og medarbeidere har ved hjelp av microarray teknikk identifisert 4 undergrupper av PEC i hode/hals-regionen – «basal, atypical, mesenchymal type and classic subtype» (Chung et al., 2004). Dette er verifisert av andre, og er i overensstemmelse med signaturer utviklet for PEC i lunge. Rapporter indikerer at disse ekspresjons-baserte subgruppene predikerer residivfri overlevelse. For hode/hals-kreft gjenstår dette å bli verifisert. For andre kreftformer, som for eksempel brystkreft og glioblastom, har ekspresjonsbasert subklassifisering vært veiledende for translasjonsforskning og utvikling av nye behandlingsprinsipper. Et tilsvarende potensiale antas å foreligge for hode/hals-kreft. 

Et eksempel er en hypoksisk gen-profil utviklet av Toustrup og medarbeidere i Danmark (Toustrup et al., 2012). Gen-profilen ble retrospektivt brukt til å analysere data fra DAHANCA 5, en randomisert studie av strålebehandling ± nimorazole (en hypoxic cell sensitizer). Man fant at nytten av nimorazol på lokoregional kontroll og sykdomsfri overlevelse var begrenset til pasienter med den mest hypoksiske genprofil. Profilen kan være prediktiv og til hjelp i seleksjon av pasienter i fremtidige studier med «hypoxic cell sensitizers». DAHANCA 30 (DAHANCA, 2018b) undersøker nytten av Nimorasol basert på bruk av  hypoximarkør. Denne studien pågår.

Nytten av Nimorasol har  blitt undersøkt i 3 andre internasjonale studier,  EORTC 1219/DAHANCA 29, NIMRAD og (DAHANCA, 2018b), men studiene ble lukket pga dårlig rekrutering. Ellers benyttes  analyser på proteinnivå i stor grad innenfor diagnostisk patologi. Et eksempel  er plateepitelkarsinomene i oropharynx som rutinemessig undersøkes med immunhistokjemisk farging for p16, et protein som uttrykkes når DNA fra høyrisiko-typer av HPV er transkriptivt aktivt i tumorcellene. Ved tobakksrelaterte plateepitelkarsinomer er onkogenesen en annen, og disse svulstene uttrykker vanligvis ikke p16. Økte muligheter for kartlegging av genetiske avvik i svulster har gjort at vi de senere årene har fått mer presis diagnostikk innenfor den mangfoldige gruppen av spyttkjertelsvulster.

Nye tumorentiteter har kommet til på grunn av at man har avdekket definerende mutasjoner. Et eksempel er sekretorisk karsinom, som tidligere gjerne ble definert som acinærcellekarsinom. Sekretorisk karsinom har et større potensiale for å metastasere til lymfeknuter sammenlignet med  acinærcellekarsinom. Et mer vanlig spyttkjertelkarsinom er mucoepidermoid karsinom. Denne diagnosen kan være enkel å stille ved morfologisk undersøkelse alene, men kan i tvilstilfeller  bli  bekreftet ved påvisning av  MAML2-mutasjon enten ved FISH eller gensekvensering.

På grunn av sykdommens etiologi er det et potensiale for å forebygge hode/hals-kreft. Tiltak på befolkningsnivå for å redusere tobakk- og alkoholbruk er viktig. Oppslutning om barnevaksinasjonsprogrammet mot HPV-infeksjon antas å  redusere risikoen for fremtidig HPV-relatert hode- og halskreft. Det må være gode yrkeshygieniske tiltak i bransjer der ansatte jobber med kjente kreftfremkallende stoffer (se under «Epidemiologi og risikofaktorer»).

HPV-vaksinering ble innlemmet i det norske barnevaksinasjonsprogrammet i 2009, de første årene gjeldt dette kun jenter, men fra 2018 har alle elever på 7.klassetrinn fått tilbud om vaksinen.

Det finnes foreløpig ingen publiserte studier som viser beskyttelse mot forstadier eller kreft hos gutter/menn, men man har registrert en nedgang i HPV-relaterte infeksjoner hos unge kvinner, og en redusert insidens av genitale vorter hos begge kjønn. I USA har man også sett en signifikant nedgang i forekomsten av juvenil respiratorisk papillomatose hos barn av HPV-vaksinerte mødre (Meites et al., 2021). 

En god oral hygiene og tannhelse er viktig, og økt bevisstgjøring hos både tannleger og tannpleiere med tanke på tidlig diagnostikk av dysplasier og suspekte slimhinnelesjoner vil kunne redusere behandlingssekvele og bedre overlevelsen.

Anbefalinger: 

• Effektive tiltak som kan redusere befolkningens eksponering for tobakk, alkohol eller andre kjente carcinogener, for eksempel i yrkessammenheng 
• HPV er en viktig risikofaktor for hode- halskreft, og gjeldende vaksinasjonsprogram anbefales. 
• God oral hygiene og godt samarbeid med tannhelsetjenesten

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. 

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. 

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. 

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 (1999)og forskrift om prioritering av helsetjenester (2000). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. 

I pakkeforløp for hode/halskreft er grunnlag for mistanke om kreft beskrevet med de vanligste symptomer og funn ved hode/halskreft. Generelt skal pasienter med tumor, sår eller heshet/svelgevansker som ikke går tilbake innen 3 uker, henvises og undersøkes av ØNH spesialist. ØNH spesialister og lokalavdelinger skal motta pasienter med mistanke om kreft i løpet av få dager. 

Filterfunksjonen er definert hovedsakelig ved at ØNH-spesialist avklarer om det er begrunnet mistanke om kreft ved grundig klinisk ØNH-undersøkelse inkludert endoskopi, supplert med bildediagnostikk i form av ultralyd eller CT, og cytologi/ biopsi (trippeldiagnostikk). Ved åpenbar malignitet kan fastlege eller tannlege henvise direkte til behandlende avdeling, som i Norge er de regionale ØNH-avdelingene. 

Ved begrunnet mistanke henvises pasienten til ansvarlig regional ØNH-avdeling for den videre utredning og behandling for hode/halskreft. Henvisningen merkes «Pakkeforløp for hode/halskreft». Inntil elektronisk henvisning er tilgjengelig, anbefaler en at det tas telefonisk kontakt med ansvarlig regionale ØNH-avdelingen, etterfulgt av skriftlig henvisning uten opphold. 

Pasienten mottas til utredning innen definert tid (se under), og utredningen skal koordineres slik at den vanligvis kan gjennomføres innenfor 1–2 dagopphold. Registrering av forløp gjøres av behandlende avdeling. 

Ved gjennomført utredning skal det tas en beslutning om behandling på tverrfaglig møte (onkologimøte) i samråd med pasienten/pårørende etter grundig informasjon. 

For å unngå forsinkelser, kan behandlende lege, der det ikke er tvil om valg av behandling, fastsette behandlingsbeslutning i samråd med annen hode/hals kirurg eller hode/hals onkolog og journalføre dette (behandlingsbeslutning).

Gjennom hele pakkeforløpet er informasjon og pasientmedvirkning viktig. 

Ansvarlige pakkeforløpskoordinatorer sørger for at forløpet går mest mulig effektivt. 

Les mer om Hode-halskreft - Helsedirektoratet

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Forebygging, diagnostikk og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende utgjør en stor del av fastlegenes arbeid.

Fastlegene kan bidra til å kartlegge hvordan kreftsykdommen oppleves av den enkelte i deres liv, og hvilke prioriteringer pasienten selv vil gjøre. Relasjon til pasienten over tid bidrar til at mange fastleger kan gi pasientene kontinuerlig og langvarig oppfølging. Fastlegene kjenner ofte kreftpasientens familie og har en viktig rolle med å informere og ivareta berørte familiemedlemmer, herunder familier til kreftsyke barn, og barn som pårørende. 

Helsedirektoratet har i samarbeid med en arbeidsgruppe av fastleger, utarbeidet informasjon som beskriver fastlegenes rolle ved kreft.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. 

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. 

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. 

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 (1999)og forskrift om prioritering av helsetjenester (2000). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. 

I pakkeforløp for hode/halskreft er grunnlag for mistanke om kreft beskrevet med de vanligste symptomer og funn ved hode/halskreft. Generelt skal pasienter med tumor, sår eller heshet/svelgevansker som ikke går tilbake innen 3 uker, henvises og undersøkes av ØNH spesialist. ØNH spesialister og lokalavdelinger skal motta pasienter med mistanke om kreft i løpet av få dager. 

Filterfunksjonen er definert hovedsakelig ved at ØNH-spesialist avklarer om det er begrunnet mistanke om kreft ved grundig klinisk ØNH-undersøkelse inkludert endoskopi, supplert med bildediagnostikk i form av ultralyd eller CT, og cytologi/ biopsi (trippeldiagnostikk). Ved åpenbar malignitet kan fastlege eller tannlege henvise direkte til behandlende avdeling, som i Norge er de regionale ØNH-avdelingene. 

Ved begrunnet mistanke henvises pasienten til ansvarlig regional ØNH-avdeling for den videre utredning og behandling for hode/halskreft. Henvisningen merkes «Pakkeforløp for hode/halskreft». Inntil elektronisk henvisning er tilgjengelig, anbefaler en at det tas telefonisk kontakt med ansvarlig regionale ØNH-avdelingen, etterfulgt av skriftlig henvisning uten opphold. 

Pasienten mottas til utredning innen definert tid (se under), og utredningen skal koordineres slik at den vanligvis kan gjennomføres innenfor 1–2 dagopphold. Registrering av forløp gjøres av behandlende avdeling. 

Ved gjennomført utredning skal det tas en beslutning om behandling på tverrfaglig møte (onkologimøte) i samråd med pasienten/pårørende etter grundig informasjon. 

For å unngå forsinkelser, kan behandlende lege, der det ikke er tvil om valg av behandling, fastsette behandlingsbeslutning i samråd med annen hode/hals kirurg eller hode/hals onkolog og journalføre dette (behandlingsbeslutning).

Gjennom hele pakkeforløpet er informasjon og pasientmedvirkning viktig. 

Ansvarlige pakkeforløpskoordinatorer sørger for at forløpet går mest mulig effektivt. 

Les mer om Hode-halskreft - Helsedirektoratet

Det er egne Diagnoseveiledere for inngang til pakkeforløp for kreft.

Forebygging, diagnostikk og oppfølging av kreftpasienter og deres pårørende utgjør en stor del av fastlegenes arbeid.

Fastlegene kan bidra til å kartlegge hvordan kreftsykdommen oppleves av den enkelte i deres liv, og hvilke prioriteringer pasienten selv vil gjøre. Relasjon til pasienten over tid bidrar til at mange fastleger kan gi pasientene kontinuerlig og langvarig oppfølging. Fastlegene kjenner ofte kreftpasientens familie og har en viktig rolle med å informere og ivareta berørte familiemedlemmer, herunder familier til kreftsyke barn, og barn som pårørende. 

Helsedirektoratet har i samarbeid med en arbeidsgruppe av fastleger, utarbeidet informasjon som beskriver fastlegenes rolle ved kreft.

Symptomene avhenger av primærsvulstens lokalisasjon og stadium. Pasienter med kreft i tidlig stadium har vage symptomer, og dette gjør at diagnosen ofte stilles sent. I Norge er 65 prosent av pasientene i stadium 3 eller 4 når diagnosen stilles. Prognosen er vanligvis bedre i tidlig stadium av sykdommen. Tidlig diagnose krever at fastleger, tannleger, og annet helsepersonell reagerer på symptomer og tegn som er angitt i avsnittene under. 

Generelt er det sår som ikke vil gro, svulst i slimhinner eller kul på halsen som kan gi mistanke om kreft. De fleste benigne sår eller svulster vil gå tilbake betydelig i løpet av noen uker. For å skille ut de sannsynlig benigne tilstander er 3 uker en klinisk nyttig grense for observasjon. Dette tidsintervallet brukes også for heshet. Anamnestiske opplysninger om varighet tas med. 

Nedenfor utdypes symptomer og tegn som kan knyttes til de forskjellige lokalisasjoner. 

Kreft i leppe, munnhule- og orofarynks 

Symptomer og tegn: 

• Sår uten tilheling eller ikke-traumatiske sår >1 cm 
• Synlig eller palpabel svulst i munnhule eller svelg 
• Uforklart tannløsning, eller protesemistilpasning 

Kreft i orofarynks gir sjelden tidlige symptomer, derfor stilles diagnosen ofte sent. Symptomer kan være sår hals (ofte ensidig), dysfagi, fremmedlegemefølelse, aspirasjonstendens og smerter i øret. Halssmerter uten klare infeksjonstegn, og som ikke blir borte i løpet av 3 uker, bør undersøkes av ØNH-spesialist. 

Kreft i larynks og hypofarynks 

Symptomer og tegn: 

• Heshet i mer enn tre uker uten forklaring eller bedring hos pasienter over 40 år 
• Svelgbesvær og/eller globulusfornemmelse med smerteutstråling til øre. 
• Nyoppstått recurrensparese 

Kreft i stemmebånd gir som regel tidlig symptomer i form av heshet eller stemmeforandringer, og mistanke om kreft særlig hos røykere. Sykdom i svelget og strupen kan gi «referred pain» til øret. Andre viktige symptomer er stridor og fremmedlegemefølelse. 

Nese-/bihulekreft 

Symptomer og tegn: 

• Nyoppstått ensidig nasalstenose uten forklaring og /eller blodig sekresjon fra nesen 
• Sår i nesen uten tilheling 
• Synlig tumor i vestibulum nasi eller nesekavitet. 

I denne regionen er anatomien kompleks slik at spredning til andre bihuler og orbita er ikke uvanlig. Dette vil kunne gi hevelse i ansikt og smerter. Periorbitalt ødem og eksoftalmus forekommer, samtensidig «sinusitt» som ikke går over. Kreft i maxillarsinus vil kunne gi tannløsning, alternativt føre til protesemistilpasning. 

Kreft i nasofarynks 

Symptomer og tegn: 

• Ensidig sekretorisk otitis media hos voksne uten infeksiøs forklaring 
• Hjernenerveutfall 

Kreft i nasofarynks kan gi nasalstenose og/eller blodig sekresjon fra nesen. I tillegg kommer serøs otitt som følge av kompromittert tuba Eustachii-funksjon. Åtti prosent av pasientene har spredning til lymfeknuter på hals på diagnosetidspunktet. Hyppigste symptomkompleks ved første legekonsultasjon er tumor colli i kombinasjon med ensidig serøs otitt. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel). 

Kreft i spyttkjertler 

Symptomer og tegn: 

• Nytilkommet tumor i spyttkjertel 
• Vekst av kjent tumor i spyttkjertel 
• Tumor i spyttkjertel med påvirkning av ansiktsmimikk (n. facialis) 

Kreft i spyttkjertler gir oftest de samme symptomer som godartede svulster i form av nytilkommet kul i spyttkjertel. Tumor i submandibularis og små spyttkjertler er oftere maligne enn svulster i parotis. Langsom vekst forekommer ofte i lavgradig maligne spyttkjertelsvulster og utelukker ikke malignitet. 

Metastaser på halsen 

Symptomer og tegn: 

• Tumor colli eller forstørrede lymfeknuter på halsen uten infeksiøs eller annen benign forklaring 
• Cyste lateralt på hals hos pasienter eldre enn 40 år 

Utredning :

Primær klinisk vurdering av pasienter med hode/halskreft kan starte hos tannlegen, fastlegen eller ØNH-spesialist. 

Ved begrunnet mistanke om hode-/halskreft skal pasienten inn i pakkeforløp, og videre utredning foregår ved de regionale ØNH-avdelingene, med bildediagnostikk, relevante skopier, biopsitaking og forberedelser til behandling. Utredningsplan utarbeides på bakgrunn av opplysningene i henvisningen.

Kliniske undersøkelser inkludert endoskopi 

Utredningen av pasienter med hode/halskreft er avhengig av sannsynlig utgangspunkt (primærsvulst) og risikofaktorer, men har noen fellesnevnere. 

Generelt sett vil livsstilbetingede svulster kreve bredere utredning, med tanke på second primary og komorbiditet. Dette er mindre aktuelt ved spyttkjertelkreft. I andre tilfeller, som ved maligne melanomer og ukjent origo, kan det være indisert med ytterligere undersøkelser. Dette beskrives i detalj nedenfor. 

Klinisk undersøkelse hos ØNH-lege inkluderer endoskopi og ultralyd av halsen som standard diagnostiske undersøkelse ved mistanke om hode/halskreft. I samarbeid med patolog (trippeldiagnostikk ved «tumor colli poliklinikk») tas FNAC av suspekte lesjoner, og en kan ofte få avklart mistanke samme dag. Ved begrunnet mistanke skal pasienten inkluderes i pakkeforløp. 

De fleste regionale ØNH-avdelingene har organisert dagforløp med en standard utredningspakke. Standardisering gir  effektiv logistikk, som igjen tjener pasienten og reduserer tidsbruken. Utredingspakken avhenger av at det er avsatt øremerkede timer («slotter») med samarbeidende avdelinger som radiologi, anestesi og medisin. 

Det er viktig å unngå forsinkelser. Kort total tidsbruk fra (symptom) henvisning til oppstart av behandling er viktig for denne pasientgruppen. 

Opplysninger om symptomene, opplysninger om røyking (pakkeår) og alkoholbruk, yrkesanamnese, familiære sykdommer, komorbiditet og ernæringsstatus skal dokumenteres. Videre klinisk ØNH undersøkelse av slimhinner i nese, munnhule, tunge og munngulv, tungebasis og munnsvelg, med nøye inspeksjon og palpasjon, (inkludert dyp bimanuell palpasjon). Regionale lymfeknuter og spyttkjertler undersøkes med palpasjon og ultralyd. Ultralyd hals har blitt en del av  ØNH-undersøkelsen hos alle pasienter med svulster i ØNH-området. Funn av patologi bør dokumenteres i forhold til anatomiske strukturer og halslymfeknutenivå, og det bør gjøres UL-veiledet finnålsaspirasjon av lesjoner og suspekte lymfeknuter (for detaljer, se under patologiavsnittet). Hud i hode og hals, hjernenerver og øre (otomikroskopi) skal også undersøkes. Endoskopiske undersøkelser kan gjøres med speil (tungebasis og strupe), lupe (tungebasis, svelg og strupe) eller med stivt skop (nese og nesesvelg). Fleksibel skopi gir god oversikt over hele svelget og strupe, inkl. stemmebåndsbevegelighet, og er en viktig del av undersøkelse av lokalstatus. Ved funn av patologi dokumenteres dette med bilder og ev. video. 

Skopier og undersøkelse i narkose (EUA) 

Med panskopi menes vanligvis full endoskopisk undersøkelse av øvre luftveger og svelg, inkl. naso-, oro- hypofarynks/ larynks/ øsofagus og eventuelt bronkier i narkose. 

Panskopi er viktig i utredningen av pasienter med hode/halskreft, for detaljert kartlegging av tumorutbredelse, operabilitet og for å oppdage andre primærsvulster (second primary) som har betydning for behandling. Dette gjelder særlig for pasienter med PEC og anamnestiske opplysninger om røyking og alkohol. 

Skopi i narkose er ofte nødvendig for å få nok detaljert informasjon for staging og planlegging av behandling, både operabilitetsvurdering og i forhold til strålebehandling. Det kan gi informasjon om adherent vekst/bevegelige sjikt, og noen ganger gi tilleggsinformasjon om tumorutbredelse . Det gir god mulighet for samtidig biopsi/cytologi av uavklarte lesjoner og grenser. Tatovering av tumorutbredelse før radiokjemoterapi er aktuelt. Skopiene bør utføres av en ØNH-lege med nødvendig tumorerfaring, og eventuelt dokumenteres med tegning på TNM-skjema. 

Behovet for bronkoskopi og distal øsofagoskopi reduseres når det er gjort CT-toraks. Erfaringsmessig gir bronkoskopi liten tilleggsinformasjon når det ikke er funn ved diagnostisk CT-toraks. Dersom det er positive funn, må de avklares med cytologisk prøve som kan gjøres CT-veiledet / bronkoskopisk / EBUS. Distal øsofagoskopi gir sjelden diagnostisk gevinst. 

Anbefalinger: 

• Bronkoskopi og distal øsofagoskopi kan utelates dersom det er negativ CT-toraks. 
• Panskopi med tanke på second primary er ikke indisert ved spyttkjertelsvulster og HPV positiv orofarynkskreft hos ikke-røykere med lavt alkoholfobruk. 

Laboratorieprøver 

Generelle blodprøver tas som del av utredningen og preoperativ forberedelse. Hematologi, leverfunksjon, elektrolytter og nyrefunksjon (spesielt mtp. nyretoksisk kontrast og kjemoterapi). 

I diagnostisk øyemed har blodprøver liten betydning og gir ikke informasjon om alvorlighet utover det som påvirker allmenntilstanden. Det er ingen spesifikke diagnostiske blodprøver for PEC. I uavklarte tilfeller kan spesifikke prøver være nyttige for å avklare andre diagnoser. 

Thyroidea: TSH, Calcitonin, PTH, thyroglobulin 

Merkelcellekarsinom: NSE 

Audiometri 

Audiometri  utføres når det er aktuelt med ototoxisk kjemoterapi. 

Tann og kjeveundersøkelse 

Tann- og kjeveundersøkelse utføres hos alle der strålebehandling og kjemoterapi er aktuelt. Det bør gjøres både klinisk undersøkelse og tas OPG, samt eventuelt tas avstøp til proteser. Sanering av dårlige tenner bør gjøres så snart som mulig for å unngå forsinkelse av behandling (helst >2 uker før strålebehandling, men vurderes individuelt). Dersom omfattende sanering er nødvendig, kan det  gjøres i forbindelse med panskopi/EUA eller ved operasjon. 

Vaktpostlymfeknute undersøkelser 

Vaktpostlymfeknute undersøkelser er ikke tatt i bruk i Norge ved PEC i hode og hals. 

Anbefalinger: 

• Standard første diagnostiske undersøkelse hos ØNH-lege ved mistanke om hode/halskreft inkluderer klinisk undersøkelse, endoskopi og ultralyd av halsen. 
• Funn av patologi dokumenteres i forhold til anatomiske strukturer og halslymfeknutenivå med bilder og ev. video. 
• Panskopi/EUA bør være en del av utredningen for pasienter med hode/halskreft, for detaljert kartlegging av tumorutbredelse og for å oppdage ev. andre primærsvulster (second primary). Panskopi mtp. second primary er ikke indisert ved spyttkjertelsvulster, HPV positiv orofarynkskreft eller nese-bihulekreft uten røykeanamnese. 
• Bronkoskopi og distal øsofagoskopi kan utelates dersom negativ CT-toraks. 
• Audiometri utføres der det er aktuelt med ototoksisk kjemoterapi. 
• Alle pasienter som skal ha strålebehandling mot munnhule og svelg skal undersøkes av tannlege/oralkirurg. Ved behov for omfattende sanering av munnhule, kan dette ev. gjøres i forbindelse med panskopi/ EUA eller ved operasjon. 
• Pasienter som skal ha strålebehandling i ØNH-området bør vanligvis henvises til klinisk ernæringsfysiolog før, eller i starten av strålebehandlingen. 

To modaliteter er alltid bedre enn én modalitet. I stor grad er det aktuelt å gjøre både CT og MR i utredning av hode/hals-kreft fordi metodene utfyller hverandre. Dette er særlig aktuelt i epifarynks, munnhule, orofarynks og spyttkjertler. PET/CT har ennå ingen tydelig definert plass i utredning av denne pasientgruppen, men kan anses å være supplement til CT og MR på særlig indikasjon, og vil hyppigst være aktuell på utredning av M-status. 

For komplett fremstilling av alle lymfeknutenivåer, må anatomien fra skallebasis til nivå med toppen av aortabuen fremstilles.

CT-toraks anbefales i tillegg, både som metastaseutredning, men også på grunn av relativt hyppig forekommende synkron lungekreft.

Bildediagnostikk ved utredning 

Computertomografi   

Computertomografi (CT) med intravenøst kontrastmiddel gir god bløtdelsfremstilling og er primærmetode ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området og i toraks. Metoden er sensitiv, men ikke svært spesifikk. CT-toraks kan gjøres i samme seanse som CT-hals (dvs. ved bruk av én og samme kontrastmiddelbolus). 

Opptaket gjøres i axial snittretning, og bilder kan rekonstrueres i valgfri snittykkelse (vanligst 1–2,5 mm) og i valgfritt plan, i tillegg til det primære axiale. I samme opptak fås fremstilling av både bløtdeler og skjelett. Se nærmere om tekniske spesifikasjoner i appendix 1. 

Fordeler 

• CT har god oppløsning ved lav kontrast (dvs. evnen til å adskille bløtvevsstrukturer med innbyrdes liten forskjell i vevskarakteristikk, slik som tumor vs. omkringliggende bløtvev), men vanligvis ikke så god som magnettomografi (MR). 
• CT har optimal høy geometrisk oppløsning (dvs. evnen til fremstilling av små strukturer), og vil derfor være obligatorisk i tilfeller hvor det ønskes fremstilling av kortikalt skjelett og bruskskjelett. 
• En CT-undersøkelse (dvs. selve bildeopptaket) gjennomføres på 3–10 sekunder, og metoden er derfor lite utsatt for bevegelsesartefakter forårsaket for eksempel av svelging og hosting. 
• CT gir god fremstilling av hele hode/hals-området fra skallebasis til jugulum. 
• CT i hode/hals-området kan gjøres i samme seanse som CT-toraks, dvs. ved bruk av én og samme kontrastmiddelbolus 
• CT er tilgjengelig, metoden finnes på alle sykehus, det er vanligvis akseptable ventelister, og metoden er relativt lite ressurskrevende (vurdert i forhold til målbare parametere, slik som finansutgifter, operatørtid/maskintid og granskingstid). 
• Alle radiologer har kjennskap til metoden, men ikke alle radiologer har tilstrekkelig erfaring med hode/hals-radiologi. 
• CT-gantryet (tunnelen) er kortere enn på MR, og det er minimal risiko for klaustrofobi. 
• Pacemaker, intrakranielle vaskulære klips, metallfremmedlegemer, cochleaimplantater, nervestimulatorer og pacemakere medfører ikke kontraindikasjon for CT, slik det kan være for MR. 
• CT (og MR) er mindre operatøravhengig enn ultralyd. 

Ulemper 

• God kvalitet på CT-undersøkelsen forutsetter bruk av kontrastmiddel intravenøst (IVK) i volum på 80–150 ml. IVK er potensielt nefrotoksisk, og er relativt kontraindisert ved nedsatt nyrefunksjon. 
• CT benytter ioniserende stråler, og nasjonale og internasjonale retningslinjer oppfordrer til forsiktighet ved bruk av slike. Fordelen ved CT-undersøkelsen og riktig diagnostikk avveies mot eventuelle carcinogene effekter av ioniserende stråler. I denne sammenhengen må det tas med i betraktningen at kreftpasienter ofte bestråles terapeutisk i dosenivåer som er mange ganger så høye som det diagnostisk røntgen gir. 
• Tannfyllinger og annet metall i kroppen kan gi artefakter som ødelegger fremstillingen av tilliggende strukturer slik som munnhulen. 
• Dårligere lavkontrastoppløsning enn MR kan medføre mangelfull tumorkarakteristikk og dårligere fremstilling av innvekst i omkringliggende vev enn på MR, og alltid dårligere fremstilling av perinevral og intrakraniell vekst enn MR. 

Magnettomografi  

Magnettomografi (MR) brukes i økende grad ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området, fordi den ofte vil gi bedre fremstilling av bløtdelsstrukturer enn CT. Metoden er imidlertid ressurskrevende og mindre tilgjengelig enn CT, og benyttes derfor antakelig i for liten grad. (Se nærmere om tekniske spesifikasjoner i appendix 1). 

Fordeler 

• MR har meget god oppløsning ved lav kontrast (dvs. evnen til å adskille bløtvevsstrukturer med innbyrdes liten forskjell i vevskarakteristikk, slik som tumor vs. omkringliggende bløtvev). Dette innebærer at MR ofte bedre enn CT kan adskille bløtdelstumores fra omkringliggende bløtvev. MR kan påvise patologiske forandringer i benmarg. 
• MR har relativt god geometrisk oppløsning (dvs. evnen til fremstilling av små strukturer), men ikke så god som CT. 
• MR benytter ikke ioniserende stråling. 
• Vevskarakteristikk på MR er i mindre grad enn på CT avhengig av at det gis kontrastmiddel intravenøst. 
• Kontrastmiddel som brukes ved MR er mindre potensielt nyretoksiske enn CT- kontrastmidler. Man må imidlertid være tilbakeholden med kontrastmiddel hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon og dialysepasienter på grunn av risiko for utvikling av nefrogen systemisk fibrose,  men generelt skal en godt begrunnet MR med kontrast ikke nektes på bakgrunn av nyresvikt. 
• Tannfyllinger og annet metall i kroppen medfører ikke artefakter i så stor grad som på CT. 

• MR er beste metode for fremstilling av perinevral og intrakraniell vekst. 
• MR (og CT) er mindre operatøravhengig enn ultralyd. 

Ulemper 

• Bildeopptaket ved MR-undersøkelsen kan ta opptil flere minutter per sekvens, metoden er derfor utsatt for bevegelsesartefakter slik som ved svelging og hosting. 
• Metoden har begrenset opptaksområde, dvs. at en enkelt sekvens dekker bare et begrenset anatomisk område. Vanligvis vil derfor for eksempel halsen bare fremstilles i ett plan i én eller to sekvenser, hvilket kan medføre suboptimal fremstilling av lymfeknutestatus. Det kan være krevende å framstille tumorområdet og lymfeknutestasjonene tilstrekkelig godt i én og samme MR-undersøkelse.
• MR er mer ressurskrevende enn CT (vurdert i forhold til målbare parametere slik som kostnad, operatørtid/maskintid, granskingstid), og oftest er det mindre kapasitet på MR enn på CT. 
• MR-gantryet (tunnelen) er lengre enn på CT, og det er en viss risiko for klaustrofobi. 
• Pacemaker, intrakranielle vaskulære klips, metallfremmedlegemer, cochleaimplantater, nervestimulatorer og pacemakere kan medføre relativ, noen ganger absolutt, kontraindikasjon (Shellock R & D Services et al., 2023). 
• Metoden er ikke anvendelig ved utredning av lungemetastaser. 
• Ikke alle radiologer har tilstrekkelig kjennskap til metoden, metoden er ressurskrevende også når det gjelder radiologtid, og kompetansen i det radiologiske miljøet er begrenset. 

PET/CT 

Metoden kombinerer Positronemisjonstomografi (PET) med Computertomografi (CT). En positronemitterende radionuklid koples til en markør, og det er vevsoppladningen av denne (vanligvis sukkeranalogen Fluordeoxyglykose (FDG)) som avbildes i PET-delen av maskinen. I samme seanse gjøres det også et CT-opptak for bedre anatomisk kartlegging. FDG-opptaket er avhengig av metabolsk aktivitet, og er ikke kreftspesifikt. CT-delen av maskinen er lik de som benyttes ved ordinære CT-undersøkelser, og det er mulig å integrere diagnostisk normaldose CT med jodkontrastmiddel som en del av PET/CT-undersøkelsen, vanligst gjøres det imidlertid lavdose-CT, som isolert sett ikke har særlig diagnostisk verdi. 

Metoden har foreløpig ingen veldefinert plass internasjonalt i utredning av ØNH-kreft, men brukes blant annet ved utredning av ukjent primærtumor og ved responsevaluering. 

Fordeler 

• Metoden kombinerer anatomisk og funksjonell avbildning, og kan supplere ren morfologisk diagnostikk på CT og MR, særlig i tilfeller hvor postoperative og postradiære forandringer derangerer anatomiske strukturer. 
• Metoden er aktuell ved T-staging spesielt i stadium III–IV preoperativt, ved ukjent primærtumor og ved doseplanlegging. 
• PET/CT er en helkroppsundersøkelse, og kan benyttes for påvisning av fjernmetastaser og synkrone primærtumorer. 
• Tannfyllinger og annet metall i kroppen medfører ikke artefakter i så stor grad som på CT 
• Metoden kan kombineres med diagnostisk CT. 

Ulemper 

• Metoden er uspesifikk. FDG-opptaket er avhengig av metabolsk aktivitet, og er ikke kreftspesifikt. 
• Metoden er maskintidskrevende per undersøkelse. PET/CT er ressurskrevende også når det gjelder granskingstid. 
• På samme måte som på CT benyttes ioniserende stråler. Generelle retningslinjer - blant annet fra Statens Strålevern - oppfordrer til forsiktighet ved bruk av slike. 
• Metoden er lite sensitiv for fremstilling av perinevral vekst, for innvekst i dura, skallebasis og brusk, og for adenoid cystiske karsinom. 

Generelle anbefalinger om bruk av FDG PET/CT 

• Ved ukjent primærtumor, hvor standard utredning inkludert CT og MR ikke er konklusiv. 
• For utredning av M-stadium ved lokalavansert tumor hvis behandlingen antas å bli endret ved påvisning av fjernmetastaser. 
• For utredning av N- og M-stadium hvis standard utredning, inkludert CT og MR, ikke er konklusiv, og hvis behandlingen antas å bli endret ved påvisning av metastaser. 
• Ved mistanke om resttumor, eller residiv, hvis annen modalitet ikke er konklusiv (forutsatt minst 12 uker etter avsluttet behandling) og hvis det planlegges kurativ behandling. 

Nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse 

Metoden er tilgjengelig og anerkjent som følsom for påvisning av skjelettmetastaser. Nyere studier viser imidlertid at PET/CT er nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse (skjelettscintigrafi) overlegen eller sammenlignbar, både med hensyn til sensitivitet og spesifisitet i påvisning av skjelettmetastaser, og at vanlig nukleærmedisinsk skjelettundersøkelse ikke gir tilleggsinformasjon i forhold til PET/CT (Al-Bulushi et al., 2016; Fujimoto et al., 2006). Utredning av skjelettmetastaser gjøres ved klinisk mistanke. 

Røntgen 

Konvensjonell røntgen er lite aktuelt ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området. Unntaket er gjennomlysning med videodokumentasjon av funksjonsforstyrrelser i øsofagus og farynks. 

Angiografi 

Angiografi er beste radiologiske metode for fremstilling av vaskularitet i suspekte lesjoner. 

Konvensjonell angiografi er imidlertid en invasiv metode med en viss komplikasjonsrisiko, dessuten mer ressurskrevende enn CT og MR, og erstattes i økende grad av CT- og MR-angiografi for ren diagnostikk, men konvensjonell angiografi er aktuell for terapeutiske prosedyrer. 

Ultralyd 

Ultralyd er operatøravhengig, men vil i øvede hender være svært følsom for påvisning og karakteristikk av lymfeknuter på halsen. For generell utredning av lymfeknutestatus hører ultralydveiledet FNAC av suspekte forandringer med. 

Bildediagnostikk ved responsevaluering etter kjemo/radioterapi

Bildediagnostikk ved kontroller og oppfølging 

Pasienter som har fått behandling for kreft i områder som ikke lett lar seg undersøke klinisk, undersøkes med bildediagnostikk som UL, CT, MR eller PET/CT etter en individuell vurdering som del av oppfølgingen (se Histologisk rapport). 

Anbefalinger: 

• Standard primærutredning av tumorutbredelse og lymfeknutemetastaser er CT med kontrastmiddel intravenøst etter gjeldende protokoll (se appendix). Vanligvis skal undersøkelsen dekke området fra skallebasis til aortabuen. 
• CT toraks med tanke på fjernmetastaser og risiko for synkron tumor pulm. 
• MR gjøres ut fra individuell vurdering og særlig der en nærmere avklaring kan føre til endret behandlingsopplegg. MR er viktig ved skallebasisnære svulster, spesielt ved epifarynkskreft. 
• PET/CT gjøres som responsevaluering 12–14 uker etter avsluttet kjemoradioterapi ved N-positiv sykdom, og vurderes ved ukjent primærtumor for å avklare N-status og i metastaseutredning. 
• Konvensjonell røntgen er lite aktuelt ved utredning av malign sykdom i hode/hals-området eller med tanke på metastaser. Unntaket er gjennomlysning med videodukumentasjon av funksjonsforstyrrelser i øsofagus og farynks. 
• Angiografi er aktuelt for fremstilling av vaskularitet i suspekte lesjoner og gjøres alltid preoperativt ved juvenile angiofibromer. 
• For generell utredning av lymfeknutestatus hører ultralyd med FNAC av suspekte lesjoner med. 

Solide svulster inndeles i stadier i.h.t. TNM-klassifikasjon av maligne svulster. 

TNM-klassifisering er viktig for å beskrive utbredelse av en kreftsykdom ved diagnosetidspunktet før definitiv behandling gis. TNM-klassifiseringen skjer etter regler fastsatt av den internasjonale kreftorganisasjonen (UICC) i samarbeid med en amerikansk organisasjon. Systemet revideres og oppdateres stadig, så det er viktig å angi hvilken utgave av TNM-systemet man henviser til. 

T: angir størrelse og utbredelse av primærsvulst 
N: angir forekomst og grad av spredning til regionale lymfeknute(r) 
M: angir om det foreligger fjern-metastaser, herunder spredning til lymfeknuter utenfor det regionale drenasjeområdet 

Fra 01.01.18 anbefales klassifisering som angitt i «8th edition TNM classification». I denne versjonen er det gjort endringer for HPV-relatert orofarynkskreft hva gjelder stadieklassifisering, modifisering av T og N kategorier for nasofarynkskreft, T kategorier for PEC i munnhule, N kategori for ikke-virus relatert hode/hals-kreft og ukjent utgangspunkt, samt T kategori for hudkreft i hode/hals-regionen. Forandringene reflekterer en bedre forståelse av tumor biologi og klinisk forløp, bedre resultater som følge av fremskritt innen diagnostikk og behandling, samt økt kunnskap på bakgrunn av forskning og observasjon (e.g. inklusjon av dybdeinfiltrasjon ved munnhulekreft, ekstranodal vekst (ekstranodal extension (ENE)) for all ikke-viral hode/hals-kreft og reintroduksjon av størrelsekriterium for non-Merkelcelle hudkreft i hode/hals-regionen. 

TNM klassifisering av hode/hals-kreft kan variere noe med lokalisasjon av primærsvulst og finnes i det følgende under omtalen av de respektive site-spesifikke diagnoser. 

N-kategori: For de fleste lokalisasjoner, unntatt epifarynx, HPV positive orofarynx eller HPV/EBV pos origo incerta gjelder standard N klassifikasjon:

For øvrig henvises til TNM Classification of Malignant tumours (Brierley et al., 2017).

Sjekkliste for utredningsforløpet (pdf)

Skjema for tverrfaglig møte (pdf)

Cytologisk prøve/celleprøve fra tumor kan skaffes på flere måter: 

• Punksjonscytologi eller finnålsaspirasjonscytologi (FNAC): Cellene høstes ved at en tynn nål (22, 25 eller 27G) føres i tumor. Cellene samles ved raske, gjentatte hakkende og gjerne vridende nålebevegelser over 10-12 sekunder. For kraftig aspirasjon under høstingen gir gjerne dårligere prøvekvalitet på grunn av tilblanding av blod og eventuelt cystevæske. Cellene strykes deretter raskt ut på objektglass. I enkelte tilfeller kan det være nyttig å reservere ett eller to innstikk for tillaging av celleblokk, hvilket kan muliggjøre immunkarakterisering av cellene. Ved spørsmål om lymfoproliferativ tilstand bør materiale til flowcytometrisk analyse sikres.

• Exfoliativ cytologi: cellene skrapes fra tumoroverflate og strykes deretter ut på objektglass (sjelden i hode/hals sammenheng). 
• Cytologi av væskeansamlinger i naturlige hulrom (sjelden i hode/hals sammenheng). 

Punksjonscytologisk undersøkelse er særlig egnet i utredning av tumorknuter på hals og i spyttkjertler. Prøve kan tas enten ved palpasjon eller ved hjelp av ultralyd eller CT (radiologisk veiledet prosedyre). 

Cytologi, tumor colli 

Tumorknute på hals er en vanlig diagnostisk problemstilling. Tumorknuter kan være solide og cystiske, og begge varianter kan være benigne og maligne. 

Eksempel på vanlige benigne tumorknuter på hals er forstørrete reaktive lymfeknuter, medfødte benigne cyster og benigne tumorknuter i spyttkjertler (adenomer). 

Cystisk tumorknute på hals kan være den første kliniske manifestasjon av malign sykdom. Det er særlig metastaser fra orofaryngealt PEC og metastase fra papillært thyreoideakarsinom som er cystiske, men metastaser kan også være solide.  Ved halsmetastase fra PEC i en origo incerta-situasjon kan PCR-analyse som avdekker HPV-fra høyrisiko HPV peke mot sannsynlig utgangspunkt i oropharynx.

Cystisk materiale kan være betydelig degenerert og tolkning av morfologi kan være utfordrende. 

Cytologi, tumor i spyttkjertler 

Utredning av spyttkjertelsvulster starter som regel med cytologisk prøvetaking. Radiologisk funn og klinisk undersøkelse kombinert med resultat av cytologisk prøve er ofte tilstrekkelig for videre behandling. 

På cytologisk materiale kan man diagnostisere de vanligste typene av benigne og maligne spyttkjertelsvulster, for eks. pleomorft adenom, Warthin’s tumor, acinærcellekarsinom, duktalt spyttkjertelkarsinom osv. Det er betydelig morfologisk overlapp mellom ulike spyttkjertelsvulster.  Siden 2018 har vi hatt Milano-systemet for rapportering av spyttkjertelcytologi (Faquin et al., 2018). Se for øvrig kapitel Patologi.

Dersom cytologisk vurdering ikke er tilstrekkelig for videre behandlingsopplegg, kan man enten overveie å ta biopsi, eller fjerne lesjonen. Frysesnittundersøkelse brukes som regel ikke i primærutredning av spyttkjertelsvulster. 

I nærheten av spyttkjertler kan man finne lymfeknuter, og man må ikke glemme mulighet for metastase, særlig i gl. parotis. Lymfeknuter beliggende tett inntil spyttkjertler kan også være reaktivt forstørrete eller affiserte av lymfom. 

Spesialanalyser av cytologisk materiale 

Cytologisk materiale kan benyttes i en rekke spesialanalyser som videre brukes i klassifisering av svulster. 

• Immuncytokjemisk fenotyping /immunhistokjemisk fenotyping etter tillaging av celleblokk
• Flowcytometrisk immunfenotyping (lymfoproliferative tilstander) 
• Molekylære analyser (HPV, EBV, BRAF, NRAS, FISH for mesenchymale svulster) 

For supplerende analyser trenges som regel tilleggs finnålsaspirat som inneholder representativt cytologisk materiale. Det kan skylles på fysiologisk saltvann, ev. RPMI (vekstmedium utviklet ved Roswell Park Memorial Institute), og kan håndteres på ulike måter, avhengig av cellularitet. 

Cellemateriale fra suspensjon kan fremføres som celleblokk og brukes videre som en liten biopsi. En vellykket celleblokk krever en god, representativ finnålsaspirat. 

Cellemateriale i saltvannssuspensjon, men også på RPMI, er ufiksert og må håndteres umiddelbart etter ankomst til cytologisk laboratorium. Materialets kvalitet blir dårligere allerede etter ett døgn, og det vil som regel bli ødelagt ca. 36 timer etter prøvetaking. Her er det nødvendig med god kommunikasjon med patologiavdelingen, og ettermiddag før fridag vil nesten alltid være uegnet prøvetakingstidspunkt.

Valg av biopsitype avhenger av svulstens anatomiske beliggenhet, sammensetting og forhold til nærliggende kar og nerver. 

Vevsprøve kan tas som: 

• Nålebiopsi 
• Stansebiopsi 
• Skjærebiopsi/ev. ekstirpasjon (eks. for utvidet lymfomdiagnostikk) 
• Intraoperativ biopsi/frysesnitt: 
• egnet til å kartlegge reseksjonsrender, lymfeknutestatus og lokal tumorutbredelse 

Vurdering av operasjonspreparater hører til endelig diagnostisk vurdering og klassifisering av svulster. Preparater fra hode/halsområdet viser stor variasjon i kompleksitet og størrelse. Av den grunn vil de kreve ulik tid til formalinfiksering og annen vevsbehandling (eks. dekalsinering for benkomponent). 

For samlet optimalt resultat er det ønskelig med: 

1. Histologisk remisse med relevant informasjon: 

• nøyaktige og relevante kliniske opplysninger 
• orientering av preparat med tanke på res. render og anatomiske strukturer av betydning (eks. nerve/kar) 

2. Kvalitetssikring ved makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse: 

• fotografering med angivelse av - eller tegning av - snittuttak (øker patologenes formidlingsmulighet, særlig med henblikk på radikalitet /reseksjonsrender) 
• utstrakt bruk av beskjæringsmaler og maler for mikroskopisk undersøkelse der det er mulig 

Histologisk rapport 

Rapport skal inneholde opplysninger relevante for videre pasientbehandling, dette kan være: 

• Type preparat 
• Tumorlokalisasjon /hvor prøven skal være tatt fra med sideangivelse
• Tumortype, histologisk diagnose
• Grad av differensiering 
• Tumor størrelse /minst i to plan ev. diameter 
• Infiltrasjonsdybde / tumortykkelse
• Infiltrasjonsmønster inkl tumorbudding 
• Pertumoral lymfoid infiltrasjon
• Perineural invasjon 
• Lymfovaskulær invasjon 
• Ev. virus etiologi
• Aktuelle molekylærpatologiske funn
• Affeksjon av tilgrensende anatomiske strukturer 
• Reseksjonsrender

Lymfeknutemetastase på hals er kjent signifikant (negativ) prognostisk faktor hos pasienter med karsinomer i hode- halsregionen. I tillegg har flere studier vist at ekstranodal tumorvekst (ekstensjon) er assosiert med økt risiko for residiv av sykdommen og redusert total overlevelse.

Histologisk rapport halsglandeldisseksjon 

Følgende funn bør angis: 

• Halsregion og side 
• Totalt antall lymfeknuter og antall lymfeknuter med metastaser (LNR ratio: antall positive LK delt på totalt antall lymfeknuter) 
• Diameter på største metastatiske lymfeknute 

Tilstedeværelse eller fravær av ekstranodal tumorvekst «ekstensjon/ ENE») med tykkelse («ENET»). I studien til Kwon et al. (2015) er “cut off” for ENET satt på 2 mm (ENET < 2 mm eller ENET ≥ 2 mm). I studien til Wreesmann et al. (2016) er denne “cut off” satt på 1,7mm. 

• Eventuell vevsreaksjon i lymfeknute forenlig med status etter kjemo/radioterapi (makrofager, fibrose), med eller uten påvist viabelt tumorvev 

Anbefalinger: 

• Ved adekvat (representativt), men inkonklusivt cytologisk materiale, skal man vurdere alternativ prøvetaking som biopsi, framfor å repetere samme prosedyre. 
• Makroskopisk undersøkelse og beskjæring av kompliserte operasjonspreparater fra hode/halsområdet bør utføres av erfaren personell, og dokumenteres ved fotografering slik at man har god oversikt over plassering av uttatte snitt og reseksjonsrender. 

Kirurgi og strålebehandling er basis for behandling av hode/halskreft. Behandlingen styres av flere faktorer. Ved kirurgi er pasientens operabilitet, tumor resektabilitet og risikoen for funksjonsbortfall avgjørende. 

Pasientens operabilitet avhenger av allmenntilstand og annen sykelighet, spesielt hjerte-lungefunksjon. Evnen til å samarbeide postoperativt og under rehabilitering er av betydning. 

Tumorresektabiliteten er avhengig av tumorlokalisering, tumorstørrelse og histologi. Generelt gjelder at mindre svulster (stadium I–II) behandles med enten kirurgi eller strålebehandling, mens større svulster (stadium III og IV) oftest får kombinasjonsbehandling, eventuelt også med kjemoterapi. Hva som velges som primærbehandling, og rekkefølgen, er avhengig av lokalisasjon. Kirurgi vil oftest være primærbehandlingen ved svulster på leppe, i munnhule og larynks, mens strålebehandlingen gjerne vil være primærbehandlingen ved svulster i svelget. 

Kirurgisk behandling av primærtumor 

Ved kirurgisk reseksjon av primærtumor etterstrebes generelt makroskopisk margin på 10 mm. Dette må imidlertid modifiseres avhengig av tumorlokalisasjon, histologi og risikoen for funksjonsbortfall. Ved tumorlokalisering i glandula parotis og preoperativt normal funksjon av nervus facialis, tilstrebes nervesparende kirurgi, som følge av dette kan det bli knappe kirurgiske marginer. Ved endoskopisk larynkskirurgi vil også muligheten for marginer være begrenset. 

Kirurgisk behandling på halsen (halslymfeknutedisseksjon (HLD)) ​​​​​​​

Operasjon på halsen kan være for diagnostisk avklaring eller som en del av behandlingen. Diagnostisk (eller elektiv) halslymfeknutedisseksjon gjøres i hovedsak ved orale karsinomer, der man har sett at 20–25 % har okkult metastasering tross adekvat preoperativ utredning (preoperativ N0-hals). Elektiv HLD må vurderes i lys av endringene i TNM 8th Edition (Brierley et al., 2017). 

Oftest spares funksjonelt viktige strukturer på halsen, inkl. nervus accessorius, vena jugularis interna og musculus sternocleidomastoideus. Avhengig av lymfeknutemetastasenes lokalisering må eventuelt noen av strukturene ofres. Dette benevnes som radikal halslymfeknutedisseksjon (type 1–3, avhengig av hvor mange av de tre strukturene som er ofret). 

Ved maligne melanomer i hode og halsregionen benyttes vaktpostlymfeknutediagnostikk med SPECT-CT, men i Norge er dette per i dag ikke rutine ved PEC. Gevinsten av prosedyren ved PEC er omdiskutert, og forekomsten av falske negative uavklart (Loree et al., 2019; Skanjeti et al., 2021; Wu et al., 2019). 

Det viktigste ved kurativ strålebehandling er å sørge for adekvat dekning av makroskopisk, mikroskopisk ekstensjon og ev. subklinisk regional sykdom. All strålebehandling baseres på CT-doseplan, primært for å beregne og avlevere dose.

Inntegning

For inntegning av de respektive volum anbefales å følge terminologien nedfelt i Teknisk dokument nummer 14 fra Direktoratet for stråleverns og atomsikkerhet (Levernes, 2019). 

GTV (Gross Tumor Volume): Dette er den palperbare eller synlige/ demonstrerbare utstrekning av malign vekst (i øyeblikksbilde). GTV består av primærtumor (GTVp) og metastatiske lymfeknuter (GTVn). CTV (Clinical Target Volume): Dette er det vevsvolum som inneholder GTV og/eller subklinisk mikroskopisk sykdom (i øyeblikksbilde). CTV modifiseres i forhold til naturlige barrierer, som f.eks. luftsøyle, intakt ben/brusk og muskel fascier, dersom det ikke er mistanke om infiltrasjon (Grégoire et al., 2018). Det understrekes at GTV og CTV er anatomiske volum (definert i forhold til pasienten). 

PTV (Planning Target Volume): Dette er et geometrisk volum med en Setup Margin (SM) som tar hensyn til variasjon i pasientopplegging, organbevegelighet og feltinnstilling. SM vil være karakteristisk for hver enkelt institusjon, og bør være basert på institusjonens kvalitetssikringsprogram. 

For inntegning av lymfeknuteregioner (Nivåer I – Xb, figur 9.1) mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et al. (2014),  Biau et al. (2019) og DAHANCA (2021).

Inntegning av målvolum ved primær strålebehandling av PEC 

CTV til høyrisikovolum (CTV_T/CTV<dose>) omfatter primærtumor (GTV-p) og makroskopisk involverte lymfeknuter (GTV-n) med 5 mm konsentrisk margin (større margin vurderes ved diffuse avgrensing av tumor). CTV til intermediærrisiko volum (CTV_ EH/ CTV<dose>) inneholder CTV høyrisikovolum og det volum utenfor CTV_T som har høyest risiko for subklinisk spredning. Omfatter som utgangspunkt CTV_T med 5 mm konsentrisk margin. I tillegg kommer områder med mulig risiko for subklinisk sykdom, CTVe (elektiv, lavrisiko volum, 'CTV_ EL/CTV <dose>). 

Inntegning av målvolum ved postoperativ strålebehandling av PEC 

Postoperativ strålebehandling gis vanligvis ved T3/4 og/eller N+ sykdom, samt ved ufri (< 1 mm)/knapp (1 – 3 mm) margin eller perinodal vekst (ENE) (Simon et al., 2018). Det kan også være aktuelt med postoperativ strålebehandling i andre situasjoner. 

CTV omfatter makroskopisk og/eller mikroskopisk non-radikalt opererte områder og tumorseng (primær/lymfeknute) med tilpasset margin (Biau et al., 2019).  Elektive lymfeknuter vurderes individuelt (Biau et al., 2019). I den grad det er mulig kan det være til god hjelp å fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng. 

Fraksjonering 

Primær strålebehandling ved PEC 

Standard fraksjonering har vært 2 Gy x 35, i alt 70 Gy til PTV, over 7 uker. 

I 2017 publiserte Lacas og medarbeidere en oppdatert metaanalyse vedrørende non-standard fraksjonering av ØNH-kreft (Lacas et al., 2017). Non-standard fraksjonering ga bedre overlevelse enn standard fraksjonering. 5 og 10 års overlevelse var best for hyperfraksjonert behandling (8,1% og 3,9%), noe lavere for akselerert fraksjonering (3,1% og 1,2%, ikke signifikant). Hyperfraksjonert behandling med 2 fraksjoner per dag er vanskelig å gjennomføre i klinisk praksis. På bakgrunn av DAHANCA 6 & 7 (Overgaard et al., 2003),  brukes i Norge i dag  akselerert behandling, dvs. 6 fraksjoner per uke. 

I dag gis behandlingen med «Simultaneous Integrated Boost (SIB)» (SIB, 6 fx/uke), med kompensasjon for kortere og lengere behandlingstid (ift. standard fraksjonering). 

PTV høyrisiko (PTV _T/PTV_68): 2.00 Gy x 34 = 68 Gy 

PTV intermediærrisiko (PTV_EH/PTV_60): 1.76 Gy x 34 = 60 Gy 

PTV lavrisiko (PTV_EL/PTV_50): 1.47 Gy x 34 = 50 Gy 

Postoperativ strålebehandling ved PEC 

Behandlingen gis med 5 fraksjoner per uke, 1, 2 eller 3 dosenivåer avhengig av risikofaktorer med eller uten konkomitant kjemoterapi. 

I:  
PTV_64: 2.00 Gy x 32= 64 Gy 

PTV_60: 1.88 Gy x 32= 60 Gy 

PTV_54: 1.69 Gy x 32 = 54 Gy 

II:  
PTV_60: 2 Gy x 30= 60 Gy 

PTV_54: 1.8 Gy x 30 = 54 Gy 

III: 
PTV_50: 2 Gy x 25= 50 Gy 

Risikoorganer 

I aktuell region må det tas hensyn til risikoorganer. Lavest mulig dose til risikoorganer skal tilstrebes. Veiledende toleranse grense for risikoorganer i hode/hals regionen finnes i appendix 4 (Kirkpatrick et al., 2010; Lambrecht et al., 2018). For inntegning av risikoorganer, henvises det til Brouwer et al. (2015) og DAHANCA radiotherapy guidelines (2021). Automatisert inntegning (artifical intelligence) er på vei inn ved definisjon av risikoorganer innen hode-hals kreft i Norge (Volpe et al., 2021)

Partikkelterapi av hode/hals-kreft 

Med partikkelterapi menes strålebehandling med partikler som protoner og karbonioner. Fordelen med partikkelbestråling er presis dosefordeling. Dette gjør det mulig å begrense dose til normalt vev, og dermed redusere risikoen for bivirkninger. Alternativt kan dosen til tumor økes, mens dosen til normal vev holdes på samme nivå som ved fotonterapi.  Strålebehandling med karbonioner gir en ytterligere gevinst med økt relativ biologisk effekt (RBE) per absorbert fysisk stråledose (Gy), sammenliknet med fotonterapi.  Data tyder på at det kan være gunstig ved stråleresistent sykdom, som f.eks. langsomt voksende spyttkjertelkarsinomer (bl.a. adenoid cystisk karsinom) (Hayashi et al., 2018; Sulaiman et al., 2018). Det er vist at protonterapi kan være nyttig for svulster nær skallebasis, som f.eks. bihulesvulster (Patel et al., 2014). Hvorvidt protonterapi også bør tilbys andre anatomiske lokalisasjoner i hode-hals er ikke avklart. Det pågår ulike studier for å avklare nytten. Inntil resultatene foreligger, bør protonterapi gis i kliniske studier/protokoller. 

Partikkelterapi er per i dag ikke tilgjengelig i Norge. Årlig sendes ca. 50 pasienter til behandling i utlandet. Kun et fåtall av pasientene har hode-hals kreft. Høsten 2024 vil protonbehandling bli tilgjengelig i Norge.

En metaanalyse fra 2009 har vist at effekten av kjemoterapi gitt i kombinasjon med strålebehandling er relatert til «timing». Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi ga ingen signifikant bedret overlevelse. Konkomitant (samtidig) radiokjemoterapi ga en signifikant bedret 5-års overlevelse på 6,5 % (Furness et al., 2011; Pignon et al., 2000; Pignon et al., 2009). 

Neoadjuvant kjemoterapi 

Neoadjuvant kjemoterapi uten påfølgende konkomitant radiokjemoterapi må sees på som eksperimentell, og anbefales ikke utenfor protokollerte studier. Om man ønsker å gi neoadjuvant behandling bør den inneholde en platinum-kombinasjon, f.eks. TPF (Blanchard et al., 2013), og etterfølges av konkomitant kjemoradioterapi med platinaderivat. Dette kan vurderes ved ønske om rask tumorreduksjon, og hvor tilstrekkelig stråledose ikke kan gis pga. nærhet til risikoorganer. 

Konkomitant kjemoterapi 

Pasienter med PEC T3/4 og/eller N+ som ikke er operert gis konkomitant radiokjemoterapi med et platinaderivat, helst cisplatin. Hovedsakelig gis det til pasienter under 70 år, men kan vurderes til eldre pasienter. Cisplatin kan gies ukentlig (40 mg/m², maksimalt 70 mg per gang), eller hver tredje uke (100 mg/m²). I Norge brukes ukentlig dosering. Totaldosen blir  mindre ved ukentlig dosering enn ved 3 kurer med tre ukers intervall, men det er  bare 60 % av pasientene som greier å gjennomføre 3 kurer.  I en fase III randomisert studie ved definitiv behandling, er det vist at cisplatin (100 mg/ m²) hver 3. uke gir bedre lokoregional kontroll enn ukentlig cisplatin, det ble imidlertid brukt (30 mg/ m²) (Noronha et al., 2017; Szturz et al., 2017). I en randomisert fase II/III «noninferiority» studie ved postoperativ behandling var ukentlig cisplatin (40 mg/m²) likeverdig med cisplatin (100 mg/m²) hver 3 uke (Kiyota et al., 2022). Hos pasienter som ikke er aktuelle for cisplatin kan karboplatin være et alternativ (AUC 1.5 – 2 ved ukentlig dosering) (Guan et al., 2016; Hamauchi et al., 2015). Et annet alternativ kan være cetuximab, se 3.6.

Adjuvant kjemoterapi 

Det finnes per i dag ingen indikasjon for adjuvant kjemoterapi ved PEC hode/hals-kreft. 

Postoperativ konkomitant kjemoterapi 

Hos høyrisikopasienter (ufrie reseksjonsrender og perinodal infiltrasjon) anbefales det å gi konkomitant postoperativ radiokjemoterapi (Bernier et al., 2005). 

Konkomitant oksygenmodulerende behandling  

Celler er mer strålefølsomme i nærvær av oksygen (oksygeneffekt). På grunn av utilstrekkelig blodforsyning, vil PEC over en viss størrelse (få millimeter) stedvis være i underskudd av oksygen. Nimorazol (Nimoral™) etterlikner effekten av oksygen. Det er vist at nimorazol i kombinasjon med konvensjonell strålebehandling (5 fraksjoner per uke) og uten cisplatin øker lokoregional kontroll og overlevelse for farynks- og supraglottisk larynkskreft (Hassan Metwally et al., 2015; Overgaard et al., 1998). Nimorazol er i bruk ved primær strålebehandling av hode/hals-kreft i Danmark og de fleste sentrene i Norge. Nytten av nimorazol er sannsynlig begrenset til pasienter med hypoksisk genprofil. Dette testes ut i en pågående dansk studie (DAHANCA 30), de fleste norske sentrene inkluderer pasienter i DAHANCA 30 (Danish Head and Neck Cancer Group, 2016-2023). 

Målrettet konkomitant behanding 

Cetuximab er et monoklonalt antistoff mot epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)  Det er vist at stråleterapi pluss cetuximab øker lokoregional kontroll, og reduserer dødeligheten ved lokoregionalt avansert hode/hals-kreft i forhold til stråleterapi alene (Bonner et al., 2006). Dette gjaldt primært hyperfraksjonert behandling av kreft i orofarynks.  I en fase III studie (ARTSCAN III) for lokoregionalt avansert hode/hals-kreft (stadium III og IV) ga cetuximab signifikant dårligere resultater enn cisplatin gitt konkomitant med strålebehandling. Det er behov for videre studier for å identifisere mulige undergrupper som kan ha nytte av cetuximab konkomitant med strålebehandling (Gebre-Medhin et al., 2021).

Cetuximab kan vurderes som et alternativ hos pasienter som ikke kan få cisplatin.

To studier med cetuximab vs cisplatin konkomitant med strålebehandling ved HPV relatert kreft (P16 positiv) viste begge signifikant  bedreoverlevelse ved bruk av  cisplatin versus cetuximab (Mehanna et al., 2018; Trotti et al., 2018). 

Ingen andre EGFR-hemmerer har vist effekt i kliniske studier. 

Anbefalinger: 

• Neoadjuvant kjemoterapi kan vurderes ved obstruksjon av luft- og matveier. 
• Konkomitant radiokjemoterapi anbefales ved definitiv behandling hos pasienter med T 3 / 4 eller N+ sykdom yngre enn 70 år, og kan vurderes hos pasienter over 70 år. 
• Ved postoperativ strålebehandling anbefales cisplatin konkomitant ved ufrie reseksjonsrender og perinodal inflitrasjon
• Det er ingen generell indikasjon for adjuvant kjemoterapi ved PEC hode/hals-kreft
• Hos pasienter som ikke kan få cisplatin kan karboplatin eller cetuximab være et alternativ hos utvalgte pasienter.

Med tanke på å forebygge «fatigue» er det gunstig og opprettholde fysisk aktivitet så langt det lar seg gjøre. Det er utarbeidet et forslag til treningsprogram for pasienter med fatigue (Helsedirektoratet, 2020b). Det henvises for øvrig til DAHANCAs «Oppfølgingsprogram og fysisk aktivitet» og «Styrketræning til hoved-halscancer patienter» (DAHANCA, u.å.). 

Kreftsykdommen i seg selv, og også de ulike behandlingsmodalitetene, er assosiert med mulige komplikasjoner og toksisitet som har stor betydning for pasientens livskvalitet. Sykdommen rammer et område av kroppen med komplekse strukturer av stor funksjonell viktighet. Det er derfor viktig med grundig oppfølging av alle disse aspekter ved pasientens sykdom (Gilbert et al., 2016). 

Avhengig av behandlingen pasienten har fått, vil han eller hun kunne utvikle seneffekter (Helsedirektoratet, 2020b; Sundhedsstyrelsen, 2015). Rehabiliteringen må således planlegges på bakgrunn av individuelle vurderinger hos den enkelte pasient, og i nært samarbeid mellom sykehus, fastlege og relevante kommunale tjenester. 

Svelgevansker og ernæring 

Svelgevansker (dysfagi) kan forekomme som en følge av både kirurgisk og onkologisk behandling. Dysfagi kan medføre vekttap, redusert livskvalitet, sosial isolasjon og risiko for luftveisinfeksjoner ved aspirasjon. Pasienten må følges opp og eventuelt utredes med tanke på dysfagi. Henvisning til logoped kan være aktuelt (Sundhedsstyrelsen, 2015). Logopeden har en viktig rolle i arbeidet med svelgvansker hos denne pasientgruppen (NICE, 2004). I tillegg tilbyr Sunnaas Sykehus opphold for vurdering av spise- og svelgfunksjon (Avdeling for funksjonsvurdering, 2022). 

Redusert næringsinntak med underernæring og vekttap til følge er et hyppig forekommende problem både før, under og etter behandling. Dette kan ha ulike årsaker. Pasientens ernæringsstatus må vurderes, og ernæringssituasjonen bør optimaliseres enten i form av tilskudd til normal kost, eller nedleggelse av nasogastrisk sonde eller innleggelse av PEG. Ved vedvarende problemer etter gjennomført behandling, bør pasienten henvises til utredning, oppfølging og opptrening (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Det er mange forhold ved sykdom og behandling som kan gjøre matinntaket vanskelig, og ikke kun svelgevansker. F.eks. smerter ved svelging, dysfagi, mukositt, munntørrhet, endret/redusert smakssans, redusert spyttproduksjon, redusert gapeevne, redusert tyggefunksjon/tyggevansker, vansker med å bevege tunge, forstoppelse og diare.  
Klinisk ernæringsfysiolog bør i tillegg til å være tilgjengelig gjennom behandlingsforløpet også være tilgjengelig før behandling, for å kunne korrigere pasientens ernæringsstatus før oppstart av behandling (NICE, 2004). 

Klinisk ernæringsfysiolog og logoped bør samarbeide vedrørende ernæringsproblematikk og svelgvansker hos denne pasientgruppen (NICE, 2004). 

Munntørrhet 

Munntørrhet er et hyppig forekommende problem, og kommer som følge av ikke tilsiktet strålebehandling av spyttkjertler. Pasienten må informeres om fuktende tiltak og produkter, og oppfordres til å prøve ut ulike tiltak for å finne hva som fungerer best (Sundhedsstyrelsen, 2015). Både farmakologiske og ikke-farmakologiske tiltak kan være aktuelt (Galloway et al., 2016). Tannpleier bør om mulig involveres. Det pågår i regi av Helsedirektoratet, et prøveprosjekt for orale tjenester i sykehus som i vesentlig grad involverer - og kan bedre tilbudet til - pasienter med hode-halskreft. 

Orofacial rehabilitering: Dental rehabilitering, proteser, obturator og epiteser 

Dersom tannbærende deler av kjevene og/eller mange tenner er fjernet, er det behov for oral/dental rehabilitering. Proteser må tilpasses eller justeres. Vevsdefekter i overkjeven kan erstattes med obturatorproteser. Tannimplantater og feste for proteser krever særskilt forberedelse, ev. hyperbar oksygen behandling (HBO) etter gjennomgått strålebehandling, og skal kun gjøres av tannlege/lege som kjenner pasientgruppen. 

Pasienter med behov for HBO må henvises Landsfunksjonen i elektiv hyperbarmedisin, Haukeland Universitetssykehus, Bergen. Ved HBO øker man omgivelsestrykket rundt hele kroppen i trykktank mens man puster rent oksygen. Kombinasjonen av høy konsentrasjon av oksygen og høyt omgivelsestrykk gjør at store mengder oksygen tas opp i blodbanen og transporteres til hele kroppen. Viktigste indikasjoner i aktuelle sammenheng er kroniske stråleskader i kjeve/munnhule og behandlingsresistene kroniske osteomyelitter, der HBO er adjuvant behandling i tillegg til kirurgi og antibiotika. 

Tannimplantat kan også festes i transplantert benvev. Pasienter som ikke kan kirurgisk rekonstrueres, kan ha behov for ekstra orale proteser (epiteser) for øye/nese eller kombinerte ansiktsproteser. Disse lages og tilpasses av anaplastolog, og krever livslang oppfølgning og fornying. 

Osteoradionekrose 

Ved osteoradionekrose etter fullført behandling er det nødvendig å kirurgisk fjerne dødt benvev (sekvester) og rekonstruere med mikrovaskulære transplantat. Vanligvis gis antibiotika og hyperbar oksygenbehandling før og etter rekonstruksjon. 

Trismus 

Kjevesperre kan bli et problem særlig for pasienter som er operert og strålebehandlet i overkjeve og tyggemuskulatur. Det er vanlig at kjevesperren øker noen måneder etter behandlingen, og kan senere variere eller avta. Tøying av kjevene, eventuelt med hjelp av trespatler, treskrue eller spesielt konstruerte tøyningsinstrument (Terabite o.l.), kan være til hjelp. 

Smerter 

Smerter ved hode/halskreft kan forårsakes av kreftsykdommen selv, eller som en følge av behandling og/eller komplikasjoner. Behandling bør rettes mot den underliggende årsak til smertene. WHOs smertetrapp bør benyttes for valg av smertestillende medikament (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Respirasjon 

Respirasjonsproblemer kan forekomme før, under og etter behandling. Trakeostomi eller laryngektomi (ved strupekreft) kan være aktuelt. Pasienten har i så fall behov for veiledning og opplæring i stell og håndtering av kanyle/stoma, samt i andre konsekvenser av å skulle leve med endret luftvei. Det kan også være behov for opplæring av personale i kommunehelsetjenesten (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Hørsel 

Hørselsproblemer kan oppstå som følge av tumorvekst, kirurgi eller strålebehandling. Cisplatin kan også medføre redusert hørsel grunnet ototoksisitet. Før radiokjemoterapi vurderes baseline audiometri, og etter behandling må et eventuelt hjelpebehov avklares. Pasienter som får strålebehandling i og omkring mellomøret bør ta høreprøve ved symptomer på nedsatt hørsel etter gjennomført behandling (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Lymfødem og fibrose 

Ved lymfødem bør pasienten få henvisning til fysioterapeut for lymfedrenasje (Sundhedsstyrelsen, 2015). Kirurgi kan gi hardere vev på hals og i ansikt, og i kombinasjon med strålebehandling kan det også gi nedsatt bevegelighet (Galloway et al., 2016). 

Endret utseende 

Endret utseende kan eksempelvis skyldes operasjon, lammelser, endret pigmentering eller arr. Forandringene kan være vanskelig å skjule for omverdenen. Pasientens behov for støtte til å mestre situasjonen må vurderes (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Andre behov for fysisk rehabilitering 

Pasienten kan ha behov for rehabilitering knyttet til at øyne og syn er rammet av behandling. Dette kan eksempelvis skyldes tumorvekst eller behandling i dette området. Pasienten kan også ha pareser eller endokrine seneffekter av behandling som krever spesiell oppmerksomhet (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Eksistensielle/åndelige problemer 

Pasienter med hode/halskreft kan i likhet med andre kreftpasienter oppleve eksistensielle/åndelige problemer i forbindelse med sykdommen. Det bør tilbys støttende samtaler med pasient og pårørende. Behov for samtale med psykolog, prest eller annen åndelig leder bør vurderes og tilbys (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Psykisk rehabilitering/psykososial støtte 

Pasienten bør orienteres om mulighetene som finnes med tanke på psykisk rehabilitering hos eksempelvis psykolog. Fastlege som kjenner pasient og familie bør involveres. Det er også viktig å huske støtte til de pårørende, som kan være en viktig ressurs for pasienten (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Å ha kreft gir mange fysiske og psykiske utfordringer. Pasienter med hode/halskreft opplever å ha store forandringer som igjen gir alvorlige konsekvenser for deres sosiale liv. De opplever at det er vanskelig å komme tilbake i hverdagen etter behandling. Noen velger å isolere seg sosialt. Årsakene kan være endring av utseende, problemer ved inntak av mat, sikling, vansker med å kommunisere, med mer. 

Pasienter med hode/halskreft forteller at de har et stort behov for støtte og veiledning etter endt behandling. De gir utrykk for at sykdommen og behandlingen har forandret deres liv. De sier at de opplever det som vanskelig å komme hjem etter opphold på sykehuset. De står overfor store utfordringer og komplekse problemer. Forandringene er store for dem og for pårørende. 

Det vises for øvrig til Helsedirektoratets faglige råd om Seneffekter etter kreftbehandling. 

Sosioøkonomiske forhold 

Pasienten bør orienteres om mulighet for samtale og oppfølging av sosionom, og bistås ved behov for attester eller legeerklæringer (Sundhedsstyrelsen, 2015). 

Støtte til egenomsorg 

Besøk av en likeperson kan være nyttig, da dette kan gi pasienten opplevelse av håp, forståelse og motivasjon, og gi pasienten et mål å strekke seg etter. Støttegrupper er også nyttig (NICE, 2004). Munn- og halskreftforeningen er en forening for pasienter som har vært behandlet for hode/halskreft, er permanent trakeotomert eller er strupeløse . 

Ved behov bør pasientens henvises til rehabilitering etter endt beh-andling. Pasienten bør også informeres om kurs- og samlingstilbudet som finnes ved eksempelvis Montebellosenteret. Lærings- og mestringskurs for pasientgruppen er verdifulle og anbefales. 

Anbefalinger: 

• Systematisk ernæringsscreening bør gjennomføres før og etter radio(kjemo)terapi og store operasjoner i munnhule/svelg hos pasienter med hode/halskreft. 
• Orofacial rehabilitering og forebygging bør vurderes og gjennomføres systematisk hos aktuelle hode/halskreftpasienter som har gjennomgått strålebehandling og/eller store operasjoner i munnhule. 
• Lærings- og mestringskurs for pasientgruppen anbefales. 

Større reseksjoner som eventuelt krever plastikkirurgisk rekonstruksjon med lokal lapp, stilket (regional) eller fritt mikrovaskulært transplantat, vil kunne få betydning for utseendet. Generelt kan kirurgi i munnhule og svelg gi tale-, tygge- og svelgproblemer. 

Ved radikal HLD-kirurgi ofres både musculus sternocleidomastoideus og vena jugularis. Dette medfører substanstap med tilhørende konsekvenser for utseendet. Bortfall av muskulatur gir endret holdning og dermed belastning; en del pasienter plages av smerter som følge av dette. Av og til må man for å oppnå radikalitet ofre nervus accessorius med dertil hørende lammelse av musculus trapezius. Dette vil også kunne gi endret holdning og belastning med smerter som resultat. Plagene kan forebygges og reduseres ved fysioterapi. 

Ved laryngektomi mister pasienten stemmen, men de fleste får en brukbar stemme etter innsetting av taleprotese. I tillegg endres luftstrømmen. Da pasienten ikke lenger puster gjennom nesen, blir luften ikke varmet opp og mettet med vanndamp. Kald, tørr luft kommer direkte inn i nedre luftveier, noe som ofte gir kronisk irritasjon og hoste. Mest uttalt er dette om vinteren. Da luften ikke lenger passerer nesen, reduseres luktesansen. Ved dette endres også smaksopplevelsen.

Bivirkninger av strålebehandling klassifiseres som akutte og sene. De kommer til uttrykk i både slimhinner, hud og øvrig vev. 

De akutte bivirkningene kommer gjerne etter 5–10 behandlinger. Først merker pasienten  munntørrhet og seigt spytt. Etter 10–15 behandlinger begynner sårhet i munnslimhinne og svelg og etter hvert  smerter. Rent objektivt ser man at slimhinnene blir tørre. Dernest opptrer mukositt; betennelsesforandringer i form av injeksjon og flekket til konfluerende gulhvite membraner som til forveksling kan likne på candidamanifestasjoner. 

I huden, oppstår først erytem, så tørr dermatitt med skjelling, og etter hvert fuktig dermatitt. Årsaken er inaktivering av stamcellepopulasjonen i slimhinner og hud med påfølgende inflammasjon. Lindrende behandling kan være fysiologisk saltvannsomslag 2–3 ggr daglig og parfymefrie fuktighetskremer. 

Smakssansen kan blir redusert eller borte. Omtrent alt som inntas, gir svie, selv det å svelge spytt kan være smertefullt. Utover i strålebehandlingsforløpet vil de fleste pasienter ha behov for analgetika, både lokalt i munnen og systemisk. Mange har behov for opioider i siste del av behandlingen og i ukene etterpå. En del trenger nasogastrisk ernæringssonde, ev. PEG, for å få i seg tilstrekkelig næring. Plagene kan øke de første ukene etter behandling før de gradvis avtar. Mange har fortsatt betydelige plager 6 uker etter avsluttet strålebehandling. Det er viktig at sonden beholdes til pasienten kan svelge og få i seg nok næring på vanlig måte.

Bivirkninger som opptrer etter tre måneder eller mer, klassifiseres som sene. Høye stråledoser gir fibrose og kjerteldegenerasjon i spyttkjertler. Først og fremst gjelder dette de store spyttkjertlene, men også de små spyttkjertlene affiseres. Disse er også viktige for å opprettholde munnens fuktighet. Stråleskaden i spyttkjertler er irreversibel og gir permanent xerostomi av varierende grad avhengig av hvor stort volum av spyttkjertler / areal av slimhinner som er bestrålt. Ved IMRT er det vist bedring av munntørrhet ila første år etter strålebehandling (Nutting et al., 2011). 

Nedsatt spyttproduksjon gir redusert mekanisk rensing av tenner,  økt bakteriell vekst og dermed økt kariesdannelse. Problemet forsterkes ved at tannemaljens struktur endres av strålebehandlingen fra å være glatt til å bli porøs. 

Det første året etter strålebehandling er det svært viktig for pasienten å oppsøke tannlege/tannpleier hyppig, gjerne hver annen måned. Gjenværende spyttkjertelfunksjon, kan stimuleres med sukkerfri tyggegummi, eventuelt kan man bruke kunstig spytt. Sukkerinntaket bør reduseres, og tennene bør beskyttes med fluor ved penslinger eller munnskyllevann. 

Serøs otitt med nedsatt hørsel forekommer. Det kan avhjelpes med ventilasjonsrør i trommehinnen. 

Andre bivirkninger er fibrose i tyggemuskulatur med tilhørende trismus. En alvorlig bivirkning er osteoradionekrose av mandibula. Tilstanden skyldes fibrose av kar med nedsatt perfusjon.  Tilstanden gir seg klinisk til uttrykk ved smerter. Objektivt kan man finne blottet ben, osteomyelitt med fisteldannelse, sekvestering - og i verste fall - spontanfraktur. Det er viktig at man er tilbakeholden med å ekstrahere tenner etter gjennomgått strålebehandling.  Ved osteoradionekrose er det vanlig å avvente spontantilheling eller forsøke antibiotika. I fall tilheling ikke skjer, må man intervenere kirurgisk, gjerne i kombinasjon med pre-/postoperativ hyperbar surstoffbehandling (se kap. Strålebehandling). 

Strålebehandling i hode/halsområdet kan gi nerveskade.  l’Hermittes syndrom ses hos pasienter som har fått bestråling på cervikale deler av medulla spinalis, og består i ilinger nedover rygg ved fleksjon av nakke. Tilstanden kan opptre kort tid etter gjennomgått bestråling og skyldes en forbigående demyelinisering. Symptomene forsvinner gjerne etter uker til måneder, og pasienten restitueres uten sekvele. Symptomer på nerveskade som opptrer senere er derimot ofte kroniske, i verste fall progredierende, og som regel utilgjengelig for behandling. Spesielt alvorlig er skade på synsbaner og medulla oblongata/medulla spinalis med blindhet og lammelse til følge. I dag kjenner vi imidlertid til de respektive strukturers stråletoleranse og nevnte bivirkninger er sjeldne. Problemer kan imidlertid oppstå når kritiske strukturer ligger innleiret i tumorvev. 

De seneste tiår har det vært en økende oppmerksomhet på stråleindusert karskade. Flere studier har vist at stråling kan gi økt intima-media tykkelse med karotisstenose som resultat. Dette disponerer for cerebrovaskulære hendelser som TIA og slag (Xu et al., 2014). Det foregår en studie i Norge (NOR-CARRAD), hvor strålepåvirkningen av carotis kartlegges nærmere.

Lymfeødem kan oppstå i hode-halsområdet etter operasjon og strålebehandling ved at lymfedrenasjen endres og væske hoper seg opp. Slike hevelser kan være ubehagelig og gi nedsatt bevegelighet. Fysioterapeuter med spesialkompetanse på lymfedrenasje kan være til hjelp. Norsk lymfødem og lipødemforbunds hjemmeside gir oversikt over fysioterapeuter med slik kompetanse (www.nllf.no).

Bivirkningene ved kjemoterapi er velkjente med kvalme, brekninger og håravfall som de hyppigste. Cisplatin og metotreksat kan gi nyreskade, og for cisplatin kan dette resultere i hypomagnesemi. Cisplatin er i tillegg ototoksisk og nefrotoksisk. Kjemoterapi med nyretoksiske cytostatika innebærer ofte at rikelig hydrering med forsert diurese er nødvendig. For eldre pasienter med kardiovaskulær sykdom må man være oppmerksom på at dette kan bety en ekstrabelastning på hjertet. Myelosuppresjon med tilhørende problemer forekommer. 

Cytostatika kan ha en direkte effekt på slimhinner i munnhule og svelg. Særlig gjelder dette metotreksat. Man skal ellers være oppmerksom på at brekninger og oppkast over tid representerer et kraftig syreangrep på tenner, noe som hos denne pasientgruppen forsterker ovenfor nevnte problemer. 

Målrettet behandling med cetuximab gir ofte kviseliknende hudutslett. Profylaktisk tetracyklin (som doksyklin 100mg x 1) i 6-8 uker kan overveies. Ved symptomer kan man starte med doksyklin 100 mg x 2 til symptombedring. Cetuximab kan også gi hypomagnesemi.

Immunterapi tolereres generelt bedre enn cytostatika av de fleste pasienter. Bivirkningene kan potensielt ramme alle organsystemer, men hud, GI-traktus, lever og endokrin toksisitet er vanligst. Bivirkningene er generelt sett håndterbare, men kan i enkelte tilfeller være fatale. Det er derfor viktig at alle pasienter som skal gjennomgå behandling med immunterapi får muntlig og skriftlig informasjon om bivirkninger og når og hvor de kan ta kontakt dersom dette skulle oppstå.

Anbefalinger: 

• Alle behandlingsmodaliteter ved hode/halskreft er forbundet med bivirkninger og senskader. Det er viktig å kjenne til de vanligste, forespørre/undersøke spesifikt ved oppfølging og intervenere tidlig der det lar seg gjøre. 

Kontrollregime etter avsluttet behandling for hode/hals-kreft er avhengig av tumortype, og om pasienten er strålebehandlet og har fått kjemoterapi. 

Formålet med kontrollene er å oppdage residiv så tidlig som mulig, behandle ev. Smerter, ernæringsproblemer og andre behandlingsrelaterte plager, samt gjennomføre rehabilitering. Noen pasienter er i risikogruppen for 2. primærtumor (særlig lungekreft hos røykere). 

Radikalt eksiderte små (T1N0) PEC i underleppe og hud i hode/hals- regionen kan kontrolleres hos fastlege med klinisk undersøkelse, og pasienten bes også om å ta kontakt ved nytt sår eller tumor.

Responsevaluering 

6–12 uker etter gjennomført strålebehandling vurderes effekt av behandlingen og eventuelt behov for annen behandling (kirurgi). Det gjøres klinisk undersøkelse, våken skopi og eventuelt CT/MR lokoregionalt og toraks. Mange pasienter har nytte av samtale med (onkologisk) sykepleier. Eventuellt behov for orofacial rehabilitering må vurderes og planlegges. 

Etter kjemo-radioterapi vurderes PET/CT etter 12–14 uker. 

Videre kontroller 

• 0–1 år: Kontroll klinisk ca. hver 3. måned 
• 1–2 år: Kontroll klinisk ca. hver 3.–4. måned 
• 2–5 år: Kontroll klinisk ca. hver 4.–6. måned 

Små svulster (T1-T2) (unntatt hud/leppe) som kun er operert bør det første året kontrolleres med hyppigere intervaller (hver 2.–3. mnd) enn de som har gjennomgått behandling med operasjon og strålebehandling. 

Kontrollopplegg og hyppighet kan justeres ut fra pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og eventuell mistanke om residiv / progresjon. Det er viktig å informere pasienten om symptomer som bør lede til kontakt før avtalt kontroll. 

Kontrollenes innhold 

PEC i slimhinner: 

Foruten samtale, består undersøkelsen vanligvis av klinisk undersøkelse, endoskopi av tumortomt for respektive nese-, farynks- og larynkskreft, og gjerne ultralyd av halslymfeknuter. Generell status, smerter, ernæring og andre undersøkelser vurderes (blodprøver). 

Alle pasienter som har fått strålebehandling mot thyreoidea,  skal ta stoffskiftekontroll årlig. 

Ved spyttkjertelkarsinom i store spyttkjertler er ikke endoskopisk undersøkelse nødvendig. 

Pasienter som har fått avansert behandling for kreft i områder som ikke lett lar seg undersøke klinisk, kan undersøkes med CT/MR årlig som del av oppfølgingen, og for røykere kan det ev. også inkludere CT-toraks årlig (NCCN, 2018b). 

Etter responsevaluering kan kontrollene eventuelt overføres til kompetent ØNH-lege ved lokalsykehus eller i avtalepraksis. 

Etter fem år uten residiv er det vanlig å avslutte kontroller av pasienter som har hatt PEC. Kontroller utover denne tid må vurderes individuelt med tanke på seneffekter av behandlingen og andre pasientrelaterte faktorer. Pasienter med spyttkjertelkreft og slimhinnemelanomer følges så lenge det er formålstjenlig for pasienten. 

Ansvarlig for kontrollopplegg 

Den avdeling som gjennomfører og avslutter behandlingen er ansvarlig for å informere pasienten om anbefalt kontrollopplegg, og skal sørge for at det iverksettes, eventuelt avtale kontroller med andre (lokalavdeling, spesialist eller fastlege). 

Anbefalinger: 

• 0–1 år: Kontroll klinisk ca hver 3. måned. 
• 1–2 år: Kontroll klinisk ca hver 3.–4. måned. 
• 2–5 år: Kontroll klinisk ca hver 4.–6. måned. 

Ved lokoregional tilbakefall bør alltid salvage-kirurgi vurderes. Kirurgi kan være aktuelt selv om sykdommen ikke er kurabel, f.eks. svulster som obstruerer i nese og svelg kan reduseres (debulkes) for å forbedre luftpassasje og svelging. 

Metastaser på halsen som truer med å bryte gjennom til hud, svelg eller truer viktige strukturer, kan vurderes operert selv om sykdommen ikke fjernes radikalt. 

Store svulster som vokser ut (eksofyttisk) i ansiktet kan være vanskelig å tolerere for pasienten og omgivelsene, og kan omfatte store deler av ansiktet. Det er mulig å fjerne slike store svulster og erstatte vevet med fritt mikrovaskulært transplantat for å redusere plagene, så fremt pasientens leveutsikter strekker seg lenger enn 6–12 mnd. 

Strålebehandling kan benyttes for lokoregional sykdomskontroll og palliasjon. 

Tidligere ikke strålebehandlet pasienter 

Vurderes som i primær situasjon, se kapittel Strålebehandling. 

Rebestråling 

Det er lite evidens for rebestråling av PEC ved residiverende hode/halskreft eller second primaries i hode/hals regionen. Randomiserte studier mangler. Prospektive kohort studier har vist at rebestråling kan gi sykdomskontroll hos selekterte pasienter med lokalt tilbakefall eller second primaries i hode/halsregionen (Chen et al., 2011; Duprez et al., 2014). Chen og medarbeidere fant at den eneste prediktive parameter for lokalt residiv etter rebestråling var størrelsen på PTV. For pasienter med svulster mindre en 27 cm^з var 2 års lokal kontroll 80% (Chen et al., 2011). Faktorer man må ta hensyn til er tid fra primær strålebehandling, tidligere gitt stråledose, grad av overlapp med tidligere strålevolum, grad av stråleforandringer/fibrose etter tidligere behandling og hvor stort volum man tenker å bestråle.  Pasienter med sekveler som osteoradionekrose (ORN), eksponert benvev, uttalt fibrose på hals og/eller uttalt dysfagi, egner seg ikke (Cacicedo et al., 2014; Wang, 1994). Når det gjelder tid fra tidligere strålebehandling, anbefales det at det har gått minimum 6 måneder, men det finnes ingen velbegrunnet nedre grense (Cacicedo et al., 2014). 

Ved kurativt siktemål bør stråledose optimalt være ≥ 60 Gy (Strojan et al., 2015). 

Hyperfraksjonering bør overveies for å redusere risikoen for senbivirkninger. Mye brukt er 1.5 Gy x 2 x 20, 10 fx/uke, gitt kontinuerlig, eventuelt med 1 ukes pause halvveis (De Crevoisier et al., 1998; Spencer et al., 2008). Det optimale fraksjonsregimet for rebehandling er foreløpig uavklart (Kim, 2017). Vanligvis defineres CTV med 5 mm margin til GTV; elektive lymfeknuter utelates. 

Rebestråling anbefales gitt i kliniske protokoller på grunn av manglende dokumentasjon (Wang, 1994). Rebestråling med protoner gis i studier i andre land som Danmark og Sverige og kan bli et alternativ i Norge når protonterapi blir tilgjengelig fra 2024-25.

Palliativ strålebehandling 

Ikke alle pasienter er kandidater for kurativ behandling ved lokoregionalt residiv. På grunn av lokalisasjon og betydelig morbiditet ved lokal ukontrollert sykdom, vil man ofte tilstrebe så god lokal kontroll som mulig selv i en palliativ totalsituasjon. Dette medfører høyere aksept for toksisitet av den palliative lokalbehandlingen hos pasienter i god allmenntilstand og relativt lengre forventet levetid. 

Det finnes ikke randomiserte fase III studier til hjelp ved valg av fraksjonering/dose i palliativ situasjon. En rekke fraksjoneringsmønstre og doser er beskrevet i litteraturen (Shahid Iqbal et al., 2018). Både pasientrelaterte faktorer (inkludert geografi og hvorvidt pasienten kan være ambulant) og tumor-relaterte faktorer (bestrålt volum, tidligere bestråling) har betydning for valg. 

Tradisjonelt har man i Norge benyttet mye kontinuerlig terapi (som 2 Gy x 20-25, 2,5 Gy x 15-20, 3 Gy x 10-15), men regimene er forbundet med relativt høy toksisitet i slimhinner, og tar lang tid (Agarwal et al., 2008). 

Det er sett adekvate responser på mer splittet terapi som for eksempel Quad-Shot (Corry et al., 2005), 6Gy x 5/2f/uke (Porceddu et al., 2007) eller 4 Gy x 10-14/2 f/uke (Maare et al., 2014), hvor målet er å holde seg under «mukosittnivå» samtidig som man vurderer pasienten underveis og har mulighet til å oppnå en relativt høy biologisk dose. Ved dårlige pasienter kan regimer 4(-5) Gy x 5 (over en uke) være aktuelt for å redusere tid brukt i sykehus for pasienter med begrenset levetid. Eventuelt inntil 8 Gy x 1-2 (max 1f/uke) for å kontrollere tumorassosiert blødning. 

Anbefalinger lokoregionalt tilbakefall:

• Ved lokoregional tilbakefall bør alltid salvage-kirurgi vurderes
• Ved kurativ rebestråling bør stråledosen være ≥ 60 Gy.
• Ved rebestråling bør det ha gått minimum 6 måneder siden primær strålebehandling
• Pasienter med uttalt sequele etter primær strålebehandling egner seg ikke for rebestråling
• Rebstråling anbefales gitt i kliniske protokoller hvis mulig grunnet begrenset dokumentasjon

Prinsippene og evidens for valg av medikamentell behandling er de samme for alle primærlokalisasjoner, selv om det er grunn til å hevde at enkelte primærlokalisasjoner er mer kjemoterapifølsomme enn andre (for eksempel nasofarynks versus larynks). De forskjellige primærlokalisasjoner omtales derfor under ett. 

Hensikten med palliativ medikamentell behandling er å bedre overlevelse og/eller lindre/forebygge symptomer. Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, helst med biopsi, samt med relevant bildediagnostikk. Det er svært viktig å kritisk vurdere nytten av palliativ medikamentell behandling opp mot forventet bivirkningsprofil for den enkelte pasient, både før oppstart og ved responsevaluering. 

Valg av type systemisk palliativt regime er avhengig av multiple faktorer som pasientens allmenntilstand, komorbiditet, alder, ønsker og sykdomskarakteristika. Behandlingsalternativene innbefatter immunterapi med PD-L1 hemmer, målrettet medikamentell behandling (EGFR hemmer) og kjemoterapi som kan gis i kombinasjon eller som enkelt stoffer.

Førstelinje medikamentell behandling

Immunapparatet spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av PEC i hode/hals-regionen. Kreftcellene omgår vertsorganismens immunapparat ved å manipulere egen immunogenisitet og ved å produsere immunosuppressive cytokiner som transforming growth factor-b (TGF-b), interleukin (IL)-6 og IL-10. Generelt er PEC i hode/hals-regionen en immunosuppressiv sykdom med lavere lymfocytt-tellinger enn friske individer, samt nedsatt NK-celle aktivitet (Ferris, 2015). 

Pembrolizumab som monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil (5-Fu) er anbefalt førstelinjebehandling ved residiverende eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og hals hos voksne med tumor som uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1 (beslutningsforum november 2020). For pasienter med CPS > 20 vil pembrolizumab  monoterapi være 1. valg (Burtness et al., 2019; Cohen et al., 2019).

For pasienter med CPS 1-19 kan man velge pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjonen med cisplatin/karboplatin + 5-Fu. Dette må vurderes ut fra pasientens alder, allmenntilstand og hvor raskt sykdommen progredierer. Pembrolizumab monoterapi gir generelt lite bivirkninger, men det kan ta tid før man oppnår effekt. Ved behov for rask effekt hos pasienter som vurderes å tåle kombinasjonsbehandling vil dette være 1. valg.

Pasienter som har fått platinum holdig kjemoterapi konkomitant eller neoadjuvant i primærbehandling mindre enn 6 måneder før påvist residiv eller metastatisk sykdom er immunterapi monoterapi 1. valg, pembrolizumab eller nivolumab er aktuelle alternativer. Nivolumab er godkjent som monoterapi ved progresjon under eller etter platinum holdig kjemoterapi  (Harrington et al., 2017).

For pasienter som er PD-L1 negative eller ikke tåler immunterapi er kjemoterapi og/ eller målrettet behandling aktuelle første valg. Kombinasjonen platinum+5-FU+cetuximab EXTREME) regnes som anbefalt førstelinjebehandling til unge pasienter i god allmenntilstand som ikke kan få immunterapi

Dette regimet har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med kontroll arm i fase III studie(Vermorken et al., 2008). Median overlevelse økte fra 7,4 til 10,1 mnd. i gruppen som fikk cetuximab i tillegg til kjemoterapi. Noen pasienter fikk karboplatin (AUC 5) istedenfor cisplatin. 

Et alternativ til EXTREME regimet er kombinasjonen docetaxel/cisplatin og cetuximab (TPEx) med G-CSF støtte (Guigay et al., 2019).  I en fase III studie ble TPEx sammenliknet med EXTREME og det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (median overlevelse var 13,4 vs 14,5 måneder, 2 års overlevelse 21,0% vs 28,6% i favør av TPEx). TPEx var bedre tolerert og mindre toksisk (Guigay et al., 2019). 

Andre kombinasjonsregimer som kan vurderes: 

Cisplatin og 5-fluorouracil (CiFu), gir dobbelt så høy responsrate som cisplatin alene, men lik overlevelse og klart økt toksisitet. 

Kombinasjonen taxotere og peroral 5-FU har i en fase II studie vist liknende responsrater og lavere toksisitet, og kan være et alternativ til CiFu som kombinasjonsbehandling (Bentzen et al., 2007). 

Docetaxel og cisplatin (TP) er undersøkt i flere fase II studier og har vist en objektiv responsrate på ca 40%, og median overlevelse ca 10 måneder (Glisson et al., 2002; Schoffski et al., 1999; Specht et al., 2000). 

Paclitaxel og cetuximab har i fase II studie som første linje i palliativ setting vist objektiv responsrate på 54 % og overlevelse på 8,1 måned (Hitt et al., 2012). 

Annen monoterapi i første linje:

For pasienter pasienter med høy alder, nedsatt allmenntilstand eller alvorlig komorbiditet og som er PD-L1 negative kan monoterapi i form av målrettet behandling (Cetuximab) eller kjemoterapi

(metotreksat eller taxaner) velges i første linje.

Cetuximab monoterapi (EGF antistoff) er målrettet behandling som innebærer at en gir medikamenter som er rettet mot spesifikke molekyler i blod, endotelceller eller kreftceller. Det er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007).

Metotreksat har i flere tiår vært benyttet som behandling for residiverende og metastatisk hode-/halskreft (DeConti et al., 1981).  Responsratene varierer, men det er ingen dokumentert overlevelsegevinst. Den generelle toksisiteten ved ukedoser metotreksat er begrenset, med mukositt som den vanligste bivirkning.  Dette er et godt symptomlindrende alternativ for eldre og allment reduserte pasienter.

Taxaner kan gis ukentlig eller hver 3. uke (Colevas, 2015).  Docetaxel monoterapi har vist bedre effekt enn Metotrexat i noen små studier (Guardiola et al., 2004), men har mer bivirkninger. Taxaner er benmargssuppressivt og gir ofte neuropatiske bivirkninger.
I tillegg har en rekke andre enkeltagens vist effekt, f.eks., Gemcitabine, Ifosfamid, Vinorelbine, og Pemetrexed). Ingen av disse har overbevisende fordeler fremfor noen andre, men er mulige behandlingsalternativ (Colevas, 2015). 

Andrelinje medikamentell behandling

Ved progresjon eller uakseptable bivirkninger på første linje kjemoterapi, kan 2. linjes behandling vurderes (Colevas, 2006). En må ta hensyn til pasientens allmenntilstand og hvilke medikamenter som er benyttet i 1. linje. Ofte brukes monoterapi med ett av de ubenyttede alternativene fra 1. linje (se avsnittet over). 

Dersom pasienten har progrediert på platinumholdig kjemoterapi i 1. linje kan nivolumab benyttes som beskrevet under 13.3.1. Ved progresjon på pembrolizumab monoterapi kan Extreme regimet eller TPex vurderes. Cetuximab monoterapi kan også være et alternativ, er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007). Metotrexat ukesdose er et annet alternativ som kan vurderes.

Anbefalinger: 

1.linje:

• ved CPS>1 : Immunterapi; pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med platinumholdig kjemoterapi og 5-fluorouracil er anbefalt.
• ved CPS> 20: Immunterapi;er pembrolizumab monoterapi anbefalt.
•  Ved CPS <1 eller for pasienter som ikke kan få immunterapi: anbefales EXTREME, alternativt TPEx eller annen cisplatin kombinasjonsbehandling til yngre pasienter (<70år) i god allmenntilstand.
• Ved CPS <1 hos eldre pasienter og/eller ved redusert allmenntilstand foretrekkes monoterapi f.eks. ukedose cetuximab eller metotrexat  

2.linje:

• I 2.linje anbefales nivolumab monoterapi hos egnede pasienter dersom immunterapi ikke er benyttet i 1. linje.

Pasienter med residiv og/eller metastaser fra hode/hals kreft kan få et betydelig behov for tverrfaglig, symptomlindrende behandling, oppfølging, og omsorg. De lokale plagene kan bli omfattende, med store konsekvenser for pasient og pårørende. God symptomlindring (smerte, kvalme, lokale infeksjoner, fisteldannelser), ernæringsfokus og godt samarbeid mellom kommunehelsetjeneste og spesialisthelsetjeneste er svært viktig i den palliative omsorgen. 

Anbefalinger: 

• Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (Helsedirektoratet, 2019b). 

Anatomi 

• C30.0 Cavum nasi 
  • Lateral vegg 
  • Gulv 
  • Septum 
  • Vestibulum 
• C31.0 Sinus maxillaris 
• C31.1 S. Ethmoidalis 
• C31.2 S. Frontalis 
• C31.3 S. Sphenoidalis 

Grenser opp mot: 

• Maksille-zygoma 
• Fossa pterygopalatina 
• Orbita: 
  • Orbita gulvet 
  • Lamina papyracea 
  • Apex orbita 
• Lamina cribrosa, fremre skallegrop 
• Nasofarynks 

Lymfedrenasje og spredningsmønster 

Halsglandelmetastaser 

• Halsglandelmetastaser forekommer relativt sjeldent ved nese-bihulekreft (< 16%) (Ahn et al., 2016), men indikerer dårligere prognose. 
• Retrofaryngeale lymfeknuter er oftest første stasjon, men disse er vanskelig tilgjengelige. Videre drenasje til lymfeknuter i parotis, regio IB og II. 
• Tumor som vokser inn i alveolen i overkjeven gir oftere lymfeknutemetastaser enn bihulene (ala munnhule). 
• Maligne melanomer gir hyppigere fjernmetastaser enn andre histologiske typer. 
• Adenoidcystisk karsinom: Kan få lungemetastaser mange år etter primærbehandling. 

Nesekavitet og bihuler er en relativt liten anatomisk region, men vi har et stort mangfold av svulster som utgår fra disse områdene. Svulstene som er omtalt i dette kapittelet er enten spesifikke for sinonasaltractus, eller de har en predileksjon for disse lokalisasjonene (El-Naggar et al., 2017; Vrionis et al., 2004). Plateepitelkarsinom (PEC) er hyppigste maligne svulst i sinonasal-regionen, alle andre er sjeldne. Mer spesifikke diagnoser basert på molekylære funn har kommet til gjennom de senere årene og flere vil antakelig komme til. Eksempler på slike er NUT-karsinom og SMARCB1-deficient sinonasalt karsinom. Bedre forståelse for HPV-drevne svulster har gitt oss entiteten HPV-related multiphenotypic sinonasalt karsinom. Denne svulsten har alarmerende høygradig morfologi, men har vist seg å ha en bedre prognose enn både plateepitelkarsinomer og adenoid cystisk karsinom som den kan minne om.

Karsinomer

• Keratiniserende, konvensjonelt PEC. Tumor er ikke HPV-assosiert. Den uttrykker plateepitelmarkører (CK5/6, p40 og p63). 
• Ikke-keratiniserende PEC viser ofte basaloid utseende. Pga. manglende differensiering har denne tumor flere differentialdiagnoser både blant epiteliale og andre maligne svulster i hode/halsområdet. Tumor uttrykker samme markører som keratiniserende PEC.
• NUT midtlinjekarsinom (BRD4-NUT rearrangert karsinom) er et høygradig og lite differensiert karsinom som viser til dels plateepiteldifferensiering. Tumor defineres av kromosomal rearrangering av gen som koder for nukleært protein i testis (NUT); (15;19) kromosomal translokasjon, som resulterer i fusjon mellom BRD4 (19p13.1) og NUT (15q13). Det er ikke påvist assosiasjon med HPV eller EBV. 65 % oppstår i sinonasal-regionen, men NUT-karsinom er også beskrevet i andre lokalisasjoner i hode/halsområdet og andre steder langs kroppens midtlinje. Tumor rammer yngre pasientgruppe (hyppigst i alder 3-35 år). Ved immunhistokjemisk undersøkelse er NUT-markør (uttrykkes i kjernen) spesifikk for denne tumor. 
• SWI-/SNF-komplex deficient sinonasalt karsinom: SMARCB1-deficient sinonasalt karsinom og SMARCA4-deficient sinonasalt karsinom. Disse karsinomene utgjør 3-20% av svulster som har vært klassifisert som sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC). Prognosen er pr. i dag beskrevet å være den samme som for SNUC.
• Sinonasalt lymfoepitelialt karsinom. I likhet med nasopharyngealt karsinom er også sinonasalt lymfoepitelialt karsinom sterkt forbundet med EBV. Metastaserer til halslymfeknuter i ca 20 % av tilfellene, hvilket er sjeldnere enn for nasopharyngealt karsinom. Se for øvrig kapittelet om nasopharynx. 
• Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC) er per definisjon en høygradig malign epitelial tumor, morfologisk uten plateepitel- eller kjerteldifferensiering. Ofte foreligger lokalt utbredt sykdom på diagnosetidspunkt.  På grunn av manglende differensiering, er spesialanalyser nødvendige for å skille SNUC fra andre lite differensierte tumorvarianter. SNUC kan uttrykke diverse keratiner (CK7, CK8, CK19). Uspesifikk positivitet for p63 og p16 kan forekomme, men generelt er svulsten negativ for plateepitelmarkører (CK5 og p40). I sjeldne tilfeller kan tumor vise svak positivitet for endokrine markører som Synaptofysin og Chromogranin. Dette kan skape differensialdiagnostiske vansker. SNUC er en eksklusjonsdiagnose.
• Karsinomer av spyttkjerteltype, se omtale i kapittelet om spyttkjertler.
• Teratokarsinosarkom (TCS) er en høygradig malign sinonasal tumor med epiteliale, mesenkymale og primitive neuroektodermale elementer. Immunprofilen vil avspeile de ulike komponetene. TCS skal ikke vise germinalcelledifferensiering. Ofte sees delvis eller fullstendig tap av SMARCA4 og økt uttrykk av β-catenin. Differensialdiagnosene vil være mange, og sparsom sampling vil være utfordrende. SMARCA4-deficient karsinom kan i begrenset biopsimateriale overlappe med TCS.
•  HPV-relatert multifenotypisk sinonasalt karsinom (HMSC) inneholder både overflate- og spyttkjertelderiverte egenskaper og viser transkripsjonelt aktivt HPV, oftest type 33. Til tross for typisk høygradig histologi har tumor et indolent forløp og metastaserer svært sjelden. HMSC affiserer nese og bihuler, sjeldent bihuler alene. Gjennomsnittsalder 54 år, kvinner noe oftere enn menn. Tumor skal nødvendigvis være positiv for p16, men HPV-relasjon må bekreftes av spesifikk metode. Differensialdiagnostisk mot adenoid cystisk karsinom vil HMSC ofte vise dysplasi i overflateepitelet. Adenoid cystisk karsinom har MYB-, MYBL1- og/eller NFIB-fusjon. Plateepitelkarsinom, basaloid PEC og adenoskvamøst karsinom viser ikke myoepitelial differensiering.

Adenokarsinomer

• Sinonasalt intestinalt adenokarsinom er generelt meget sjelden (insidens <1 /1 million per år). Prevalens øker drastisk blant mennesker som har jobbet i tre- og lærindustri over lengre tid. Tumor viser morfologi som er svært lik intestinalt colorectalt adenokarsinom. Den kan være med eller uten slimdifferensiering.  Intestinalt sinonasalt adenokarsinom uttrykker CK20, CDX2, MUC2 og Villin. 
• Non-intestinalt adenokarsinom skal verken vise intestinal- eller spyttkjerteldifferensiering. Morfologi er som ved uspesifikt adenokarsinom. Denne type karsinom kan vise lav, middels og høy malignitetsgrad. Tumor uttrykker CK7. Intestinale markører er som regel negative, men svak fokal positivitet kan forekomme.

Neuroendokrine tumores (NET) 

Se omtale i kapittelet om larynks.

Mesenkymale svulster

• Chordom
• Bifenotypisk sinonasalt sarkom.

Lymfomer

• Diffust storcellet B-celle lymfom viser diffus infiltrasjon av store og mellomstore atypiske lymfoide celler, med eller uten slimhinneulcerasjon. Histologisk bilde er relativt typisk, men endelig diagnose stilles ved hjelp av spesialanalyser. 
• Ekstranodalt NK/T-celle lymfom karakteriseres av diffus infiltrasjon av småcellet lymfoid vev som ofte obstruerer kar, og dermed forårsaker utbredt nekrose. Det kan derfor være svært utfordrende å få representativt biopsimateriale, til tross for gode kirurgiske biopsier. Funn av utbredt nekrotisk småcellet tumor med fravær av annet identifiserbart tumorvev kan i seg selv gi mistanke på NK/T-celle lymfom. Nyttig undersøkelse er EBV-ISH, da denne tumor uttrykker Epstein Barr virus selv i dårlig bevarte tumorceller. 

Neuroektodermale svulster

• Ewing sarkom opptrer først og fremst utenfor hode-hals-området, men kan opptre som rasktvoksende tumor i skalle eller kjeve, men også i nese/bihule. Rammer særlig barn eller unge voksne.
• Olfaktorisk neuroblastom (ON) er en malign neuroektodermal tumor med neuroblastisk differensiering. Den utgår fra olfaktorisk membran av sinonasaltraktus. Tumorcellene er lite differensierte.  Grad av atypi, mitotisk aktivitet og forekomst av nekrose varierer. Mellom tumorcellene finnes finfibrilær substans kalt neuropil som i enkelte tilfeller kan være diagnostisk for ON.  Generelt er ON negativ for epiteliale markører, fokal reaksjon kan forekomme. Synaptofysin er sterkt og diffust positiv, både i tumorceller og neuropil. S-100 positivitet uttrykkes i de sustentakulære cellene som omgir tumorredene. Lavt differensierte svulster kan i mindre grad ha neuropil og sustentakulære celler.  Basert på mikroskopisk bilde, graderes ON (grad 1-4), hvor av grad 1 er høyest differensiert og grad 4 lavest (gradering etter Hyam, «WHO Classification of Head and Neck Tumours» 2022) (WHO Classification of Tumours Editorial Board, Under publisering 2022).
• Mukosalt malignt melanom utgår fra melanocytter i nasal mukosa. Tumor viser flere morfologiske varianter. Mukosalt MM i likhet med kutant MM uttrykker Hmb45, Melan A, SOX10 og S-100. Epiteliale markører (CK, AE1/AE3) er vanligvis negative, men kan være positive, særlig i metastaser. Ved undersøkelse av operasjonspreparater anvendes som regel spesialanalyser, ikke bare for å kartlegge infiltrativ tumorkomponent, men også mukosal in situ komponent. Denne komponent kan være vanskelig å oppdage i HE-snitt. Påvisning av in situ komponent er viktig med tanke på radikalitet ved operativ behandling og risiko for ev. residiv. Til forskjell fra kutane MM der man hyppig finner mutasjon av BRAF-onkogenet, er denne mutasjonen sjelden i mukosale MM (<6%). Derimot finner man noe oftere mutasjon og/eller amplifikasjon i KIT-onkogenet (25%) og NRAS (15 -20%) 

Anbefaling: 

• Tumores med lite differensiert morfologi i sinonasalt område må utredes med bredt panel av immunhistokjemiske og molekylære markører, inklusivt epiteliale markører for ulike karsinomtyper (AE1AE3, CK, CK5/6, CK7, p63, p40), NUT, INI 1, neuroendokrine markører (Synaptofysin, Chromogranin), melanocyttmarkører (Melan A, HMb45), muskelmarkører (Desmin, Myogenin), lymfoid markør (CD45), evt.  EBV in situ hybridisering for NK-T celle lymfom, og CD99 for Ewing sarkom. (El-Naggar et al., 2017) 

Forekomst 

• Ca. 7 % av hode/halskreft, 40–50 tilfeller per år i Norge 
• Kreftregisteret 2016: 43 
• Menn / kvinner: 24 / 17 
• 50 år+ (median alder 67 år) 

Se figur 14.2. 

Risikofaktorer 

• Tobakksrøyking: PEC 
• Virus: 
  • Invertert papillom:  malign transformasjon (von Buchwald et al., 2007) 
  • HPV (Binazzi et al., 2015; Li et al., 2018) 
  • Sinonasale lymfom: EBV (Harabuchi et al., 1990) 
• Yrkeseksponering (Binazzi et al., 2015) 
  • Nikkel Falconbridge: PEC, SNUC 
  • Fargestoff brukt i lærfarging, Chlorophenol: PEC 
  • Formaldehyd 
  • Tre-støv, mørke tresorter (adenoca, intestinal variant) 

Kreftregisteret:

Nese/bihulesvulster er ofte symptomfattige i tidlig fase og gir relativt lite plager før anatomiske nabostrukturer påvirkes. Nesetetthet, nedsatt luktesans og litt neseblødning er uspesifikke symptomer som oftest skyldes andre årsaker. Pasientene går gjerne lenge med slike uspesifikke symptomer før svulsten oppdages. Ved ensidig nytilkommet nasalstenose (uten kjent årsak) hos en voksen, må en ta i betrakning at det kan skyldes en tumor. 

Uspesifikke symptomer 

• Nytilkommet (ensidig) nasal obstruksjon 
• «Ensidig kronisk sinusitt» 
• Ansiktssmerter, tannsmerter, hodepine 
• Epistaxis, blodtilblandet sekresjon 
• Anosmi 

Spesifikke symptomer 

• Synlig tumor i vestibulum nasi eller nesekavitet 
• Sår i nesen uten tilheling 
• Diplopi, eksophthalmus, proptose, epiphora (tåreflod) 

I denne regionen er anatomien kompleks med mange foramina og tynne benlameller. Spredning til andre bihuler og orbita er derfor ikke uvanlig. Dette vil kunne gi hevelse i ansikt og smerter. Periorbitalt ødem og eksoftalmus forekommer. Ved kronisk ensidig relativt nytilkommet «sinusitt» bør en vurdere tumor som en mulig årsak. Kreft i maxillarsinus vil kunne gi tannløsning, alternativt føre til protesemistilpasning. 

Funn ved klinisk undersøkelse 

• Nasal tumor, obstruksjon 
• Hypestesi i nervus infraorbitale innervasjonsområde 
• Serøs otitt (tumor i nasofarynks) 
• Chemose 
• Dobbeltsyn, proptose 

Bildediagnostikk 

TNM Sinus maxillaris (Brierley et al., 2017)

TNM Cavum nasi/ ethmoidal sinus (Brierley et al., 2017)

TNM Regionale lymfeknuter 

Er lik standard N i TNM klassifikasjon HPV neg N status: Tabell 7.5.

Fjernmetastaser 

M0: Ingen fjernmetastaser 

M1: Med fjernmetastaser 

UICC stage 

Kurativ lokalbehandling ved sino-nasale svulster er enten kirurgi og/eller stråleterapi. Det finnes ikke randomiserte studier, men anbefalingene her er på linje med internasjonale konsensusbaserte retningslinjer (DSHHO et al., 2017; Lund et al., 2016; NCCN, 2018a). 

Generelt sett blir små svulsert (PEC, adenokarsinom og spyttkjertelkarsinom) operert og større svulster operert og strålebehandlet, ev. kombinert radio-kjemoterapi  (ved PEC). Systemisk onkologisk terapi (medikamentell behandling) skal alltid vurderes som ledd i primær  behandling  (ev. før kirurgi og/eller stråleterapi) for pasienter med SNUC, SNEC, småcellet karsinom og høygradige olfaktorius esthesionevroblastomer. Se for øvrig kapittel sjeldne svulster (Amit et al., 2019). 

Kirurgi 

Kirurgien må tilpasses tumorutbredelse, tumorbiologi og pasientens allmenntilstand, komorbiditet og ønsker. Det er mange forskjellige mulige kirurgiske tilganger og operasjoner: 

Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking. 

Små svulster kan opereres endoskopisk (Eloy et al., 2009), men onkologisk endoskopisk kirurgi gjøres ikke som kirurgi for benigne bihulelidelser (FESS). Det må så langt mulig sikres kirurgiske marginer ved primæroperasjonen. Delvis fjernelse av en tumor som er resektabel med større kirurgi er svært uheldig, da det er vanskelig å skille tumor fra arrvev, og grensene blir vanskelig å definere. Dette krever særlig erfaring og skal bare opereres av endoskopisk kirurg som har tilstrekkelig onkologisk kirurgisk erfaring. En må kunne konvertere til åpen teknikk for å fullføre operasjonen. 

Endoskopiske teknikker kan med fordel benyttes som supplement ved åpen kirurgi. Bildestyrt navigasjon kan være nyttig som guide ved både åpen og endoskopisk teknikk. 

• Endonasal endoskopisk: for biopsi 
  • Septum 
  • Etmoidectomi/sphenotomi 
  • Medial maksillektomi 
• Åpen tilgang 
  • Lateral rhinotomi er standardtilgang 
  • Midfacial degloving: ingen synlige hudarr, men kan gi skrumpning etter strålebehandling 
  • Weber Ferguson for tilgang til hele maksillen og lateralt orbita 
  • Craniofacial reseksjon ved innvekst i lamina cribrosa på skallebasis, dura og hjerne (Bentz et al., 2003; Howard et al., 2006; Nishio et al., 2015; Patel et al., 2003; Sakata et al., 2016; Wong et al., 2006). Gjøres i samarbeid med nevrokirurg. Dette dreier seg om sjeldne og kompliserte inngrep, og det er hensiktsmessig å vurdere sentralisering av disse (König et al., 2018b). 
• Maksillereseksjon: > 50 % av maligne nese-bihulesvulster involverer maxillarsinus og kan kreve: 
  • Partiell maksillektomi 
  • Subtotal maksillereseksjon 
  • Total maksillereseksjon 
  • Exenteratio orbitae 

A: Medial; B: Infrastrukturer; C: Suprastrukturer; D: Subtotal; E: Total 

Orbita innvekst 

MR er nødvendig for å vurdere tumorutbredelse i orbita. Innvekst gjennom periorbita indikerer dårlig prognose og krever omfattende kirurgisk reseksjon for å oppnå frie render (Iannetti et al., 2005). En har blitt mer tilbakeholden med å anbefale eksenteratio orbitae. Tumor i periorbita kan resiseres og periorbita lappes for å unngå prolaps av orbitainnhold og dobbeltsyn. 

Rekonstruksjon og rehabilitering 

Endonasale reseksjoner, mediale maksille eller subtotal maksillektomi der tannbærende alveoler er bevart, krever ingen rekonstruksjon. Defekter i overkjeven kan med fordel dekkes med obturator protese, som også erstatter eventuelt manglende tenner. Det gir gunstige forhold for kontroll og observasjon for residiv. 

De fleste får postoperativ strålebehandling og det medfører at rekonstruksjon må gjøres med vaskularisert vev for å unngå nekrose. 

Rehabilitering 

• Obturatorprotese (maksilledefekter og tannprotese) 
• Større proteser: epiteser som dekker store defekter, inkl. hud og nese, ev. orbita. 

Kirurgisk rekonstruksjon 

Store defekter må rekonstrueres samtidig med primæroperasjonen. 

Rekonstruksjon av maksille gjøres vanligvis med fri mikrovaskulær lapp, med eller uten ben (mikrovaskulært autolog scapula/ crista iliaca graft). Sekundær rekonstruksjon er et godt alternativ ved rene maksilledefekter. Obturatorprotese kan dekke defekten i mellomtiden, gjerne i et par år etter primærbehandling. 

• Radialis (underarmslapp) eller ALT (lårlapp) for dekning av huddefekt. 
• Radialis lapp for ev. dekning av palatal defekt 
• Orbita gulv: ved mer enn 50 % defekt må gulvet rekonstrueres for å unngå dobbeltsyn 
• Duradefekter må lappes vanntett med vaskularisert lapp for å hindre lekkasje av spinalvæske: Galea-aponeurosen benyttes ved craniofacial reseksjon, eller nasoseptal lapp basert på art. sphenopalatina septale gren ved isolert transfacial tilgang. 

Kontraindikasjon kirurgi 

• T4b 
  • Apex orbita 
  • Omfattende hjerneinvasjon 
• Relative kontraindikasjoner: innvekst i carotis eller sinus cavernosus. 

Strålebehandling 

Primær strålebehandling 

Om primær kirurgi ikke er aktuelt, kan primær strålebehandling med kurativ intensjon være aktuelt ved alle stadier av PEC, ev. adenokarsinom/spyttkjertelkarsinom. I enkelte tilfeller kan det være aktuelt å henvise pasienter til partikkelterapi primært (spesielt ved lokalavansert adenokarsinom/adenoid cystisk karsinom) (Akbaba et al., 2019). 

Det er ikke publisert egne retningslinjer for inntegning av CTVp (primærtumor) ved sino-nasale svulster, men prinsippene fra andre lokalisasjoner (Grégoire et al., 2018) følges. Anatomien i området er kompleks og det kan være aktuelt med non-isotrope marginer. I tillegg har man tradisjonelt inkludert affisert sinus i et høyrisikovolum (DAHANCA, 2018a), men dette må vurderes opp mot toleransedoser til nærliggende risikoorgan (hovedsakelig synsappartur). 

Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Fraksjonering 

Vedrørende fraksjonering, se Fraksjonering. 

Risikoorganer og toleransegrense 

Vedrørende risikoorganer og toleransegrense vises det til Risikoorganer. 

Postoperativ strålebehandling 

Postoperativ strålebehandling anbefales ved non-radikal kirurgi, eller der det er vanskelig å vurdere radikalitet samt for alle T3-4 svulster. For øvrig vises det til avsnitt Inntegning av målvolum ved postoperativ strålebehandling av PEC. Som hovedregel inkluderes affisert sinus i volumet ved postoperativ stråleterapi. 

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling av PEC vurderes konkomitant kjemoterapi som ved andre lokalisasjoner, se avsnitt Konkomitant kjemoterapi. Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Konkomitant oksygenmodulerende behandling. 

Ved postoperativ strålebehandling av PEC vurderes kriterier for konkomitant kjemoterapi, se avsnitt Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

For kjemoterapi ved sjeldne svulster som ledd i primærbehandling, ev. induksjonsbehandling, vises det til kapittel Medikamentell behandling ved stråleterapi av PEC. 

Prognose avhenger av tumorbiologi (histologi), tumorstørrelse og behandlingsmulighet (komorbiditet). 

Se for øvrig figur 14.2. 

Anbefalinger: 

• Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom). 
• Endelig utredning, vurdering og behandling av sinonasale maligne svulster skal gjøres av multidisiplinært team med særlig kompetanse og erfaring i spesialområdet. 
• Kirurgi anbefales som primær behandling av sinonasalcancer ved de vanligste histologiske undergrupper (PEC, adenocarcinom, spyttkjertelkarsinomer). 
• Primær kurativ strålebehandling kan gis i situasjoner hvor primær kirurgi ikke er teknisk mulig eller forbundet med uakseptable sekvele. 
• Systemisk onkologisk terapi vurderes som ledd i primærbehandling ved flere sjeldne svulster, og må avklares før kirurgi. 
• For primærbehandling av sjeldne svulster (SNUC/SNEC m. fl), se kapittel sjeldne svulster. 

Anbefalinger: 

• Det skal alltid foreligge konklusiv biopsi før kirurgisk reseksjon eller debulking av alle nese-bihuletumor, også antatt benigne svulster (unntatt juvenile angiofibrom). 
• Endelig utredning, vurdering og behandling av sinonasale maligne svulster skal gjøres av multidisiplinært team med særlig kompetanse og erfaring i spesialområdet. 
• Kirurgi anbefales som primær behandling av sinonasalcancer ved de vanligste histologiske undergrupper (PEC, adenocarcinom, spyttkjertelkarsinomer). 
• Primær kurativ strålebehandling kan gis i situasjoner hvor primær kirurgi ikke er teknisk mulig eller forbundet med uakseptable sekvele. 
• Systemisk onkologisk terapi vurderes som ledd i primærbehandling ved flere sjeldne svulster, og må avklares før kirurgi. 
• For primærbehandling av sjeldne svulster (SNUC/SNEC m. fl), se kapittel sjeldne svulster. 

Regional anatomi 

Nasofarynks strekker seg fra skallebasis til den bløte ganes overside. Choanae danner fremre begrensning. Bakveggen ligger an mot C1-C2 (atlas og axis). På lateralveggene finnes utmunning av tuba Eustachii (torus tubarius) og fossa Rosenmüller. De fleste tumorer i nasofarynks utgår fra fossa Rosenmüller. 

ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i nasofarynks: 

Lymfedrenasje 

Slimhinnen i nasofarynks er rikelig forsynt med lymfeårer som drenerer til retrofaryngeale og dype cervicale lymfeknuter.  Spredning til lymfeknuter fra nasofarynkskreft synes å skje i ordnet rekkefølge, hvor første stasjon er de retrofaryngeale lymfeknuter. Direkte spredning til lymfeknuter på hals uten affeksjon av de retrofaryngeale forekommer sjeldent (King et al., 2000). 

I hode/halsregionen har nasofarynkskreft høyest forekomst av regionale lymfeknutemetastaser.  I en metaanalyse som omfattet 2920 pasienter med nasofarynkskreft og som var undersøkt med MR, hadde 85 % spredning til lymfeknuter. Vanligst var metastaser til retrofaryngeale lymfeknuter (69 %) og til regio II (70 %). Forekomst av lymfeknutemetastaser til regio III, IV og V var hhv. 45 %, 11 % og 27 %. I de øvrige regioner var forekomsten 3 % eller mindre. Ved N0 antyder forfatterne muligheten av bare å bestråle retrofaryngeale lymfeknuter samt regio II, III og Va (Ho et al., 2012). 

Den hyppigste maligne epiteliale tumor i denne regionen er nasofaryngealt karsinom. Denne betegnelsen omfatter ikke-keratiniserende NPC, keratiniserende NPC og basaloid plateepitelkarsinom.  Alle tre varianter viser plateepiteldifferensiering, morfologisk og / eller fenotypisk. Andre svulster som kan opptre i nasopharynx er sjeldne, og er omtalt i andre kapitler (spyttkjertelsvulster, bløtvevssvulster, lymfomer, melanomer og neuroendokrine svulster). I vesten er en lavere andel av NPC HPV+ (Jacinto et al., 2021).

Nasofaryngealt karsinom (NPC). 

Ikke-keratiniserende NPC / ikke-keratiniserende PEC. Dette er den hyppigste varianten av NPC og kan vise differensiert eller udifferensiert morfologi uten at dette har noen prognostisk betydning. Man har et spektrum fra relativt små atypiske celler med høy n/c-ratio, til celler som viser store, lyse kjerner og tydelig forstørrede nukleoler. Felles for alle morfologiske varianter er rikelig mengde reaktivt lymfoid vev som omgir tumorflak og som kan skjule den atypiske epitelkomponenten. Tumor uttrykker plateepitelmarkører. Ikke-keratiniserende variant av NPC er assosiert med EBV, hvilket kan påvises ved EBV in situ-hybridisering. Svulster med lik morfologi som ikke-keratiniserende NPC kan oppstå utenfor nasofarynx, og betegnes da som lymfoepitelialt karsinom. Utenfor nasofarynx er denne tumortypen ikke assosiert med EBV. 

Keratiniserende NPC / keratiniserende PEC er ikke virus-assosiert. Morfologi og fenotype er den samme som ved konvensjonelt PEC andre steder i hode-hals området. 

Basaloid PEC er sjelden i nasopharynx og kan være virus-assosiert.

Lavgradig nasopharyngealt papillært adenokarsinom er et overflatederivert infiltrerende neoplasme bygget opp av sterkt forgrenede papillære strukturer. Det kan være tettliggende kjertelstrukturer og områder med kribriform eller mikrocystisk arkitektur. Kjernene viser ingen høygradig atypi og kan ha optisk klart kromatin. Her kan være psammomalegemer. Immunhistokjemisk sees positivitet for cytokeratiner, EMA og TTF1, men thyroglobulin og PAX8 er negative. Negative er også p40, p63, p16, S100, BRAF og EBV. Tumor kan minne om PTC, og den skal heller ikke forveksles med et papillom. Tumor kan residivere, men det er ikke rapportert om metastasering.

Nasofarynkskreft har multifaktoriell etiologi. Den endemisk udifferensierte typen er sterkt assosiert med EBV. Insidensraten i Sør-Kina er på 15 til 50 per 100 000. I endemiske områder spiller miljø og genetiske faktorer inn, særlig saltet fisk med høyt innhold av nitrosaminer. I er sykdommen ofte assosiert med tobakk og alkohol.  Insidensen er høyere blant inuitter og befolkning rundt Middelhavet. I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 183 nye tilfeller av kreft i farynks, hvorav 19 (10 %) i nasofarynx. Aldersjustert insidensrate for nasofarynkskreft var 0.4 per 100 000. I Norge er sykdommen dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Median debut alder er 40–50 år, en del lavere enn for ØNH-kreft generelt. Se figur 15.2 (NORDCAN group, 2017). 

Det vanligste debutsymptom ved nasofarynkskreft er tumor colli. 70 til 80 prosent av pasientene vil ha spredning til lymfeknuter på hals ved diagnosetidspunkt. Når primærtumor utgår fra fossa Rosenmüller, vil ofte tuba Eustachii være avklemt med nedsatt lufting av mellomøret. Dette kan gi symptomer som ved serøs otitt, med øresmerter og ensidig nedsatt hørsel. Innvekst i nesekavitet kan gi nasalstenose og blodig sekresjon fra nese. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall (hj.n. III–IV) og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel-regio V). Det vanligste debutsymptom ved nasofarynkskreft er tumor colli. 70 til 80 prosent av pasientene vil ha spredning til lymfeknuter på hals ved diagnosetidspunkt. Når primærtumor utgår fra fossa Rosenmüller, vil ofte tuba Eustachii være avklemt med nedsatt lufting av mellomøret. Dette kan gi symptomer som ved serøs otitt, med øresmerter og ensidig nedsatt hørsel. Innvekst i nesekavitet kan gi nasalstenose og blodig sekresjon fra nese. Ved avansert sykdom kan det være hjernenerveutfall (hj.n. III–IV) og – typisk for kreft i nasofarynks – spredning til lymfeknuter bak musculus sternocleidomastoideus (bakre triangel-regio V). 

Diagnosen nasofarynkskreft baserer seg på symptomer, kliniske funn (tumor nasofarynks/colli, sekretorisk otitt), positiv biopsi fra primærtumor og ultralydveiledet FNA fra ev. regionale metastaser. Biopsimaterialet bør undersøkes mtp. EBV, og i fall positiv, kan serologi for EBV DNA (pEBV DNA) ev. brukes til å følge sykdomsforløpet (Wang et al., 2013). 

CT/MR hode/hals og CT toraks er obligat for kreft i hode/hals-regionen. MR er den viktigste bildedannende modalitet mtp. sykdomsutbredelse i skallebasisnivå, samt affeksjon av retrofaryngeale lymfeknuter og bør gjøres på alle med nasofarynkskreft. Nasofarynkskreft er den kreftform i hode/hals-regionen som oftest gir fjernmetastaser. PET/CT bør derfor inngå ved avanserte stadier.

Kirurgi 

Kirurgi anvendes i liten grad ved nasofarynkskreft. Reduksjon av tumorvolum før strålebehandling kan være en indikasjon for halsglandeltoilette. Persisterende tumor på halsen 8–10 uker etter avsluttet strålebehandling er en annen indikasjon. 

Ved residiv i lymfeknuter på hals kan «salvage kirurgi» være aktuelt. 

Strålebehandling 

Eneste kurative behandling av nasofarynkskreft er strålebehandling, ev. i kombinasjon med kjemoterapi. Praksis har vært å bestråle hele halsen, uavhengig av stadium. Dette medfører betydelig grad av bivirkninger, både akutte og sene. Reduksjon av strålevolum vil bidra til reduserte bivirkninger.

Primær strålebehandling 

Målvolum 

Det viktigste ved strålebehandling er å sørge for adekvat dekning av makroskopisk tumorvev med risikoområder (lokal mikroskopisk ekstensjon og ev. subklinisk regional sykdom). Dette er viktig for nasofarynkskreft hvor tumorcellene har relativt lett tilgang til omkringliggende bløtvev (parafaryngeal- og masticatorrom) og hulrom (sphenoidal-/ ethmoidalsinus og intracranielt).  Det vises til internasjonale retningslinjer for inntegning av målvolum ved nasopharynx cancer, publisert i 2018 (Lee et al., 2018). 

Fraksjonering 

Se avsnitt om fraksjonering i kapittel om strålebehandling.

Planlegging 

Se avsnitt om risikoorganer i kapittel om strålebehandling.

Risikoorganer og toleransegrense 

I aktuelle region må det tas hensyn til følgende risikoorganer: Medulla spinalis, hjernestammen, temporallapper, chiasma opticum, n. opticus, øyne (fremre og bakre segment), linser, glandula lacrimalis, cochleae, mandibele med kjeveledd, m. pterygoideus, glandula parotis, glandulae submandibularis, munnhule, larynks og konstriktormuskulatur. 

Se figur 15.4 

Medikamentell behandling 

Pasienter under 70 år skal i tillegg til stråling ha konkomitant kjemoterapi med ukentlig cisplatin, gjelder alle stadier, med ev. unttak av T1N0N0 (se Konkomitant kjemoterapi). 

Det kan gis nimorazole (hypoxic cell sensitizer) 90 min før hver strålebehandling (Overgaard et al., 1998). En publikasjon har vist nytte av neoadjuvant kjemoterapi med gemcitabin og cisplatin før kjemoradioterapi hos pasienter med lokalavansert sykdom (Zhang et al., 2019). 

Sefr. kap Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. 

Viktig å huske på hypofysefunksjon: hormonakser (hypofyse-tyreoidea; hypofyse-binyrer; hypofyse-gonader). Mål i morgenprøve; TSH, fritt-T4, kortisol, ACTH, veksthormon, LH, FSH, prolaktin, SHBG og IGF-1. Østradiol og progesteron hos kvinner i fertil alder, og testosteron hos menn. 

Som det fremgår av figur 15.3, har insidens av nasofarynkskreft vært relativ stabil de siste 30 år, mens dødeligheten har avtatt. 

Leppene: (C00.0 – 00.9) Leppene omfatter lepperødt og slimhinne på innsiden av leppene. 

Munnhulen deles inn i: 

Orale del av tungen er den fremre 2/3 av tungen, foran foramen caecum/sulcus terminalis. Kreft på tungens overside er uvanlig. Laterale del av tunge er det vanligste sted for tungekreft og har en flytende overgang til undersiden av tungen, som igjen har en flytende overgang til munngulvet. Munngulvet innbefatter glandulae sublingualis. Gingiva mandibulae er mandibula fra og med bakre molar, og er vel definert anatomisk. Området bak bakre molar, og som representerer fremre kant av ramus mandibula, er trigonum retromolare. Gingiva superior er vel definert bortsett fra overgangen til harde gane. Harde gane er ellers vel definert i bakkant, mot bløte gane. Vestibulum oris er baktil avgrenset av gingiva oppe og nede, fortil av leppenes slimhinne, med flytende overgang til buccae, som ellers er godt definert anatomisk. 

Lymfedrenasje 

Munnhulen har en variert lymfedrenasje. Det er relativt lite drenasje fra gingiva superior og harde gane i forhold til resten av munnhulen. Dette gjenspeiles i mindre tendens til tidlig spredning fra disse loci. Spredning er i hovedsak til submentale, submandibulære og jugulære lymfeknuter. For tumorer som er tett på midtlinjen er bilateral/kontralateral spredning naturlig nok mer vanlig. 

Den hyppigste maligne epiteliale tumor i munnhule er plateepitelkarsinom. Vanligste varianter er konvensjonelt PEC, verrukøst karsinom og carcinoma cunniculatum. 

Konvensjonell variant av PEC er vanligst. 

• Verrukøst karsinom er variant av høyt differensiert plateepitelkarsinom som mangler klassiske dysplasiforandringer og viser påfallende keratinisering på overflaten. Tumor vokser lokalt destruktivt og viser ekspansiv (“pushing borders”), framfor konvensjonell, infiltrerende vekst. Gingivale verrukøse karsinomer kan destruere kjeveben. Verrukøst karsinom har liten, om noe metastatisk potensiale. Verrukøst PEC kan være kombinert med konvensjonelt PEC, så nøyaktig granskning av hele tumor er å anbefale. 
• Carcinoma cunniculatum er også en svulst med ingen eller minimal cytologisk atypi. Den danner dype krypter («kaninganger», derav navnet) som kan erodere ben. Skal i ren form ikke metastasere, men kan vokse lokalt destruktivt. Opptrer vanligst i underkjeven.
• For øvrige PEC varianter; Se kapittel Plateepitelkarsinom.

I munnhuleslimhinnen finnes tallrike små spyttkjertler som kan gi opphav til alle typer spyttkjertelkarsinomer. Hyppigste er mucoepidermoid karsinom, adenoid cystisk karsinom og polymorft adenokarsinom. Spyttkjertelkarsinomer i munnhule sees oftest i gane og munngulv. Se kapittel Patologi. 

Mukosalt malignt melanom har opprinnelse i mukosale melanocytter, og kan opptre i gingiva og gane. Slimhinnen viser brunpigmentert lesjon som kan være ulcerert. Histologisk sees proliferasjon av atypiske melanocytter som enten respekterer basalmembran (in situ) eller vokser infiltrativt i stroma (invasivt malignt melanom).  I likhet med sinonasalt mukosalt malignt melanom, er genetiske aberrasjoner oftere i KIT- (10-30 %) og RAS-genene (10 -20 %), enn i BRAF-genet (mutasjon <10 %). 

Mesenchymale svulster i leppe og munnhule er sjeldne. Viktigst å nevne er Kaposis sarkom. Det er en svulst som vokser lokalt aggressivt og er assosiert med Human Herpes Virus 8. Infeksjon med HHV8 kan sees hos immunsuprimerte individer og da særlig blant HIV-positive. Tumor arter seg som rødlilla hevelse. Mikroskopisk finner man proliferasjon av spolformete celler og spalteformete, endotelkledde kar med rikelig innblanding av betennelsesceller. Immunhistokjemisk undersøkelse for HHV8 viser kjernepositivitet, hvilket er spesifikk for denne svulsten. 

Leppe 

Den hyppigste maligne tumor i leppe er plateepitelkarsinom. Konvensjonell variant er hyppigst. PEC i underleppe er gjerne en solindusert tumor og har langt bedre prognose enn øvrige PEC i hode-halsområdet. Spolcellet variant av PEC er viktig å skille fra andre maligne spolcellete svulster. Se kapittel Plateepitelkarsinom. Soleksponer del av leppe kan også ha basalcellekarsinomer. Se kapittel Epidemiologi og risikofaktorer. 

Odontogene svulster (OS) 

Odontogene svulster er sjeldne og utgjør <1 % av alle orale svulster. De fleste er benigne, men enkelte kan vokse lokalt destruktivt. OS utgår fra epiteliale, ektomesenchymale eller mesenchymale strukturer fra tannanlegg. Maligne odontogene svulster deles dermed i odontogene karsinomer og odontogene sarkomer. Kombinasjon av disse kalles odontogent karsinosarkom. 

I denne sammenheng omtales ameloblastisk karsinom og ameloblastom, selv om ameloblastom ikke er malignt. 

• Ameloblastom er en benign epitelial odontogen tumor som viser ekspansiv og lokalt destruktiv vekst og har høy residivrate. 80 % oppstår i underkjeven, 20 % i overkjeven. I tillegg finnes perifert ameloblastom som oppstår i bløtdeler i gingiva. Tumor er bygget opp av odontogent epitel anordnet i varierende histologiske mønstre. Tumor kan være solid, skleroserende eller cystisk. Særlig den cystiske (unicystiske) typen skal ikke forveksles med kjevecyster. Til tross for benign histologi, finnes metastaserende variant av ameloblastom. Denne varianten er definert av klinisk forløp og vi har ikke sikre morfologiske kriterier som kan definere potensielt metastatisk ameloblastom. Residivrate og ev. overlevelse ved metastatisk ameloblastom er avhengig av mulighet for radikal kirurgisk behandling. 
• Ameloblastisk karsinom (AK) er primær malign epitelial odontogen tumor som oppstår hyppigst i underkjeven (50-75 %). Tumor viser ameloblastisk differensiering, men med histopatologiske tegn på malignitet. Det er gjerne samlede funn av cytologisk atypi, nukleær hyperkromasi, høy mitotisk indeks, atypiske mitoser, nekrose, perineural infiltrasjon og karaffeksjon som utgjør malignitetskriteriene. Differensialdiagnose mellom ameloblastom og AK har tradisjonelt vært vanskelig, da ameloblastom - og særlig i maksillen - kan vise økt mitotisk aktivitet og økt cellularitet. 

Både ameloblastom og ameloblastisk karsinom viser BRAF V006E-mutasjon. 

I Norge diagnostiseres det årlig cirka 240 nye tilfeller av munnhulekreft (Larsen, 2015). Munnhulekreft forkommer oftere hos menn enn hos kvinner.  Den vanligste lokalisasjon er tunge. 

Kreft i munnhulen er relatert til tobakk og alkoholforbruk (synergistisk effekt) (Hashibe et al., 2009). 

HPV-positive svulster utgjør en del av de orale kreftsvulstene, men i mindre grad enn i orofarynks (Ndiaye et al., 2014). 

Skråtobakk, snus og betel-rot er andre faktorer som kan gi økt fare for munnhulekreft. 

Figur 16.2 viser insidens og 5-års relativ overlevelse for kreft i munnhule  hos hhv. menn og kvinner

Da den alt overveiende krefttype er PEC, er den vanligste presentasjon en tumor/sår i en patologisk slimhinne. Forandringer i kroniske tilstander som leukoplakier og erytroplakier kan være vanskelig å vurdere og bør ev. biopseres. 

• Varselsymptomer er: Sår uten tilheling eller ikke-traumatiske sår >1 cm 
• Synlig eller palpabel tumor i munnhule eller svelg 
• Uforklart tannløsning, eller protesemistilpasning 

Ved mistanke om kreft i munnhulen gjøres en vanlig klinisk ØNH-undersøkelse og en ultralyd av halsen, og FNAC ved mistanke om metastaser. Ved mistanke om PEC, vil en som regel kunne ta en biopsi av primærtumor umiddelbart. Ved tumor under en intakt slimhinne, bør en avveie om en først bør ta en FNAC av tumor. Og ved mistanke om malignt melanom, bør en tilstrebe en total fjernelse hvis tumor ikke er for stor. 

Ved bekreftet eller styrket mistanke gjøres CT (munnhule-hals-toraks) og / eller MR (munnhule). 

PET/CT har ingen etablert plass i utredningen av munnhulekreft, men kan være aktuelt ved diagnostikk av fjernmetastaser ved avansert kreft. 

(Brierley et al., 2017)

Kirurgi 

Kirurgi er primærbehandlingen ved kreft i munnhulen så langt dette er gjennomførbart. Dette er en behandling som utelukkende skal skje på en av ØNH-avdelingene ved et av de fire regionale universitetssykehusene. Ved T2 eller større, bør det også gjøres elektivt HLD.  Ved stadium I (T1N0), stadium II (T2N0) og visse stadium III (T1N1, T2N1) og adekvate marginer anbefales det monoterapi i form av kirurgi.

Strålebehandling 

Primær strålebehandling 

Om kirurgi ikke er aktuelt, kan primær strålebehandling evt. i kombinasjon med kjemoterapi med kurativ intensjon vurderes,se kapittel 9. Generelt behandles begge sider av halsen, men ved tumorer i kinn, gingiva og trigonum retromolare uten innvekst i munngulv, tungebasis eller hårde gane, og uten spredning til kontralaterale lymfeknuter, behandles ipsilateralt. 

Postoperativ strålebehandling 

Indikasjon for postoperativ strålebehandling er: Knappe eller involverte marginer, ENE, pN2-N3 og pT3-T4. Kan vurderes ved utbredt perinevral vekst, tumortykkelse ≥ 5 mm, lymfovaskulær invasjon (Vis til kap Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling) (DAHANCA, 2016). 

Fraksjonering 

Se avsnitt om fraksjonering i kapittel om strålebehandling.

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi vises til avsnitt Konkomitant kjemoterapi, oksygen modulerende behandling Konkomitant oksygenmodulerende behandling. og postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

Se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. 

Den relative 5-års overlevelsen ligger på nivå 60–70 %. 

Regional anatomi 

Orofarynks strekker seg fra bløte gane til tungebenet og kommuniserer med munnhule fortil, nasofarynks oppad, hypofarynks og supraglottisk larynks nedad. 

ICD 10 har følgende koder for de respektive lokalisasjoner i orofarynks: 

Lymfedrenasje 

I orofarynks finnes et utbredt submukøst lymfatisk nettverk som lateralt konvergerer til 4–6 lymfeårer som drenerer til de jugulodigastriske knuter (nivå II) lokalisert i øvre interne jugulære kjede. Tonsilleregionen, faryngeale del av bløte gane, laterale og posteriøre vegger av farynks og tungebasis drenerer også til retrofaryngeale og parafaryngeale lymfeknuter. Disse knutene er lokalisert i hhv. det retrofaryngeale og parafaryngeale rom og er nært relatert til hjernenervene IX til XII, v. jugularis interna og a. carotis interna. De parafaryngeale lymfeknuter kalles ofte «junctional nodes» fordi de ligger i møtepunktet for øvre interne jugulære og spinale aksesoriske lymfeknutekjede (high level II). 

• Slimhinnen i oropharynx er i likhet med den i nasofarynx, bygget opp av lymfoepitelialt vev. Det er slimhinner med denne strukturen som hyppigst rammes av virusinduserte karsinomer (EBV-indusertkarsinom i nasofarynx og HPV-indusert karsinom i orofarynx). 
• Hyppigst maligne tumor i orofarynx er PEC. 

Plateepitelkarsinom 

• WHO «Classification of Head and Neck Tumors» 2022 skiller  orofaryngealt PEC i HPV-positivt og HPV-negativt plateepitelkarsinom (El-Naggar et al., 2017). 
• 1a HPV-positivt PEC 
• Humant papillomavirus (HPV) ble første gang påvist i plateepitelkarsinom fra oropharynx i 1989, og har over de seneste ti-årene blitt erkjent som kritisk faktor i patogenese av plateepitelkarsinom i denne regionen. Basert på onkogen risiko, inndeles HPV i høy - og lav-risiko typer. Det finnes godt over 100 subtyper av HPV. Over 90 % av HPV-assosiert orofaryngealt PEC skyldes HPV type 16. Nest hyppigste er HPV type 18, mens HPV type 33 og 52 eksempelvis er mye sjeldnere. 
• HPV-indusert karsinogenese baseres på de to onkoproteiner; E6 som leder til degradering av p53 og E7 som via inaktivering av pRb-proteinet forårsaker økt ekspresjon av p16. 
• HPV-drevet orofaryngealt PEC har i sin vanligste form morfologi som en lite differensiert eller basaloid tumor. Tumor kan oppstå under epiteloverflaten i tonsillekryptene, og dysplasi i overliggende plateepitel er gjerne fraværende. Ikke sjelden debuterer sykdommen med metastase på halsen (tumor colli). Primærtumor kan være liten, og man har en origo incerta-situasjon. 
• HPV-positiv orofaryngealt PEC har signifikant bedre prognose enn HPV-negative ordinære PEC. Derfor er HPV-status i orofaryngealt PEC avgjørende for valg av videre behandling. 
• Det finnes ulike metoder for påvisning av HPV i tumorvev:
  • I biopsier fra primærtumor i oropharynx anbefales det å bestemme HPV-status ved hjelp av p16-immunfarging. Ved tvil om utgangspunkt i oropharynx, eller ved uvanlig morfologi (annet enn ikke-keratiniserende PEC) kan man i tillegg gjøre en HPV-spesifikk analyse (mRNA-baserte analyser vil være det beste, men disse er ikke vanlig tilgjengelig. I praksis vil man pr. i dag gjøre PCR for HPV-DNA).
  • I cellemateriale fra halsmetastase i en origo incerta-situasjon bør HPV-spesifikk metode benyttes. P16-immunfarging i biopsi eller godt celleblokkmateriale fra halsmetastase kan benyttes som en screeningtest der positiv farging følges opp av PCR-analyse.
• Immunhistokjemisk undersøkelse (IHC) basert på påvisning av p16-overekspresjon. P16 positivitet har vist seg å ha høy sensitivitet og spesifisitet for transkriptivt aktivt HPV i svulster med utgangspunkt i oropharynx (Holmes et al., 2019). Deteksjon av HPV ved immunhistokjemisk undersøkelse med p16 anbefales eksempelvis av College av American Pathologists (Lewis et al., 2018). Resultat av immunhistokjemiske undersøkelsen tolkes positiv ved sterk og diffus cytoplasmatisk, og kjernepositivitet i mer enn 70 % av tumorceller (Holmes et al., 2019). PEC forårsaket av røyking har typisk utslokket uttrykk av p16, og disse vil oftest være helt negative for p16. Erfaringsmessig er det lite tolkningsproblemer av immunhistokjemisk farging for p16 i biopsier fra PEC i oropharynx.
• HPV kan påvises ved ulike molekylære metoder, eksempelvis HPV in situ hybridisering for DNA eller mRNA, RT PCR og QPCR.  In situ-hybridisering for HPV DNA gir ofte tolkningsproblemer pga meget svak farging og anbefales ikke i kreft-sammenheng. In situ hybridisering eller PCR for HPV mRNA er pr. i dag ikke vanlig tilgjengelig i patologiavdelingene.
• 1b HPV-negativt PEC 
• HPV-negativt PEC har etiologi som er knyttet til høy mutasjonsbyrde forårsaket av karsinogen eksponering over lengre tid, eks. sigarettrøyking og overforbruk av alkohol. Morfologi er den samme som ved konvensjonelt PEC og disse viser vanligvis helt negativ immunreaksjon for p16(i motsetning til normalepitel omkring som har en svak p16-farging). Det er vanlig med keratinisering og dysplasiforandringene i overliggende epitel. HPV-negativt PEC har dårligere prognose, høyere risiko av residiv og høyere risiko for ny primærtumor enn HPV-positivt PEC i orofarynx. 

Anbefaling: 

• Orofaryngealt PEC skal testes for HPV-relasjon. 

I 2021 var det ifølge Kreftregisteret 270 nye tilfeller av kreft i orofarynks. Orofarynkskreft utgjør nå ca. 33 % av all hode/hals-kreft, med mann/kvinne ratio på 3,1 (2017-21) (Larsen, 2022).

For orofarynkskreft er den aldersjusterte insidensrate for menn i perioden 2017-21 6,6 per 100 000, mot 1,9 i perioden 1987-91. Tilsvarende tall for kvinner er 2,2 og 0,6 (NORDCAN group, 2017). 

Orofarynkskreft gir sent symptomer. Når diagnosen stilles, vil pasienten ofte ha lokalavansert tumor og ev. regionale metastaser. Symptomene vil avhenge av tumors lokalisasjon. Smerter er et vanlig symptom, enten som direkte følge av dyp infiltrasjon eller indirekte i form av «referred pain».  Enkelte svulster i denne regionen lar seg lett visualisere, mens andre kan være vanskelig å få øye på (Hannisdal et al., 2003). 

Diagnosen orofarynkskreft baserer seg på symptomer (svelgsmerter, svelgvansker, sliming, vekttap, irritasjon i halsen, otalgi, tumor colli), kliniske funn (sår, tumor), endoskopi, positiv biopsi fra primærtumor og ultralydveiledet FNAC fra ev. regionale metastaser. Biopsimaterialet bør undersøkes mtp. HPV-status. 

CT/MR hode/hals, CTtoraks og leverfunksjonsprøver hører også med i utredningen (tabell 17.1). I følge nyere undersøkelser, er CT og MR like verdifulle bildediagnostiske metoder for undersøkelser preoperativt. Viktig å vite preoperativt er tegn til infiltrasjon i den nevrovaskulære bunt ipsilateralt (a.lingualis og n.hypoglossus), infiltrasjon i munngulv eller om tumor krysser midtlinjen. Dersom tumor krysser midtlinjen må tumors relasjon til kontralaterale nevrovaskulære bunt kartlegges. PET/CT har ingen fordeler framfor MR i primærutredning ved orofarynkskreft, men har en plass ved mistanke om residual tumor og residiv, og kan være til hjelp under inntegning av de respektive målvolum på CT doseplan (Trotta et al., 2011). 

TNM-klassifikasjon 

p-16 negative tumores 

T-kategori

N-kategori 

Lik standard N for HPV neg  tumores /met (tabell 7.5)

M-kategori 

(Brierley et al., 2017). 

Stadieinndeling p-16 negative 

p-16 positive tumores 

T-kategori 

N-kategori 

M-kategori 

(Brierley et al., 2017). 

Stadieinndeling p-16 positive 

Behandling skal alltid være diskutert i et multidisiplinært team, og besluttes bl.a. ut fra tumorutbredelse, alder, almenntilstand og komorbiditet. Om mulig gis organ-preservende behandling. 

Kirurgi 

Som ved de fleste kirurgiske prosedyrer for kreftbehandling er dagens kirurgiske behandling av orofarynkskreft hovedsakelig basert på klinisk erfaring og oppfølgingsstudier. Sammenlignende studier mellom kirurgi og strålebehandling på den ene side, mot strålebehandling med og uten cytostatika på den andre siden, er i hovedtrekk fraværende i litteraturen (Corvo, 2007). Det er i tillegg stor spredning i resultater både når det gjelder effekten av kirurgi + strålebehandling og effekten av strålebehandling med og uten cytostatika. Dette gjør at klare anbefalinger for spesifikk behandling ikke kan gis ut fra dagens tilgjengelige litteratur. Likeledes er der ikke konklusive svar i litteraturen på hvilken behandling som gir det beste resultat med tanke på livskvalitet eller funksjonalitet etter ulike behandlingsstrategier. 

Behandling av orofarynkskreft deles vanligvis opp i behandling av tidlig (Stadium I & II) og avansert stadium (Stadium III & IV). Det er en forutsetning at denne behandlingen utføres på sentre som har erfaring med denne type avansert kirurgi, inklusivt fri lapp kirurgi, frysesnitt service og oralkirurgisk service. 

I den senere tid har man i de fleste land tatt i bruk robotkirurgi ved tidlig orofarynkskreft. Ved det unngår man mandibelsplitt. Ved primærkirurgi bør alltid halsglandel disseksjon vurderes, likeledes ved persisterende tumor etter primærbehandling. 

Inoperabilitet ved orofarynkskreft kan grovt deles inn i medisinsk og kirurgisk inoperabilitet. Absolutt kirurgisk inoperabilitet er i de fleste tilfelle vekst rundt arteria carotis interna (eller a.carotis communis), eller vekst inn på skallebasis (sjeldent). 

Kirurgi ved tidlig stadium orofarynkskreft (stadium I og II) 

T1 tonsillekreft og bakre farynksvegg kreft kan opereres transoralt hos stort sett alle pasienter, uten rekonstruksjon og med lite bivirkninger. 

T1 bløte ganekreft kan også opereres transoralt, men da denne operasjonen medfører betydelige tale- og spiseproblem vil det stort sett være en fordel å behandle denne pasientgruppen med strålebehandling. 

T1 tungebasiskreft vil av de fleste kirurger bli operert med mandibel splitt for å få tilstrekkelig tilgang, men det er som regel ikke nødvendig med fri lapp rekonstruksjon for denne begrensede tumorstørrelsen. 

T-2 tonsillekreft og T-2 tungebasiskreft vil i de fleste tilfeller bli operert med rekonstruksjon med fri lapp. Dette medfører at en utfører en mandibel splitt. Operasjonen kombineres alltid med et halsglandeltoalett og en temporær trakeostomi. 

T2 bløte ganekreft vil i de fleste tilfelle bli behandlet som en T1 kreft av samme grunner som nevnt ovenfor. 

T2 bakre farynksveggkreft vil i de fleste tilfeller kunne bli behandlet som ved T1 kreft. 

Kirurgi ved avansert stadium orofarynkskreft (stadium III og IV) 

Per i dag anbefales det konkomitant kjemoradioterapi hos pasienter under 70 år. Dette kan også vurderes for de over 70. 

Ved primær kirurgi bør halsdisseksjon alltid vurderes. Hos pasienter som behandles med stråling alene, kan postirradiær halsdisseksjon vurderes ved persisterende sykdom. 

Salvage kirurgi 

Salvage kirurgi ved residiv av orofarynkskreft må alltid vurderes individuelt. Prognosen er avhengig av lokus for residivet, vekstmåte og tidligere behandling. 

Lokale residiv har som regel meget dårlig prognose, selv om der er materialer som har opp mot 30 % langtidsoverlevelse for utvalgte grupper. Halsresidiv vil være vanskelig å operere i tidligere opererte halser, men hos kun strålbehandlede pasienter vil disse ha en klart høyere operabilitet. 

Residiv på kontralaterale side vil ofte kunne opereres med relativt stor sjanse for kurasjon. 

Strålebehandling 

Primær strålebehandling 

Ekstern strålebehandling, ev. samtidig med kjemoterapi, er vanligvis førstevalget ved PEC i orofarynks. Ved begrenset sykdom kan primærkirurgi være likeverdig med stråling. 

Tross ulik stadie inndeling i TNM 8 basert på HPV status, er det per i dag ingen evidens for at behandlingen skal være forskjellig. 

For inntegning av CTVp (primærtumor), henvises det til Grégoire et al (Grégoire et al., 2018). 

For inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter), henvises det til Biau et al  (Biau et al., 2019) og Gregoire et al (Gregoire et al., 2014). 

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau et al (Biau et al., 2019). 

Tumorer i tonsille, ganebuer og tonsilllosje, uten innvekst i midtlinjestrukturer, behandles med ensidig elektiv bestråling. Tumorer i tungebasis, bløte gane og svelgets bakvegg – eller tonsillekreft som vokser inn i disse – krever ofte bilateral elektiv lymfeknutebestråling (kan utelates ved begrenset innvekst) (Biau et al., 2019; Huang et al., 2017).  Det samme gjelder ved avansert N-status.  Vedrørende seleksjon av lymfeknute regioner for elektiv stråling, vises det til Biau (Biau et al., 2019). 

Postoperativ strålebehandling 

Det anbefales postoperativ strålebehandling, unntatt ved stadium I sykdom med frie marginer. Hva som regnes som frie marginer er avhengig av lokalisering og anatomi, og må vurderes individuelt. 

Fraksjonering 

Se avsnitt om fraksjonering i kapittel om strålebehandling. 

Risikoorganer og toleransegrense 

Vedrørende risikoorganer og toleransegrense vises til Partikkelterapi av hode/hals-kreft. 

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi vises til avsnitt Konkomitant kjemoterapi, oksygen modulerende behandling Konkomitant oksygenmodulerende og postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

Se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling.

Det har vært en betydelig økning i 5-års relativ overlevelse ved orofarynkskreft, for kvinner så vel som hos menn. Dette har etter all sannsynlighet med etiologien å gjøre: HPV-positive svulster responderer bedre på behandling enn HPV-negative. Fem års relativ overlevelse ligger nå på 70–80 % (Se figur 17.4). 

Regional anatomi

Hypofarynks utgjør den nedre delen av svelget, og avgrenses av orofarynks, larynks og øsofagus (figur 18.1). Hypofarynks strekker seg fra øvre del av tungebeinet til nedre begrensning av krikoidbrusken. Omfatter sinus piriformis, postkrikoidalt område, samt bakre farynksvegg. De fleste svulstene har sitt utgangspunkt i sinus piriformis. Hypofarynkssvulster kan spre seg under slimhinnen og gi opphav til lesjoner et stykke fra primærtumor.

ICD-10 kodene er som følger:

C12  Ondartet svulst i sinus piriformis (neoplasma malignum recessus piriformis)
C13  Ondartet svulst i hypofarynks (neoplasma malignum hypopharyngis)
Ekskl: sinus piriformis (C12)
C13.0  Postkrikoidalt område (regio retrocricoidea)
C13.1  Plica aryepiglottica, hypofarygeal side
Ekskl: plica aryepiglottica, laryngeal side (C32.1)
C13.2  Bakre vegg i hypofarynks
C13.8  Overlappende svulst i hypofarynks
C13.9  Hypofarynks, uspesifisert
Vegg i hypofarynks INA

Lymfedrenasje

Svulster i hypofarynks drenerer bilateralt primært til lymfeknuter i regio II, III, IVa (og IVb). Ved N0 hals, kan øvre del av regio II vurderes utelatt.

Svulster i apex av sinus piriformis kan drenere til regio VIb (Gregoire et al., 2014). Ved affeksjon av øsofagus eller subglottis, bør regio VI tas med.

Hypofarynks og larynks viser lignende fordeling av maligne svulster. Se derfor kapittel Patologi. Plateepitelkarsinom med varianter er den hyppigste maligne tumor også i hypofarynks. Den konvensjonelle variant er vanligst.

Kreft i hypofarynks er sjelden (figur 18.2). I 2014 var det ifølge Kreftregisteret 33 nye tilfeller av kreft i hypofarynks (4 % av ØNH-kreft insidiens). Høyest insidens hos menn og kvinner mellom 50–60 år, men vanligst hos menn. Kjente risikofaktorer er høyt forbruk av alkohol og tobakk.

Symptomer kan være ensidig halssmerte, ubehag ved svelging og svelgsmerter. Videre kul på halsen, og ved mer avansert sykdom også heshet.

De første symptomene er ofte diffuse, og det er lett å overse små kliniske funn siden området er noe vanskelig å undersøke. Dermed har mange pasienter avansert sykdom ved diagnosetidspunkt. Bl.a. har over halvparten lymfeknutemetastaser, og flere har fjernmetastaser. Det er heller ikke uvanlig med en «second primary» (Raghavan et al., 2003).

En grundig anamnese med vekt på symptomer nevnt over, samt ev. vektnedgang.

Videre endoskopisk undersøkelse av hypofarynks, larynks, trakea og øvre øsofagus i narkose. Sikre histologi med representative biopsier. Vurdere PEG-innleggelse i samme seanse.

T-kategori

N-kategori

Lik generell N status i hode-hals, se tabell 7.5.

M-kategori

Stadieinndeling

Behandling skal diskuteres i et multidisiplinært team, og besluttes bl.a. ut fra tumorutbredelse, alder, allmenntilstand og komorbiditet. Om mulig gis organ-preserverende behandling.

Kirurgi

Kirurgi kan eventuelt gjøres transoralt på nøye utvalgte pasienter med T1-T2 svulster. Bør da ha postoperativ bestråling.

Kirurgi vurderes videre ved gjenstående svulst på hals etter bestråling. Salvage kirurgi vurderes ved residiv. Dette kan omfatte total laryngofaryngektomi med rekonstruksjon av svelget med fritt mikrovaskulært graft (jejunum eller radialislapp).

Strålebehandling

Ekstern strålebehandling, +/- konkomitant kjemoterapi, er vanligvis førstevalget ved svulster i hypofarynks.

For inntegning av CTVp (primærtumor) henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).

Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).

Fraksjonering

Se avsnitt om fraksjonering i kapittel om strålebehandling.

Risikoorganer og toleransegrense

Vedrørende risikoorganer og toleransegrense, vises det til avsnitt Partikkelterapi av hode/hals-kreft.

Medikamentell behandling

Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se avsnitt Konkomitant kjemoterapi. Angående oksygen modulerende behandling, henvises det til avsnitt Konkomitant oksygenmodulerende behandling.

Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, henvises det til avsnitt Postoperativ konkomitant kjemoterapi.

Se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling.

Mange pasienter med kreft i hypofarynks har generelt en redusert helsetilstand. Lokoregionalt residiv er ikke uvanlig, ofte i løpet av de første 2 årene etter endt primærbehandling. Likevel har 5-års relativ overlevelse for menn økt betraktelig de siste 40 årene (se figur 18.2). For kvinner har den vært tilnærmet konstant (NORDCAN group, 2017).

C32.0  Glottis
C32.1  Supraglottis
C32.2  Subglottis

Anatomisk inndeling i 3 regioner/subsites; supraglottis, glottis og subglottis.

Supraglottis består kranialt av epiglottis (lingval og laryngeal flate), laryngeale del av plica aryepiglottica med aryeregionene, inter-arytenoid regionen og plica ventricularis (falske stemmebånd).

Glottis – stemmespalten- består av plica vocalis (de ekte stemmebånd) med fremre og bakre commisur. Overgangen mellom plica vocalis til plica ventricularis benevnes sinus Morgagni (ventriculus laryngis). Glottis strekker seg fra ventriculus laryngis og 0.5 cm distalt for stemmespalten.

Subglottis, eller det subglottiske rom, strekker seg fra nedre begrensning av glottis til underkanten av cricoid (ringbrusken).

Lymfedrenasje/ spredningsmønster:

Det supraglottiske området dreneres via membrana thyrohyoidea sammen med laryngicus superior karene til de jugulodigastriske lymfeknuter. Ventriculus laryngis dreneres via membrana thyrohyoidea og samme sides thyroidealapp. Den rikelige lymfedrenasje fra supraglottis medfører økt sannsynlighet for regional spredning ved supraglottiske tumores; uansett stadie.

Subglottis dreneres til regio VI, paratrakeale og trakeoøsofagale lymfeknuter.

Selve glottis har en meget sparsom lymfedrenasje, hvilket begrenser sprednings risikoen fra tidlig stadiium  glottis cancer betydelig (Watkinson et al., 2018).

Hyppigste maligne tumor i larynks er plateepitelkarsinom (PEC).  Som i andre hode hals regioner, er konvensjonelt PEC vanligst. Enkelte varianter av PEC (verrukøst, basaloid, spolcellet, lymfoepithelialt og adenoskvamøs) er generelt meget sjeldne, men ses oftere i larynks, enn andre steder i hode hals området. 

Plateepitelkarsinom

1. Konvensjonelt PEC i larynks er sterkt assosiert med røyking og alkohol. Tumor oppstår typisk i nivå med - eller over - stemmebånd (glottis og supraglottis). Man kan finne dysplasiforandringer i overliggende plateepitel med infiltrerende tumorvekst i stromalt vev. Infiltrerende komponenter viser plateepiteldifferensiering som kan være høyt, middels eller lite differensiert. Tumorvekst i dybden (invasiv front), grad av pleomorfi/differensiering, ev. inflammatorisk respons i vevet rundt tumor samt ev. vaskulær og perineural vekst, har prognostisk betydning (El-Naggar et al., 2017).
2. Verrukøst PEC: Se kapittel Patologi. Larynks er nest hyppigste lokalisasjon av verrukøst karsinom etter munnhule.
3. Papillært PEC er en exofytisk voksende tumor med infiltrerende stromal vekst.  Til forskjell fra verrukøst PEC, viser exofytisk variant tydelig dysplastisk plateepitel som kler fibrovaskulære stromale stilker. Biopsimateriale skal vurderes nøye med tanke på infiltrerende vekst. Det kan være utfordrende å få tilstrekkelig med stromalt vev ved biopsitaking, men det er nødvendig for vurdering av infiltrerende vekst. Denne variant har noe bedre prognose enn konvensjonell PEC.
4. Basaloid PEC er en høygradig malign, raskt voksende tumor. Oppstår ofte i submucosa i supraglottiske del av larynks og i sinus piriformis (hypofarynx). Det har høyere metastatisk rate til regionale lymfeknuter enn konvensjonelt PEC. Tumorceller viser hyperkromatiske, «basaloide» kjerner og liten mengde cytoplasma. Den vokser som baller og flak som kan vise perifer kjernepalisadering.  Av og til sees comedonekroser innad i tumorflakene. I tillegg, kan man finne stromal hyalinisering. Spesialanalyser kan anvendes for å utelukke endokrin differensiering. Se kapittel Andre maligne svulster i larynks.
5. Spolcellet PEC er sjelden variant av PEC. Det oppstår typisk i glottis, ofte som polypøs lesjon. Tumor er bygget opp av spolformete celler som kan etterligne sarkom og vise uttalt cytologisk atypi. Tumor kan vise områder med plateepiteldifferensiering, men diagnosen kan være vanskelig å stille i biopsimateriale.  Epiteliale markører (AE1/AE3, CK18, p40, CK5/6 og EMA) kan være bevart, men positivitet kan være fokal og svak. Mesenchymale markører (SMA, M. Actin og Desmin) kan være positive. Diagnosen spolcellet PEC er en eksklusjonsdiagnose. Spesialanalyser er nødvendige.
6. Adenoskvamøst PEC er mer aggressiv variant av PEC enn konvensjonell PEC med høy metastatisk rate til regionale lymfeknuter (opptil 75 %). Tumor viser tydelig to komponenter, morfologisk og fenotypisk: plateepiteldifferensiering og kjerteldifferensiering, den siste typisk i dypere deler av tumor. Mucinøs- og signetring differensiering kan være tydelig.

Andre maligne svulster i larynks 

Larynksslimhinnen er bekledt av plateepitel, med små spyttkjertler i stromalt vev. Spyttkjertelkarsinomer forekommer, men sjeldent. Se kapittel Patologi.

Neuroendokrine svulster i larynks er sjeldne og deles i:

• typisk karsinoid (høyt differensiert neuroendokrint karsinom)
• atypisk karsinoid (middels differensiert neuroendokrint karsinom)
• småcellet (lite differensiert) neuroendokrint karsinom.

Morfologisk inndeling baseres på grad av cellulær atypi, mitotisk aktivitet, forekomst av nekroser, vaskulær og perineural infiltrasjon. Alle tre svulster viser neuroendokrin differensiering og uttrykker neuroendokrine markører (eks. Synaptofysin og Chromogranin) i tillegg til epiteliale markører (CK, AE1/AE3).

Atypisk karsinoid i larynks er 15 ganger hyppigere enn typisk karsinoid.

Småcellet neuroendokrint karsinom er høygradig malign tumor med udifferensiert morfologi, høy mitotisk aktivitet og nekrose. Ved diagnosetidspunktet foreligger ofte metastatisk sykdom.  

Anbefaling:

• Lite differensiert malign epitelial tumor i larynks bør utredes med et bredt panel av immunohistokjemiske markører, deriblant neuroendokrine markører.

Ifølge Kreftregisteret har insidensen av larynkskreft vært stabil det siste decenniet med ca 110-120 nye tilfeller årlig. Imidlertid ses en lett fallende tendens. Andelen kvinner med larynkskreft har tilsvarende vært gradvis økende, med en M/F-ratio 6.3 i tidsrommet 2010–2014, mot 9.5 i tidsrommet 1980–1984 (4,6 i 2020). Viktigste risikofaktor er uten sammenligning tobakksrøyking. Andre faktorer er alkohol, reflukssykdom og HPV. Dessuten kan kosthold være en etiologisk faktor.

Norway, Larynx (NORDCAN)

• Heshet i mer enn tre uker uten annen forklaring eller bedring hos pasienter over 40 år
• Svelgebesvær og/eller globulus fornemmelse.
• Ny oppstått immobilitet av stemmebånd (herunder recurrensparese)

Kreft i stemmebånd gir som regel tidlig symptomer i form av heshet eller stemmeforandringer, og mistanke om kreft, særlig hos røykere. Andre viktige symptomer er stridor og fremmedlegemefølelse; noe som gir årsak til kremting og hosting.

Den kliniske undersøkelsen bør innbefatte fleksibel laryngoskopi med henholdsvis hvitt, NBI og stroboskopisk lys og alltid videoopptak. Stemmebåndsbevegelighet må i tillegg alltid vurderes ettersom dette er avgjørende for stadieinndeling. NBI (narrow band imaging) kan også gi ekstra informasjon om tumorutbredelse (Watanabe et al., 2009). Palpasjon av hals med tanke på metastatisk sykdom, bør ved mistanke suppleres av ultralyd med mulighet for ultralydveiledet punksjonscytologi.

Bildediagnostikk: Standard er CT-collum/toraks. Ved T1a glottiskreft er verdien av CT diskutabel, men uansett er CT-toraks å anse som indisert. Ultralyd er verdifull ved diagnostikk/ punksjon av lymfeknuter hals. MR er forbeholdt selekterte kasus (innvekst i tungebasis eller prevertebral fascie, usikkert om bruskaffeksjon etc.).

Stadieinndeling: Basert på klinisk undersøkelse og radiologiske undersøkelser.

Se for øvrig siste utgave av UICCs klassifikasjon TNM 8.

N-status se tabell 7.5.

Kirurgi/strålebehandling

Valg av behandling avhenger av lokalisasjon og TNM stadie:

Subglottisk larynkskreft:

Meget sjeldne, behandling stort sett som for supraglottiske.

Strålebehandling 

Ekstern strålebehandling, ev. samtidig med kjemoterapi, er ofte førstevalg ved svulster i larynks.

For inntegning av CTVp (primærtumor), henvises det til Grégoire 2018 (Grégoire et al., 2018).

Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner), henvises det til Biau 2019 (Biau et al., 2019).

Fraksjonering

Se avsnitt om fraksjonering i kapittel om strålebehandling.

Risikoorganer og toleransegrense

Vedrørende risikoorganer og toleransegrense, vises det til Partikkelterapi av hode/hals-kreft.

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi se avsnitt Konkomitant kjemoterapi, angående oksygen modulerende behandling henvises det til Konkomitant oksygenmodulerende behandling. 

Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, henvises det til avsnitt Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

Se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling.

Prognose avhenger av stadium og lokalisasjon. Nasjonalt register for overlevelse foreligger ikke. Risiko for residiv og mortalitet er avhengig av lokalisasjon og stadium ved diagnose (Brandstorp-Boesen et al., 2017; Brandstorp-Boesen et al., 2016).

Eksempel fra Rikshospitalets materiale med 1616 pasienter behandlet for larynkskreft i tidsrommet 1983–2011 (Brandstorp-Boesen et al., 2014), viser følgende:

Spyttkjertlene består av tre store parede spyttkjertler: 1. glandula parotis, 2. glandula submandibularis og 3. glandula sublingualis. I tillegg har vi et stort antall små spyttkjertler i munnhule og øvre luftveier, spesielt mange i overgangen bløte og harde gane. 

ICD-10 koder disse som følgende: 
C07 Gl. parotis 
C08.0 Gl. submandibularis 
C08.1 Gl. sublingualis 
Tumorer i de små spyttkjertlene kodes etter hvor de er anatomisk lokalisert. 

Kreft i spyttkjertlene er en sjelden og heterogen tumorgruppe. Den histopatologiske klassifiseringen er utfordrende. Hyppigste maligne svulster er karsinomer. Sarkomer, lymfomer og metastaser forekommer, hovedsakelig i gl. parotis. Spyttkjertelsvulster oppstår både i store og i små spyttkjertler, og sistnevnte finnes overalt i hode hals slimhinner. 

Noen benigne spyttkjertelsvulster (adenomer) har maligne varianter, for eksempel myoepiteliom, onkocytom og basalcelleadenom. Karsinomer med tilsvarende celledifferensiering (eks. myoepitelialt karsinom, basalcelleadenokarsinom og onkocytært karsinom) viser ulike morfologiske varianter og grader av malignitet. Cytologisk atypi i et lavgradig malignt spyttkjertelkarsinom kan være lav og det kan være utfordrende å skille benigne fra lavgradig maligne spyttkjertelsvulster, særlig på cytologisk materiale. I slike tilfeller er nytten av immunhistokjemisk undersøkelse liten. 

Spyttkjertelkarsinomer viser heterogen celledifferensiering. De kan eksempelvis være myoepiteliale, epiteliale/myoepiteliale, basaloide, acinære, onkocytære, klarcellete, epidermoide, mucinøse, apokrine og duktale. Kombinasjon av ulike celletyper er vanlig. «WHO Classification of Head and Neck Tumors» 2017(El-Naggar et al., 2017) skiller nå 19 ulike primære karsinomtyper i spyttkjertler. 

Plateepitelkarsinom (PEC) utgår en sjelden gang fra parotis. Behandlingen blir i disse tilfellene gitt som for PEC i hode-hals slimhinner (se kapittel Generelt om behandling av lokalisert sykdom og kurativ behandling). 

Basert på morfologi, deles spyttkjertelkarsinomer i tre malignitetsgrader: lav, intermediær og høy. Enkelte spyttkjertelsvulster kan ha både lav, intermediær og høy malignitets grad, mens andre er

 utelukkende høygradig maligne (tabell 20.1). 

Lavgradig maligne spyttkjertelkarsinomer kan gjennomgå høygradig transformasjon (eks. lavgradig malignt myoepitelialt karsinom kan residivere som høygradig variant). En sjelden gang kan spyttkjertelkarsinomer dedifferensiere og residivere som høygradig malign spyttkjerteltumor med annerledes morfologi og fenotype enn primærtumor. 

Et kjent, men sjeldent fenomen er utvikling av karsinom fra primært benign spyttkjerteltumor – pleomorft adenom. Karsinom ex pleomorft adenom kan vise alle malignitetsgrader. 

Spesialanalyser-immunhistokjemisk fenotyping, men særlig molekylære analyser, har i senere år bidratt til økt presisjonsnivå i diagnostikk av spyttkjertelsvulster. Selv om spesialfarginger ikke er helt spesifikke for ulike typer karsinomer, er de et nyttig diagnostisk redskap i kombinasjon med tumormorfologi. 

En selektert gruppe spyttkjertelkarsinomer viser tumor-spesifikke genetiske karakterstikka. Genetiske funn må alltid korreleres med morfologi (Skálová et al., 2018). 

I Norge diagnostiseres det årlig cirka 70 nye tilfeller i store spyttkjertler, noe som utgjør cirka 6 % av det totale antallet hode-/halskrefttilfeller (Larsen, 2017). 

Spyttkjertelkreft forkommer like ofte hos kvinner som hos menn (i Norge litt oftere hos menn enn kvinner), oftest i 50–70 års alder. Gjennomsnittsalder ved diagnose er cirka 65 år, men sykdommen forekommer også hos yngre helt ned i tenåringsalder. Den vanligste lokaliseringen er i glandula parotis, deretter i glandula submandibularis, de små spyttkjertlene i munnhule, nese og svelg og glandula sublingualis. Den relative risikoen for at en tumor i glandula sublingualis og glandula submandibularis er malign er likevel høyere enn i glandula parotis (henholdsvis 90 %, 40 % og 25 %). 

Årsaken til spyttkjertelkarsinom er ikke kjent, men mangeårig historie med benign spyttkjerteltumor øker risikoen for utvikling av malignitet. Basert på data fra overlevende etter atombombe-eksplosjonene over Hiroshima og Nagasaki synes stråling å være assosiert med både benigne og maligne svulster i spyttkjertler (Saku et al., 1997). Det synes også å være økt risiko for spyttkjertelkreft hos de som tidligere har mottatt strålebehandling for Hodgkin lymfom og hos individer som har fått strålebehandling mot hode/hals-området for kreft i barnealder (Schneider et al., 1998). 

Virusinfeksjoner har vært assosiert med økt risiko for spyttkjertelkreft. Således har EBV har vært assosiert med lymfoepiteliale karsinomer i EBV-endemiske områder (Eveson et al., 2005). Det er også rapportert økt forekomst av spyttkjertelkreft hos individer med HIV (Shebl et al., 2010). 

• Nytilkommet tumor i spyttkjertel 
• Vekst i kjent tumor i spyttkjertel 
• Tumor i spyttkjertel med påvirkning av ansiktsnerven (n. facialis) 

Kreft i spyttkjertler gir ofte de samme symptomer som godartede svulster i form av nytilkommet smertefri kul. Vekst i kjent tumor i spyttkjertel kan være et malignitetstegn. Langsom vekst forekommer ofte i lavgradig maligne spyttkjertelsvulster og utelukker ikke malignitet. Tumor i glandula submandibularis og små spyttkjertler er oftere maligne enn svulster i glandula parotis. Fiksering mot hud eller ben, smerter og nervepåvirkning (nervus facialis, hypoglossus eller lingualis) er prognostisk dårlige tegn. 

Ved mistanke om spyttkjertelkreft gjøres vanlig klinisk ØNH-undersøkelse med beskrivelse av tumorlokalisering, størrelse, konsistens, ev. fiksering mot hud og omgivelser og ev. affeksjon av n. facialis. Videre bør det gjøres ultralyd og FNAC. Ved mistanke om kreft i små spyttkjertler, kan biopsi være aktuelt. 

Peroperativ frysesnittdiagnostikk er kontroversielt og må anvendes med forsiktighet. Det har sannsynligvis større sensitivitet og spesifisitet enn FNAC, og kan være aktuelt å bruke peroperativt for å avklare om en spyttkjerteltumor er benign eller malign (Fakhry et al., 2014; Gnepp et al., 2009). Bør kun brukes om dette får direkte konsekvenser for inngrepet. 

Ifølge UICC, TNM classification of malignant tumours, 8. utg. (Sobin et al., 2010): 

* Ekstraparenchymal utbredelse er klinisk eller makroskopisk tegn til invasjon av bløtdelvev eller nerve. Mikroskopisk tegn til ekstraparenchymal gir alene ikke oppgradert T-kategori. 

Kirurgi 

Kirurgi er primærbehandlingen ved spyttkjertelkarsinom om tumor vurderes resektabel. Det tilstreves makroskopisk radikalitet. Ved tumor lokalisert i glandula parotis, gjøres superficiell eller total parotidektomi med så nervebesparende kirurgi som mulig. Om tumor omgir eller infilterer nervus facialis, fjernes denne og eventuelt erstattes med nervegraft, oftest kombinert med plastikk kirurgisk rekonstruksjon med «passiv opphenging» av ansiktet. Ved tumor lokalisert i glandula submandibularis gjøres supraomohyoidal (regio I–III) halslymfeknutedisseksjon. Ved tumor lokalisert i glandula sublingualis, fjernes slimhinnen med 1 cm margin rundt tumor og bløtdelvev i munngulvet ned til myelohyoidmuskelatur. 

Halslymfeknutedisseksjon gjøres alltid ved N+ hals. Ved malign tumor i glandula parotis og N+ inkluderes region IB, II, III, IV og VA. Ved tumor i glandula submandibularis og sublingualis inkluderes region I, II og III. 

I en metaanalyse fra 2010 (Valstar et al., 2010) var det ved klinisk N0 okkulte lymfeknute-metastaser i 23 %. Profylaktisk selektiv halslymfeknutedisseksjon (nærmeste lymeknuteregioner: I–III) ved primærkirurgi gir lite forlenget operasjonstid og morbiditet, og anbefales i diagnostisk øyemed (Bhattacharyya et al., 2002) ved: 

• bekreftet malign histologi og/eller 
• facialisparese preoperativt (uavhengig av histologi) 

Strålebehandling 

Det finnes ikke randomiserte fase III studier som sammenligner kirurgi mot primær stråleterapi eller kirurgi alene mot kirurgi med etterfølgende postoperativ stråleterapi (PORT) ved spyttkjertelkarsinom. Dog finnes omfattende dokumentasjon på nytten av supplerende stråleterapi ved lokalavansert sykdom og/eller høygradig malign histologi,, hovedsakelig fra retrospektive og epidemiologiske studier.

Primær stråleterapi

Primær stråleterapi er aktuelt ved primært ikke respektable svulster og for medisinsk inoperable pasienter.

Avhengig av utbredelse kan man grovt sett anta en lokal kontroll på 30-50% ved stråleterapi alene i tilstrekkelig høy dose (>66 Gy) utfra de retrospektive studiene som foreligger (Chen et al., 2006; Mendenhall et al., 2005).

Pasientgruppen med primært inoperable spyttkjertelkarsinom vil være aktuelle for inklusjon i studier med partikkelterapi.

Post operativ stråleterapi

Her finnes flere større oppfølgingsstudier for eksempel fra Nederland (Terhaard et al., 2005) (538 pas); oppsummert etter 10 år: Lokal kontroll ved T3/4 svulster øker fra 18% til 84 % med PORT, bortimot doblet lokal kontroll ved knapp (55% vs 95%) og ufri (44% vs 88%) reseksjonsrand. Videre bedre kontroll ved flere høyrisiko faktorer. Lignende funn i data fra USA (Bakst et al., 2017; Mahmood et al., 2011) med en relativ overlevelsesgevinst (hasard ratio i favør av PORT på overlevelse på 0.76) hos pasienter med høyrisiko faktorer.

Primær strålebehandling 

GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn). I stor grad brukes samme prinsipp som ved bestråling av PEC dvs margin på 5mm til høydosevolum og ytterligere 5 mm margin til CTV60 (EqD2). Ofte skyldes lokalavansert stadium involvering av nerver og man bør da nøye vurdere og inkludere affiserte nervebaner ~ 2cm langs nerven til en dose tilsvarende 60 Gy. Samarbeid med radiolog er ofte nødvendig. CTV justeres for fri luft og naturlige barrierer som intakt ben- og bruskvev, men obs nevroforamina i/langs ben. Elektivt bestråles de aktuelle regionale lymfeknuter uten margin til 50 Gy

Som hovedregel kan man behandle ipsilateralt. Hvis primærtumor involverer midtlinjen behandles begge sider av halsen. 

CTVelektivt parotis: 

Regio Ib + II + III 

Ved ev abberant kjertelvev langs utførselsgang (Stensens duct) bør dette inkluderes. 

CTVelektivt submandibularis: 

Regio I + II + III 

CTVelektivt små spyttkjertler: 

Regio som drenerer aktuelle slimhinneregioner 

Postoperativ strålebehandling 

Postoperativ strålebehandling anbefales ved: 

• Adenoid cystiske karsinom
• tumorstørrelse pT3/pT4 
• høygradig malign histologi 
• knappe eller ufrie reseksjonsreder (R1/R2-reseksjon)
• N+ 
• Vaskulær eller perineural spredning 
• Residiv

Ved postoperative strålebehandling omfatter CTV ev. makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1)/ tumorseng med 10 mm margin. I den grad det lar seg gjøre, kan det være til god hjelp å fusjonere preoperative CT/MR bilder med CT doseplan for definisjon av tumorseng. Se også kommentar over og referanse nedenfor om nerveforløp.

CTVelektivt parotis: 

Regio Ib + II + III 

CTVelektivt submandibularis: 

Regio Ia + Ib + II + III 

CTVelektivt små spyttkjertler: 

Regio som drenerer aktuelle slimhinnregioner 

For inntegning av lymfeknutenivåer mtp. elektiv bestråling, henvises det til Gregoire et. al. (Gregoire et al., 2014), og ved perinodal vekst i hjernenerver må det vurderes å bestråle disse til skallebasis (Biau et al., 2019). 

Fraksjonering 

Ved primær strålebehandling eller R2 reseksjon anbefales 2 Gy x 35 til 70 Gy med 5 fraksjoner per uke.

Postoperativt R1 (mikroskopisk rest) eller R0 2 Gy x 30 -33.

Elektivt dose tilsvarende 50 Gy EQD2.

Medikamentell behandling 

Siden forrige utgave av handlingsprogrammet er det publisert en omfattende guideline fra ASCO. Denne er vurdert og tatt inn i det følgende (Geiger et al., 2021).

Kurativ primærbehandling

Det er ikke dokumentert nytte av konkomitant eller adjuvant systemisk terapi ved kurativ behandling av spyttkjertelkarsinom. Slik behandling bør bare tilbys i rammen av kliniske studier

Residiv/metastatisk sykdom

Ved mistenkt eller påvist residiv /metastaser skal pasienten i utgangspunktet vurderes i MDT for å vurdere mulighet for lokal/lokoregional residivterapi, inkludert behandling av oligometastatisk sykdom der det er aktuelt.

Histologi bør sikres på nytt ved der det har gått mer enn et år siden primærbehandling eller ved mistenkte metastaser.

Generelt bør man hos pasienter i residivsituasjon som er aktuelle eller kan bli aktuelle, for systemisk behandling gjøre molekylær profilering og/eller testing med utvidet immunhistokjemi.

Dersom lokal/lokoregional eller lokalisert behandling av metastaser ikke er aktuelt kan pasienten vurderes for systemisk behandling.

Pasienter med ACC med kun lungemetastaser og andre lavgradige karsinom (typisk acinærcellekarsinom og myoepiteliale karsinom) med metastaser kan ofte følges ubehandlet over mange år og her anbefales primært observasjon inntil et eller flere av punktene nedenfor oppfylles.

Unge pasienter i god allmenntilstand (WHO/ECOG status 0-1) med avansert spyttkjertelkarsinom som trenger systemisk behandling, bør vurderes for inklusjon i kliniske studier.

På grunn av diversiteten innad i diagnosen er det særlig studier der man målretter terapi mot påviste mutasjoner som er aktuelle (som IMPRESS Norway per 2023). Man kan forvente at enkelte undergrupper av spyttkjertelkarsinom vil få tilgjengelig målrettet terapi ved såkalt «tumor agnostisk godkjenning» fremover. Se eksempler til slutt.

Utenfor studier kan pasienter vurderes for oppstart med palliativ systemisk terapi dersom de er i tilstrekkelig god allmennform (WHO status 0-2) og antas å kunne tåle eventuelle komplikasjoner av behandling og når;

1. Metastaser gir symptomer og ikke egnet for lokal behandling
2. Truet organfunksjon og uegnet for lokal behandling
3. Sykdommen progredierer raskt (for eksempel > 20 % på 6mnd) (Geiger et al., 2021)

Det finnes ingen randomiserte fase III studier som dokumenterer nytten av systemisk onkologisk behandling for pasienter med avansert/metastatisk spyttkjertelkarsinom. Dog finnes det dokumentasjon fra fase I/II –studier for systemisk terapi for enkelte undergrupper (se under). All systemisk terapi nevnt nedenfor (foruten behandling med NTKR-rettet terapi) må gis som såkalt «off label terapi» som betyr at behandlingen gis utenfor etablert/godkjent indikasjon.

Konvensjonell kjemoterapi for gruppen samlet

Konvensjonell kjemoterapi har svært begrenset plass i behandling av spyttkjertelkarsinom. Per i dag finnes ikke data på sikker overlevelsesgevinst verken for singel eller kominasjonsregimer på gruppenivå (Geiger et al., 2021). All konvensjonell kjemoterapi gis «off label» som stiller særlige krav til dokumentasjon og vurdering hos behandlende lege. Situasjoner hvor man likevel vurderer bruk av konvensjonell kjemoterapi er ved raskt progredierende sykdom hos unge pasienter gjerne der histologien drar i retning av mer udifferensiert/lavt differensiert bilde og ved adenokarsinom og duktale karsinom. Risk/nytte må alltid diskuteres grundig med pasient i slike tilfeller.

Oppsummert gjennomgang av enkelt og flerstoffsregimer testet på en blandet populasjon av pasienter med avansert spyttkjertelkarsinom finnes i eldre review fra 2012 (Lagha et al., 2012). Det er ikke publisert vesentlige tillegg siste 10 år (Geiger et al., 2021).

Kort oppsummert mest data på enkeltstoffbehandling med Cisplatin, Doxorubicin og 5Fu, samt taxaner ved enkelte subtyper. Kombinasjonsterapi gir muligens noe høyere respons, men til prisen av høyere toksisitet og uten åpenbar overlevelsesgevinst. Dog finnes det caseeksempler på god effekt også ved bruk av konvensjonell kjemoterapi i litteraturen.

Undergrupper

Adenoid cystisk karsinom (ACC)

Flere mindre studier har vist aktivitet av multitarget thyrosinkinase hemmere(TKI) som lenvatinib, dog primært sammenlignet med historiske kontroller og med variable kriterier for inklusjon. Best dokumentert og med krav om progressiv sykdom før inklusjon, er Lenvatinib (Tchekmedyian et al., 2019). Toxisitetsprofilen synes noe bedre enn ved flerstoff kombinasjoner av konvensjonell terapi

Anbefaling:

• Pasienter med ACC hvor oppstart behandling er nødvendig (se over) og hvor kliniske studier ikke er aktuelle/tilgjengelige, anbefales oppstart med
  • Enten Lenvatinib opptrappet til maks dose 24 mg x 1 daglig under monitorering av bivirkninger.
  • Eller kombinasjonskjemoterapi i form av Cisplatin-Doxorubicin-Cyklofosfamid (CAP) inntil 6-8 kurer under nøye monitorering av effekt og bivirkninger. Hva man velger her er avhengig av pasient og tumorfaktorer, hvor kjemoterapi kanskje foretrekkes der pasienten er i god form med raskt progredierende sykdom og med diffus/solid subtype, og Lenvatinib vil være førstevalg i øvrige situasjoner.

Non-adenoidcystisk

Det forventes at listen med drivermutasjoner tilgjengelig for målrettet terapi vil øke raskt fremover. Under listes opp de mest aktuelle per desember 2022. På grunn av at spyttkjertelkarsinomer er sjeldne og diversiteten stor innad i gruppen vil behandlingene enten fortsatt være tilgjengelig primært i studier (for eksempel IMPRESS-Norway per 2023), etter søknad om bruk utenfor godkjent indikasjon, eller der behandlingen godkjennes «tumor agnostisk», altså for alle som har mutasjonen uavhengig av primært utgangspunkt, som ved NTRK-fusjonsrettet terapi (se under).

HER-2 overuttrykk

Opptil 40% av ductale karsinom og 30 % av mucoepidermoide karsinom overuttrykker human epidermal vekstfaktor reseptor eller har en amplifikasjon ved FISH. Best respons ses ved kombinasjon med taksanbasert kjemoterapikombinert med traztuzumab (Geiger et al., 2021; Takahashi et al., 2019), med mulighet for å forsøke annen HER-2 rettet terapi ved progress (for eksempel T-DM1) (Corrêa et al., 2018).

Androgen reseptor uttrykk

AR er positiv 85-90 % av duktale spyttkjertelkarsinom og enkelte adenokarsinom NOS. Dokumentert aktivitet med total androgen blokkade (TAB) alene i en fase II studie (Fushimi et al., 2018; van Boxtel et al., 2019). Behandlingen er lite toksisk.

Hvorvidt man kan gå videre med annen AR-rettet terapi ved progress på  TAB er under utprøving (Ho et al., 2022) og bør ikke tilbys utenfor kliniske studier eller i helt spesielle tilfeller.

For pasienter hvor det er både AR-uttrykk og HER2 uttrykt, eller bare AR-uttrykk, er optimal rekkefølge og kombinasjon ikke avklart. Ved rask progress og stor tumorbyrde vil man velge primær kjemoterapi, mens der hvor sykdommen synes mer indolent kan primær TAB være et godt og mindre toksisk valg primært. Det foreligger ikke data på kombinasjon av TAB med HER-2 rettet terapi.

Andre varianter med mutasjoner med tilgjengelig terapi:

Nevrotrofisk tropomyosinreseptorkinase (NTRK) fusjonsgen : Målrettet terapi med Entrectinib/Larotrectinib  mot denne mutasjone har vist svært lovende resultater med opp mot 90 % objektiv respons i tidlige (fase I/II studier) (Doebele et al., 2020). Mutasjonen er relativt vanlig i undergruppen sekretorisk karsinom og Entrectinib anbefales i første linje til pasienter som har fått påvist mutasjon (Godkjent per desember 2021).

RET-fusjon positive karsinom

Sjelden mutasjon ved spyttkjertelkarsinom, men tidlige «basket studier» med kombinerte har det vært enkelte pasienter med spyttkjertelkarsinom hvor det har vært lovende resultat (Subbiah et al., 2022). Behandlingen er ikke tilgjengelig utenfor studier per desember 2022.

Immunterapi med sjekkpunktshemmere har gjennomgående vist skuffende resultat for spyttkjertelkarsinom og er ikke anbefalt utenfor kliniske studier (Cohen et al., 2018; Geiger et al., 2021), unntak her kan være pasienter med påvist høy tumormutasjonsbyrde (sjelden ved primære spyttkjertelkarsinom) eller påvist mikrosatelittinstabilitet.

Det finns ingen evidensbasert dokumentasjon for effekten av oppfølgingen etter primær kurativ terapi. Pasienter som har forhøyet risiko for lokalt residiv, men hvor man har valgt å avstå fra lokal/lokoregional bestråling ut fra hensyn til toksisitet bør følges tettere enn fullbehandlende/lavrisk pasienter, inkludert lavere terskel for MR av tumorområdet i oppfølging, men spesifikk anbefaling er ikke mulig å gi ut fra data som foreligger

Det anbefales generelt at pasientene følges normalt 5 år etter avsluttet behandling, kfr. kap Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. Det gjøres ved kontrollene klinisk undersøkelse og gjerne ultralyd. Øvrig radiologisk diagnostikk (MR eller CT-collum, CT-toraks) kun ved nytilkomne symptom eller ved klinisk mistanke om tumorresidiv. Pasienter med ACC kan residivere 10 og 15 år etter og bør følges årlig i minst 10 år.

Definisjon: med ukjent utgangspunkt (origo incertae) menes vanligvis lymfeknutemetastase uten kjent primærtumor. Dette er en utelukkelsesdiagnose og forutsetter at grundige undersøkelser (klinisk undersøkelse, skopier og bildediagnostikk) er gjennomført. 

Lateral halcyste hos pasienter over 40 år utredes som lymfeknutemetastase inntil det motsatte er bevist. 

Årsaken til at primærtumor ikke kan identifiseres er ikke kartlagt, men kan være at den er liten (mikroskopisk), skjult (dypt i tonsillekrypter), saktevoksende eller tilbakedannet. 

Mange hode-/halskreft svulster har lymfeknutemetastase på halsen som første symptom. Imidlertid vil primærtumor oftest avdekkes gjennom vanlige kliniske og radiologiske undersøkelser. Disse omtales i de respektive kapitler, og halsglandelmetastaser behandles etter samme prinsipper. 

PEC utgjør mer enn 90 % av disse svulstene, dernest forekommer metastaser fra adenokarsinom, inkl. spyttkjertler og gl. thyroidea, maligne melanom og sjeldnere krefttyper. En stor del av PEC med ukjent origo er HPV-positive, og HPV-positive primærsvulster i hode og hals finnes hyppigst i orofarynks/ tonsiller. 

Anatomi: Vanligst finnes metastaser i regio II, og hyppigst finnes da (mikroskopisk) primærtumor i orofarynks og tonsiller, men metastaser kan forekomme i alle halsregioner og fra mange steder i kroppen, inkludert huden. Lokaliseringen kan gi noe informasjon om mest sannsynlig utgangspunkt ut fra lymfedrenasjemønster. Lymfeknutemetastase høyt på halsen (nivå I–III, øvre V) har mest sannsynlig utgangspunkt i hode/hals. 

Ved lavere lokaliserte lymfeknutemetastaser (isolert supraklavikulært, regio IV eller nedre V) kan utgangspunkt også være abdomen / pelvis / toraks, og som må dekkes ved kliniske og radiologiske undersøkelser. 

Metastaser til halslymfeknuter kan vise et morfologisk bilde som er typisk for enkelte tumortyper, for eksempel papillært thyreoideakarsinom, plateepitelkarsinom eller melanom. I de tilfellene pasienten har en kjent kreftsykdom fra tidligere, vil det oftest være lett å kjenne igjen og bekrefte at metastase er forenlig med den kjente sykdommen. I en origo incerta-situasjon vil det ofte kunne være til hjelp å gjøre immunkarakterisering av tumorcellene. Immunkarakterisering kan gjøres i biopsimateriale eller i godt celleblokkmateriale fra en cytologisk undersøkelse. Mange svulster har en immunprofil som er karakteristisk for utgangspunkt i bestemte organer; f.eks vil adenokarsinom fra lunge vise positivitet for CK7, TTF1 og NapsinA, mens det vil være negativ reaksjon for CK20 og CDX2. En metastase fra colonkarsinom vise helt motsatt mønster i det samme immunpanelet. En melanommetastase vil være negativ for alle disse markørene, men positiv for MelanA, HMB45 og S100. I andre tilfeller viser svulster den samme immunhistokjemiske profil uavhengig av hvilket organ de har utgått fra. Dette gjelder f.eks metastaser fra PEC som er hyppig forekommende i hode/halsområdet. PEC kan være morfologisk og immunhistokjemisk likt enten det kommer fra lunge, munnhule, hud eller andre steder. Dog kan vi benytte HPV-analyse i halsmetastase fra PEC for å peke mot sannsynlig origo i oropharynx. Dette gjøres rutinemessig i slike situasjoner og PEC i oropharynx debuterer ofte med en «kul på halsen»- / origoincerta-situasjon. Se videre omtale under kapittelet om oropharynx.

I enkelte tilfeller kan halsmetastase være svært udifferensiert, og uten spesialanalyser (immunkarakterisering eller annet) kan det være vanskelig å bestemme om det dreier seg om manifestasjon av solid tumor eller kanskje et lymfom (Krämer et al., 2023; Machiels et al., 2020; Maghami et al., 2020). Se også kapittel Patologi. 

Hos 1–5 % av pasientene med hode-/halskreft finner man ikke primærtumor. (I danske materialer angis forekomsten å være mellom 1.7 og 2.5 % (Grau et al., 2000). På tross av manglende identifisert origo, noe som skaper usikkerhet hos pasienter og behandlere, er det en situasjon med relativt god prognose. Hos noen få avdekkes origo i oppfølgingsfasen. 

Risikofaktorer er som for annen hode-/halskreft, men sannsynligvis noe mer betydning av HPV og hudlesjoner. Risikiofaktorer må kartlegges, så som røyking, alkohol, tidligere malign sykdom, tidligere behandling (reseksjon, frysing - så som hudlesjoner) eller spontan tilbakegang (regresjon) av (hud-) lesjoner. Eldre pasienter har ofte fått fjernet hudlesjoner som kan være årsak, noen ganger uten at de husker det med mindre man spør spesifikt. Immunsupprimerte pasienter er i risiko for hudkreft med et mer aggressivt spredningspotensiale enn hos andre pasienter. 

Ikke sjelden vil en cystisk metastase med usikker cytologi presentere seg som en lateral halscyste. Lateral halscyste hos pasienter > 40 år er en utelukkelses-diagnose, da det hos 20–80 % i operasjonspreparat viser seg å være en cystisk metastase. Cystisk metastase er i første omgang en klinisk diagnose som ikke kan utelukkes ved cytologi. Cellene er ofte høyt differensierte, og for å skille benign cyste fra cystisk metastase kreves det minimum en biopsi. HPV assosierte lymfeknutemetastaser er ofte cystiske. 

Reseksjonen av en lateral halscyste hos pasient >40 år skal gjøres som et regionalt halsglandeltoilette, i kombinert diagnostisk og terapeutisk øyemed. 

Tumor colli eller forstørrede lymfeknuter på halsen uten infeksiøs eller annen benign forklaring, eller cyste lateralt på hals hos pasienter eldre enn 40 år, er de vanligste symptomer og årsak til undersøkelse. 

Andre samtidige symptomer som svelgevansker, globus fornemmelse (klump i halsen), smerter, neseblødning eller heshet forekommer av og til. 

Generelle symptomer som vekttap og slapphet er vanligvis indikasjon på en generalisert eller mer omfattende sykdomsutbredelse. 

Billedmessig funn av forstørrede lymfeknuter, tumor, eller kontrast / 18F-FDG opptak ved undersøkelser utført av annen årsak, er en stadig vanligere årsak til utredning. 

Det må tas opp en grundig anamnese og klinisk undersøkelse med fokus på å identifisere primærtumor og sykdomsomfang. 

Innledningsvis er det viktig å få avklart vevsdiagnose, om det dreier seg om en epitelial eller ikke-epitelial tumor, dernest om det dreier seg om et PEC eller adenokarsinom, idet utredningen vil være forskjellig. 

• Finnålsaspirasjon cytologisk undersøkelse (FNAC) skal utføres, helst UL-veiledet, og gir vanligvis en vevsdiagnose. 

Cytologifunn forenlig med lymfom, melanom, thyroideakreft, spyttkjertelkreft eller annen organspesifikk vevsdiagnose, styrer det videre utredningsforløpet for den enkelte pasient. 

Lymfomdiagnose avdekkes ikke alltid ved cytologi. Det vil være aktuelt å ta supplerende prøver til flowcytometriske undersøkelser, cytogenetikk med mer. 

Biopsi er ofte nødvendig for spesifikk lymfomdiagnose, og tas etter at platepitelkarsinom er utelukket ved FNAC. 

Markører 

HPV-undersøkelse (p16-ekspressjon) i cytologisk aspirat eller biopsi gir viktig informasjon og bør utføres. HPV positive svulster har oftest utgangspunkt i orofarynks, tonsiller eller tungebasis (> 80 %) (Boscolo-Rizzo et al., 2015). Ved lite differensierte karsinomer bør man også undersøke på EBV. Positiv EBV i aspirat indikerer sannsynlig nasofaryngealt karsinom og bør medføre særskilt fokus mot dette området (se epidemiologi-EBV) i de videre undersøkelser, og er av betydning for ev. strålefelt (Strojan et al., 2013b). 

Thyroglobulin målt i aspirat er høy ved metastaser fra thyroideakreft (sammenlignes med serumverdi), og primærtumor i thyroidea kan være liten og avdekkes ved histologi etter thyroidektomi. Det vises til nasjonale retningslinjer for skjoldbruskkjertelkreft. 

Immunhistokjemi inkludert thyroglobulin, calcitonin, PAX 8 og TTF, med mer, kan gjøres i biopsi eller i cytologisk aspirat. 

HPV-relatert orofarynkskreft og thyroideakreft gir ofte cystiske metastaser. 

• Biopsi, når FNAC ikke gir avklaring. Sylinderbiopsi (grovnål) kan utføres når det ligger til rette for det (solid tumor). Man må være klar over at stikk-kanalen eller arret må kunne identifiseres og fjernes ved ev. senere terapeutisk reseksjon. 
• Ev. diagnosisk HLD (vanligvis regio II–III) hos pasienter over 40 år, etter fullstendig klinisk og bildemessig utredning og samtidig med tonsillektomi, reduserer risiko for spredning i biopsikanal, dersom dette er alternativet. 

PEC, udifferensiert eller lavt differensiert karsinom eller «maligne celler ina», medfører systematiske videre diagnostiske undersøkelser: 

Klinisk ØNH-undersøkelse inkluderer våken fiberoptisk skopi og nøye undersøkelse av huden i hode-/halsområdet. Munnhule og orofarynks undersøkes nøye med inspeksjon og bimanuell palpasjon. Inspeksjon av slimhinner i farynks (naso, oro, hypo) og larynks gjøres best med fleksibel skopi, og ev. funn bør dokumenteres med bilder eller video. 

Ved de regionale ØNH-avdelingene gjøres i dag også samtidig UL-undersøkelse av halsen, og ofte tas supplerende finnålsprøver. Biopsi av ikke avklarte lesjoner i slimhinner eller hud tas i lokalbedøvelse dersom de er tilgjengelige. 

Diagnostisk CT, så langt mulig med kontrast, gjøres hos alle (fra skallebasis t.o.m. abdomen, kfr. radiologi avsnitt), eventuelt supplert med MR (særlig over tungebenet ved tannartefakter). 

Med utgangspunkt i foregående funn gjøres undersøkelse i narkose (EUA: «examination under anesthesia») av pasienter med PEC metastase: 

Ved EUA gjøres: 

• Dyp palpasjon av tungebasis og orofarynks 
• Panskopi: direkte laryngoskopi, oro-hypofaryngoskopi og øvre øsofagoskopi. 
• Biopsi av bildemessige funn og/eller synlige forandringer i slimhinnen eller av funn ved palpasjon. 
• Bilateral tonsillektomi eller biopsier fra tonsillelosjen dersom pasienten er tidligere tonsillektomert. 
• Biopsier fra tungebasis, også der det ikke er spesifikke funn på rtg. bilder eller ved undersøkelse («blinde biopsier»), ev. hypofarynks og nasofarynks, men disse har vist seg å gi begrenset utbytte (Tanzler et al., 2016). 

Dersom det ikke foreligger overbevisende positiv tumor ved dyp palpasjon er tonsillebiopsier ikke tilstrekkelig, da primærsvulsten kan være mikroskopisk og utgå dypt i kryptene. Ti prosent er bilaterale, og det bør derfor vurderes å gjøre bilateral tonsillektomi. Betydningen av vanlig tonsillektomi i terapeutisk øyemed er derimot usikker, da det ved kirurgisk behandling bør sikres bedre fri margin. 

Bronkoskopi utføres ikke lenger rutinemessig, dersom diagnostisk CT-toraks ikke viser tegn til patologi. Ved mistenkelige CT-funn bør disse biopseres (vanligvis CT-veiledet, eller bronkoskopisk av lungelege). 

Ved adenokarcinommetastase gjøres vanligvis ikke tonsillektomi eller blinde biopsier, og oftest ikke undersøkelse i narkose. 

FDG-PET/CT-scan har vært rapportert å kunne identifisere primærfokus i 10–30 %. Imidlertid utelater mange tidligere studier ofte noen av ovenfor anførte undersøkelser. Vi har mindre utbytte av PET/CT ved utredning av ukjent origo i hode/hals enn tidligere antatt, særlig når alle de andre undersøkelsene er adekvat utført (Dale et al., 2017). Det har vært vektlagt at PET/CT bør tas før ev. biopsier, da biopsiområdet vil ta opp FDG. Klinisk erfaring tilsier at det nødvendigvis ikke er et reelt problem, så lenge man vet hvor biopsiene er tatt. EUA bør ikke utsettes i påvente av PET/CT. PET/CT gjøres når andre us. ikke har gitt avklaring, og uten at det fører til forsinkelser. Dersom PET viser spesifikke opptak, må dette endelig verifiseres med biopsi, ev. i narkose etter beliggenhet. Ved plateepitelkarsinom metastase øvre del av halsen (regio I–III + øvre V) anbefales det å utføre EUA og tonsillektomi før PET/CT. Thyroglobulin negativ metastase i nedre del av halsen (regio IV eller nedre regio V) er oftere forbundet med primærtumor utenfor ØNH, og PET/CT bør da prioriteres før EUA (López et al., 2016). 

Dersom det etter disse undersøkelser ikke kan påvises en primær tumor, oppfyller pasienten kriteriene for karsinommetastase, ukjent primærtumor. 

I TNM versjon 8 (som gjelder fom. 2018) er klassifikasjonen av PEC i hode/hals radikalt endret (Lydiatt et al., 2017).

HPV-positiv metastase klassifiseres som orofarynkskreft (HPV+ OPC), og følger den nye orofarynksklassifikasjonen. 

EBV-positiv metastaser klassifiseres som nasofaryngealt karsinom (NPC). 

Øvrige klassifiseres  lik standard N i TNM klassifikasjon HPV neg N status: Tabell 7.5.

Dersom primærtumor kan påvises, skal pasienten utredes og behandles som følge for den relevante primærtumors lokalisasjon. 

PEC, lavt eller udifferensiert karsinom: 

Både strålebehandling og kirurgi har hver for seg vist god behandlingsrespons, og en må også fokusere på å redusere bivirkninger og sekveler. Ved tidlig stadium kan en begrense behandlingen til én modalitet (Strojan et al., 2013a). 

Solitær lymfeknuemetastase:  

• Vanligvis kirurgi eller strålebehandling (HPV/ EBV status viktig) 
  • Kirurgi nødvendig for å vurdere ENE og (p) stadium 
  • Observasjon av potensielle mukosale origo 

N2-N3 

• Kirurgi med postoperativ strålebehandling med eller uten kjemoterapi, eller primær strålebehandling med kjemoterapi 

Ved høyere stadium, vil hensikten med kirurgien i tillegg til kurasjon, være dosereduksjon ved kjemoradioterapi, dersom en ikke får frie render eller finner aggressive karakteristika ved histologi. Primær kirurgi gir også en sikrere stadieinndeling, og kartlegging av ekstrakapsulær vekst. 

Kirurgi 

Ved T₀N₁M₀ utføres vanligvis selektivt HLD med affisert nivå og neste tilliggende nivå (ofte regio II + regio III og øvre V). 

Ved T₀N_2-3 M₀ anbefales det ved primær kirurgi å ta med alle regioner: I–V, fortrinnsvis som funksjonelt HLD der man tilstreber å bevare n. accessorius (XI), m. sternocleidomastoid og v. jugularis interna. 

Ved adenokarsinom anbefales primær kirurgi i form av HLD, ev. med parotidektomi ? dersom metastasen ligger høyt. Ved aggressive karakteristika anbefales postoperativ strålebehandling. 

Strålebehandling 

Internasjonalt er optimal behandling av CUP (Carcinoma of Unknown Primary) omdiskutert, og det finnes ingen randomiserte studier. Innen strålebehandling diskuteres unilateralt vs bilateralt lymfeknutevolum og omfang av mucosabestråling (Biau et al., 2019; Müller von der Grün et al., 2017). 

Mucosabestråling kan redusere risiko for at primærtumor skal dukke opp, men har ikke vist overlevelsesgevinst (Müller von der Grün et al., 2017). Tidligere ble det regelmessig gitt et stort strålefelt for å dekke det meste av slimhinnene i hode/hals-regionen. Dette kan gi mye bivirkninger på kort og lang sikt, og sammenholdt med god prognose for mer begrenset behandlingsomfang, har en redusert mukosavolumet noe, f.eks. har noen spart larynks og hypofarynks (Frank et al., 2010). 

Retningslinjer for strålebehandling: 

Valg av lymfeknutevolum og elektive slimhinneområder avhenger av lokalisasjon og omfang av lymfeknutemetastasene samt HPV/EBV status.  Dersom elektive slimhinneområder i hele farynks og larynks skal bestråles, tar en med all slimhinne (5 mm tykkelse) i larynks og farynks, fra basis cranii til nedre kant av cartilago cricoideae, inkludert tonsillelosjer og tungebasis. Dette kan være aktuelt ved metastaser til region II, III og øvre regio V. 

Ved metastase til regio I, kan slimhinne i munnhule tas med. Dose til makroskopisk tumor og ikke radikalt opererte områder bør være 68–70 Gy, og til elektive områder - inklusiv mukosa - 50–60 Gy. Høyere dose (60 – 68) vurderes til spesielt suspekte områder. Vedrørende fraksjonering, se avsnitt Fraksjonering. 

Medikamentell behandling 

Ved primær strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, se avsnitt Konkomitant kjemoterapi. Angående oksygen modulerende behandling henvises det til Konkomitant oksygenmodulerende behandling. 

Ved postoperativ strålebehandling med konkomitant kjemoterapi, henvises det til avsnitt Postoperativ konkomitant kjemoterapi. 

Generelt har PEC i hode/hals med ukjent origo god prognose (Martin et al., 2015), med noe bedre for HPV(+): 94 % 3 års ovelevelse vs HPV(-): 81 % (Cheraghlou et al., 2019). 

N2- N3 HPV (-) har noe dårligere prognose, men bedre ved radiokjemoterapi enn andre behandlingsalteranativ. For N2- N3 HPV(+) er prognosen lik ved kirurgisk behandling / postoperativ strålebehandling, primær strålebehandling og radiokjemoterapi (Strojan et al., 2013a). 

Anbefalinger: 

• Finnålsaspirasjon cytologisk undersøkelse (FNAC) skal utføres, helst UL-veiledet, og gir vanligvis en vevsdiagnose. 
• Kirurgi (selektivt HLD og tonsillektomi) gir sikrest diagnostisk staging og samtidig terapeutisk adekvat monobehandling i tidlig stadium. 
• Opptil 10 % av primærtumor i tonsiller er bilaterale, og det bør derfor vurderes å gjøre bilateral tonsillektomi. 
• Thyroglobulin negativ metastase i nedre del av halsen (regio IV eller nedre regio V) er oftere forbundet med primærtumor utenfor ØNH, og PET/CT bør da prioriteres før EUA. 
• Ved tidlig stadium kan en begrense behandlingen til én modalitet. 
• Valg av lymfeknutevolum og elektive slimhinneområder avhenger av lokalisasjon og omfang av lymfeknutemetastasene samt HPV/EBV status. 
• Konkomitant kjemoterapi (ukentlig cisplatin) anvendes hos pasienter i god allmenntilstand, som er operert for PEC metastase på hals fra ukjent primærtumor med negative prognostiske faktorer, eller som mottar primær stråleterapi. 
• Kjemoterapi anbefales gitt konkomitant med ukentlig cisplatin. 

Lokalavansert tumor, regionale metastaser og behov for rekonstruksjon, er utfordringer som sammenfaller med hode-/halskreft for øvrig. 

ICD 10 

For basalcellekarsinom, PEC og Merkelcelle karsinom gjelder: 

Grunnprinsippet for behandling av hudkreft er kirurgi. Vanligvis blir diagnostikk og behandling utført av dermatologer og generelle kirurger. Ved omfattende sykdom eller vanskelig lokalisasjon med behov for omfattende rekonstruksjon, kan henvisning til for eksempel plastikkirurg være aktuelt. Utredning for regional spredning er viktig i visse tilfeller, avhengig av primærtumors størrelse og histologi. Hode-/halskirurger har de senere årene blitt mer involvert i behandlingen av avansert hudkreft da tumor ofte er lokalisert i ansikt, hode og hals. 

Med bakgrunn i regionale spredningsveier for maligne hudtumores i hode/hals-regionen er vurdering av lymfeknuter med bildeundersøkelse og biopsi/kirurgi viktig for å kunne oppnå en høyere kurasjonsrate. 

Regional anatomi 

Hudneoplasmer som utgår fra keratinisert overflatevev vil ofte være tydelige både for pasienten  og legen. Topografisk handler det om ansiktet og øregangen, samt ytre nese med vestibulum. I tillegg omfatter dette kapittelet leppene. Halsen begrenses tradisjonelt av mandibelen, m.trapezius, clavicula og øvre del av sternum. Kirurgisk relevante regioner på collum er regio I – VII, videre ned langs karskjeden (Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001). 

Lymfedrenasje 

Ansiktet har sin regionale spredning etter lymfebanene langs venene. Eksempelvis fra regio nasalis, via vena angularis til vena facialis og videre til de submandibulære og jugulodigastriske lymfeknuter. Midtansikt, temporalregion, regio parotideus og øret vil ofte gi metastase til lymfeknuter i parotis før de går submandibulært, jugulodigastrisk og ev. videre ned langs karskjeden. Bilateral lymfatisk spredning må vurderes eksempelvis ved vestibulumkreft og ved leppekreft over midtlinje (Leong, 2011; Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001). 

Spredningsmønster 

Aktuelle lymfeknutenivåer er grovt beskrevet i figur 22.2. Spesielt for ansiktet vil regio parotideus og regio I og II a og b være sentrale. Nedenfor er vist spredning for malignt melanom fra ansikt/hode, hvilket vil være de samme som for de andre hudkrefttilfeller (Kolk et al., 2014; Leong, 2011; Lindberg, 1972; WHO Classification of Tumours Editorial Board, Under publisering 2022). 

For oversikt over kutant malignt melanom, se Nasjonalt handlingsprogram for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer (Helsedirektoratet, 2019a). 

Basalcellekarsinomer er den hudmalignitet med høyest insidens i Europa, estimert til 100/100 000 per år. Av disse finnes 80 % i hode-/halsregionen. I Norge estimeres ca 12000 nye BCC årlig, mens det i 2021 var 3100 nye tilfeller av non melanom hudkreft, hvor PEC utgjør den største gruppen. 

Merkelcelle karsinom har en alders-justert estimert insidens på 0,18–0,6/100 000 per år, med signifikant økning fra 1986 til 2001, relatert til soleksposisjon, polyoma virus, immunsuppresjon og HIV (Kolk et al., 2014). 

Immunsupprimerte er spesielt utsatt for  PEC i hud, lokalt invasive og med hyppigere metastaser. Disse pasientene må prioriteres og behandles tilsvarende PEC i slimhinner. 

Hudlesjoner blir ofte oppdaget av pasienten selv. Primærlege eller dermatolog vil vanligvis gjøre en vurdering for så å henvise til lokal ØNH-avdeling. Tumor colli kan representere metastase fra malign hudtumor og bør henvises ØNH-avdeling for utredning. 

Initial vurdering vil være visuell og palpatorisk undersøkelse av primærtumor, samt palpasjon av hals med tanke på regional lymfeknutesvulst. Størrelse og beliggenhet av tumor, samt eventuelle regionale metastaser vurderes før behandlingsbeslutning tas.  

Biopsi vil ved små tumores optimalt gjøres med in-toto reseksjon/stansebiopsi for å tilstrebe diagnostikk og behandling i samme seanse. Ved større tumores, bør biopsier ikke tas i grensesjiktet mot frisk hud. 

Bildediagnostikk vurderes i henhold til histologi og spredningspotensiale (se tabell 22.1). Ved små PEC i hud i ansikt/ hals, er klinisk undersøkelse og eventuelt ultralyd tilstrekkelig utredning. Ved tegn til metastaser bør det tas CT.

Ved Merkelcellekarsinom er det større risiko for spredning og biledediagnostikk kan vurderes ved primærtumor > 2 cm. I tillegg kan tumormarkøren neuronspesifikk enolase (NSE) brukes i oppfølging av pasienter med Merkelcellekarsinom. 

Hudkreft henvist til regionale ØNH-avdeling vil ofte være lokalavansert og/eller med regionale metastaser. Pasientene kommer dermed i pakkeforløp for hode- og halskreft, men kan også komme via andre pakkeforløp som malignt melanom, metastaser med ukjent utgangspunkt eller mistanke om kreft. Unntaket er basalcellekarsinom. 

Stadieinndeling følger den vanlige «TNM Classification of Malignant Tumours», UICC (8. utg.)(Brierley et al., 2017) se kap TNM stadieinndeling. Klassifisering av hudkreft i hode/hals-regionen er lagt inn som eget avsnitt under kapittelet «Carcinoma of the skin», og skiller mellom karsinom utgående fra hud generelt (unntatt øyelokk, vulva og penis) og karsinom utgående fra øyelokk. 

Malignt melanom og Merkelcellekarsinom har begge sin spesifikke graderte stadieinndeling i «TNM Clasification of Malignant Tumours», UICC (8 utg.) (Brierley et al., 2017). 

Basalcellekarsinom 

Kirurgi 

Da tumor ofte er lokalisert i soleksponerte områder, spesielt i ansiktet, kan kirurgi med adekvate reseksjonsrender bli utfordrende. Residivfrekvens ved eksisjon av primær BCC er estimert til 4–10 %. Risikofaktorer for residiv er økt i ansiktets H-sone, ved aggressiv histologi og ved tumordiameter > 1 cm (se figur 22.3). 

Pasienter med aggressiv histologi som infiltrerende-/morfeaforme /sklerodermiforme-/ mulitsentriske- og basosquamøs BCC har økende risiko for residiv: Ved disse histologiske subtypene bør Mohs (Roscher et al., 2011) kirurgi vurderes. På ala nasi og øret bør alltid bruskeksisjon (ev. m composit graft) vurderes. Ved residiver i og på nese, samt ytre øret, er reseksjonsrender på minimum 10 mm å anbefale, hvilket ofte krever mutilerende kirurgi. 

I publikasjoner presenteres BCC som en type kreft uten spredningspotensiale, og metastasering angis som sjelden (< 0,1 %) (Breuninger et al., 1991). Lymfeknutediagnostikk er derfor kun aktuelt ved klinisk eller histologisk mistanke. BCC er ikke meldepliktig til Kreftregisteret. 

Ad reseksjonsrender: 

superficiell BCC:   sikker fri reseksjonsrand 
nodulær BCC:   reseksjonsrand 3–5 mm 
Infiltrativ/morfea/sklerodermiform/multisentrisk BCC:   reseksjonsrand 10 mm 

* Agressiv histologi = skleroserende, infiltrerende, mikronodulær, basosquamøs 

Strålebehandling 

BCC er relativt strålefølsomme, utfordringen er at 10 – 15 % av svulstene har et aggressivt, infiltrerende og/eller skleroserende vekstmønster og kan være vanskelig å avgrense klinisk. Disse sitter ofte i ansiktet og har høyere risiko for residiv enn andre former for basalcellekarsinomer (Telfer et al., 2008). 

Det er 3 strålekvaliteter som er aktuelle for behandling av BCC: 

3. lavenergetisk røntgenstråling (50–150 kV) 

4. elektroner (6–20 MeV) 

5. høyenergetisk røntgenstråling (6, 10 og 15 MV) 

Anvendelsen av lavenergetisk røntgenstråling begrenser seg til lesjoner tynnere enn 6 mm og egner seg best for superfisielle BCC. Disse kan imidlertid ha et betydelig areal og da er lavenergetisk røntgenstråling velegnet. Anbefalt CTV marginer er 10 mm for BCC < 2 cm, 13 mm for BCC > 2 cm (Khan et al., 2012). Fraksjonert bestråling gir vanligvis et godt kosmetisk resultat. For feltstørrelse < 4 cm brukes i Norge ofte 4 Gy x 12. For feltstørrelse 4 til 8 cm er 3 Gy x 17 et alternativ. For feltstørrelse > 8 cm anbefales reduksjon i fraksjonsdosen. Totaldosen bør ligge rundt 60 Gy (i 2 Gys ekvivalenter). Maksimal feltstørrelse er gjerne Ø = 15 cm. For energier lavere enn 12–14 MeV, må man bruke vevsekvivalent bolus for å få tilstrekkelig huddose. Bolus kan også brukes for å redusere dosen i dypet. Et mye brukt fraksjoneringsregime er 3 Gy x 18 = 54 Gy. RBE (Relativ Biologisk Effekt) av høyenergetiske elektroner ift. lavenergetisk røntgen er ca. 0.9 (Amols et al., 1986). 

Lavenergetisk røntgenstråling tilbys ikke ved alle stråleeneheter i Norge (Stratigos et al., 2021).

Hvis man ikke kommer til målet med nevnte strålekvaliteter, vil ofte CT-doseplanlagt høyenergetisk røntgenstråling være løsningen. 

Stråletoleransen kan variere mellom forskjellige anatomiske regioner. I hode-/halsregionen er den generelt god, men visse lokalisasjoner kan være vanskelig å behandle, f.eks. øvre øyelokk. Neseryggen, hvor tynn hud ligger på ben, er ofte preget av slitasje fra briller. Huden her er  utsatt for stråleskader. 

Medikamentell behandling 

Kjemoterapi har en liten plass ved behandling av lokalavansert eller metastatisk BCC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin, doxorubicin og paclitaxel har vært gitt både neoadjuvant og adjuvant, men responsraten har vært lav (<30 %) og toksisiteten høy. Målrettet behandling mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) har vært forsøkt basert på studier som har vist høyt uttrykk av EGFR hos et utvalg pasienter med BCC. Ingen klinisk studier har klart å vise sikker nytte av behandling med EGFR antistoff (Ganti et al., 2011).

De siste årene har det kommet et nytt behandlingstilbud til pasienter med lokalavansert eller metastatisk BCC, hvor behandling med kirurgi eller stråling ikke er mulig.

Hedgehog-signalveien er en viktig signalvei i fosterlivet, som vanligvis er skrudd av hos voksne. Unntaket er i stamceller, hårfollikel- og hudceller hvor signaloverføring via blant annet PTCH bidrar til vedlikehold av cellevekst. PTCH-signalveien er overaktivert i over 90 % av pasientene med sporadisk oppstått BCC. Det er tilgjengelig perorale medikament som retter seg mot PTCH-signaloverføring (Cowey, 2013).

De første studiene som bekreftet effekt av Hedgehog-hemmer ved BCC ble publisert i 2009. Senere studier har vist behandlingseffekt hos 85–90 % av pasientene med lokalavansert BCC, noe lavere respons ved metastatisk sykdom (Von Hoff et al., 2009).

Selv om responsen er godt dokumenter stopper en del av pasientene behandlingen på grunn av bivirkninger, typisk er muskelkramper/smerter, tap av smak og appetitt, samt utvikling av alopeci (Sekulic et al., 2012).

Nylig ble PD-L1 hemmeren cemiplimab godkjent for bruk hos pasienter med BCC hvor Hegdhog- hemmer ikke har effekt eller bivirkningene er intolerable (Sekretariatet for nye metoder, 2022). 

Prognose 

Metastaseringsfrekvens vurderes som lavere enn 0,1 %, mens lokalt residiv ved «vanlig» exisjon estimeres til 4–10 %. Henviser til 22.7.1.1 mht. lokalisasjon, histologiske subtyper og anbefalte reseksjonsrender. 

Plateepitelcellekarsinom 

Kirurgi 

Med samme etiologi og lokalisasjon som BCC, vil de samme kirurgiske utfordringer som ved BCC foreligge, men kravene til reseksjonsrender er skjerpet. Kirurgisk fri reseksjonsrand bør være 8–10 mm (Kolk et al., 2014). Risiko for metastasering av PEC i hode/hals-området estimeres til ca. 5 %. Unntak er ytre øret og vestibulum nasi hvor tumor allerede tidlig kan infiltrere pericondrium og brusk. Her kreves vid reseksjon, hvilket i praksis bør innbefatte pericondrium og brusk. Dette er for lokalisasjon på øret vist å redusere risiko for lokalt residiv fra 30 % til <10 % (Breuninger et al., 1991). Et annet risikoområde er hud på cutane leppe, hvor stor tendens til residiv og aggresiv vekst beskrives. 

High-risk PEC defineres i tillegg til nevnte lokalisasjoner (vestibulum nasi, øre, cutane leppe), utfra tumorstørrelse (> 2 cm), tumordybde (> 2 mm), recurrent tumor, ulcerasjon, høy mitotisk index (under kapitel om patologi) og perinevral vekst. High-risk PEC vil ha økende tendens til lokalt residiv og regional metastasering. NCCN oppgraderer klassifikasjon av T≥ 2 cm til Stage II dersom de viser 2 av risiko-faktorene nevnt ovenfor. 

Anbefalte reseksjonsrender (NCCN) for high-risk-PEC i henhold til «site» i hud hode/hals: 

> 10 mm for hake, panne, skalp og hals 

> 6 mm for «the mask areas» av ansiktet. 

Kompletterende kirurgi vil være avhengig av stadium, histologi og reseksjonsrender. Modifisert HLD vurderes i henhold til primærtumors lokalisering: 

Nese/vestibulum nasi/kinn:   metastaserer til submandibulære glandler 
Leppe:   submentale glandler 
Ytre øret:   posteriore auriculære gl. og regio parotideus (spes øvre del av helix) 
Posteriore skalp:   occipitale glandler 
Regio frontalis, temporalis og ytre øret:   regio parotideus/parotis. 

er utvidet HLD (spes regio II og III) må vurderes. Indikasjon for SLNB for high-risk PEC er ennå under diskusjon (Govers et al., 2013), også ifølge UpToDate. 

Residiv bør behandles som høyrisiko-kreft. Mohs kirurgi ved primærtumor T2 eller større bør vurderes. 

Pericondriet skal alltid med til histologi fra vestibulum nasi og ytre øret, og hvis affeksjon tilrådes utvidet reseksjon inkusive brusk. 

Prognose i henhold til kirurgisk primærbehandling: Det er estimert en metastasefrekvens på 5 %, men dette synes som et usikkert estimat. Risikolokalisasjoner er presisert (23.7.2.1), og lokale residiver er svært avhengig av at anbefalte reseksjonsrender følges. 

Strålebehandling 

PEC er vanligvis strålefølsomme.  Anbefalt CTV-marginer er 11 mm for PEC < 2 cm, 14 mm for PEC > 2 cm (Khan et al., 2012). 

Medikamentell behandling 

Som ved PEC i hode/hals-slimhinner, har konkomitant radiokjemoterapi også vært forsøkt ved behandling av PEC i hud. Aktuelle regimer har vært cisplatin/5FU, cisplatin ukentlig eller hver tredje uke, samt cetuximab. Responser er beskrevet. Ved å ekstrapolere resultatene fra PEC i hode/ hals-regionen, kan postoperativ konkomitant radiokjemoterapi med cisplatin ved multiple lymfeknutemetastaser, lymfeknutemetastase > 3 cm, bløtvevsinfiltrasjon, ekstrakapsulær vekst og perinevral infiltrasjon i henhold til NCCN guidelines. Det er imidlertid ingen studier som bekrefter nytten (DeConti, 2012).

Ved tilbakefall eller metastatisk PEC er immunterapi med PD1 antistoff en godkjent og tilgjengelig behandling. Effekten er dokumentert i en fase II studie (Migden et al., 2018) og bivirkningene har vist seg å være tolerable – på tross av at pasienter med PEC ofte er eldre og kan ha betydelig komorbiditet. Bruken av immunterapi neoadjuvant (før kirurgi eller stråling) og adjuvant hos utvalgte pasienter med avansert PEC er under utprøving (Hughes et al., 2021; Merck Sharp & Dohme LLC, 2017-2023).

Overekspresjon av EGFR er vist å være en uavhengig negativ prognostisk variabel ved metastatisk PEC i hud. Målrettet behandling mot EGFR har vært forsøkt ved PEC som har vist høyt uttrykk av EGFR. I en fase II studie behandlet Maubec og medarbeidere 36 pasienter med inoperabel PEC i hud med cetuximab i første linje. Sykdomskontroll etter 6 uker var 25 av 36 (69 %), hvorav 8 partielle og 2 komplette responser. Angående bivirkninger så fikk 78 % av pasientene akne liknende utslett grad 1–2. To pasienter fikk infusjonreaksjon grad 4 og 1 pasient pneumonitt grad 3 (Maubec et al., 2011). Cetuximab er mye brukt hos nyretransplanterte og immunsupprimerte pasienter med PEC.

Kjemoterapi har en usikker plass ved behandling av lokalavansert eller metastatisk PEC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin/ doxorubicin, karboplatin/paclitaxel og cisplatin/capecitabine har vært gitt både neoadjuvant, adjuvant og ved metastatisk sykdom. Det foreligger imidlertid ingen større prospektive studier. Studiene har gjerne vært små og med variable responsrater. Komplette responser er  beskrevet.

Melanom 

For behandling av melanom med utgangspunkt i hud vises det til Nasjonalt handlingsprogram for melanomer: Melanomer – handlingsprogram - Helsedirektoratet. 

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for melanom er inngående og detaljert, og legges til grunn innen hode- og halskreft. Hode-halskirurger blir særlig involvert ved metastaser til lymfeknuter i hode og hals. 

Merkelcellekarsinom 

Kirurgi

Kirurgi med vide reseksjonsrender er nødvendig, avhengig av tumor størrelse og lokalisasjon. Det tilrådes i de fleste artikler en fri reseksjonsrand på > 20 mm, og SN synes å være viktig for diagnose og valg av behandling. 

Ved bekreftet Merkelcellekarsinom anbefales CT/MR med tanke på regional spredning og mulige fjernmetastaser. PET bør vurderes før eventuell vid eksisjon med minimum 20 mm marginer og SN. Mohs mikrokirurgi kan vurderes. Elektiv eller selektiv HLD vurderes i henhold til histologisk subtype, bildeundersøkelse og SN (Nyrud et al., 2022; Wong et al., 2012). 

Store reseksjoner i hode og hals bør gjøres i samarbeide med plastikk-kirurg, og postoperativ strålebehandling vurderes i tverrfaglig team. 

Algoritme for klassifisering av MCC (TNM 8 AJCC/UICC) (American Cancer Society, 2018): 

Stadium I T<2 cm, N0M0 

Stadium II T > 2 cm, eller infiltrasjon i annet vev enn hud. 

Stadium III Alle T-stadier med N+. 

Stadium IV Alle T-stadier med fjernmetastase. 

Strålebehandling 

Merkelcellekarsinomer er strålesensitive, og strålebehandling står sentralt i håndtering av  sykdommen. Strålebehandling kan gis som eneste behandling hos inoperable pasienter eller adjuvant til operasjon. Selv etter vide lokale eksisjoner, anbefales postoperativ strålebehandling. Aktuelle regioner for strålebehandling er tumorseng og regionale lymfeknuter med tilførende lymfebaner. Strålebehandling mot tumorseng har vist å redusere sjansen for lokalt residiv 3–4 ganger. Hva gjelder stråledose, anses 50 Gy tilstrekkelig for subklinisk sykdom, 60–70 Gy ved mikroskopisk og/eller makroskopisk restsykdom (Halperin et al., 2013; Wang et al., 2011). 

Medikamentell behandling 

Selv om Merkelcellekarsinom ofte responderer bra på kjemoterapi, så er dens rolle noe uavklart i primærbehandling. Ved lokalavansert sykdom og/eller fjernmetastaser kan det imidlertid være aktuelt å gi kjemoterapi med palliasjon som siktemål. Vanligste medikamenter er cisplatin, etoposid (PV), doxorubicin, epirubicin, cyclofofamid og vincristin (ACO/ECO), ikke ulikt behandling av småcellet lungekarsinom (Nicolaidou et al., 2012). 

Avelumab (PD1-L1 antistoff) har vist seg å være effektivt (Kaufman et al., 2016) og er i Norge godkjent brukt som 2. linjes palliativ behandling. 

Prognose 

MCC er en aggressiv nevroendokrin tumor i hud med høyt metastaseringspotensiale. Fem års mortalitetsrate er angitt å være 46 % (Clark et al., 2010), mens Kolk et al. rapporterer median survival på 33 mnd. (median alder 70 år). Insidensen av MCC er økende (Kolk et al., 2014). 

Kontrollopplegg etter hudsvulster vurderes individuelt. Ved reseksjoner av hudmalignitet i hode og hals, kan det være nødvendig med kontroll av det kirurgiske resultatet. Ved T1 BCC/PEC kan dette gjøres hos fastlegen. Dreier det seg om større reseksjoner, er det ønskelig at kontroll gjøres av operatør, ev. med oppfølgende kontroller. Ved T2N0 PEC bør det vurderes kontroll etter 3 og 6 mnd. UL eller CT  vurderes etter 3 mnd. Ved N+ tumor i ØNH bør pasienten inn i kontrollopplegg som for hode-halskreft, se kap Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. 

For melanom vises det til Nasjonalt handlingsprogram for melanom: Melanomer – handlingsprogram - Helsedirektoratet. 

Lokalavansert tumor, regionale metastaser og behov for rekonstruksjon, er utfordringer som sammenfaller med hode-/halskreft for øvrig. 

ICD 10 

For basalcellekarsinom, PEC og Merkelcelle karsinom gjelder: 

Grunnprinsippet for behandling av hudkreft er kirurgi. Vanligvis blir diagnostikk og behandling utført av dermatologer og generelle kirurger. Ved omfattende sykdom eller vanskelig lokalisasjon med behov for omfattende rekonstruksjon, kan henvisning til for eksempel plastikkirurg være aktuelt. Utredning for regional spredning er viktig i visse tilfeller, avhengig av primærtumors størrelse og histologi. Hode-/halskirurger har de senere årene blitt mer involvert i behandlingen av avansert hudkreft da tumor ofte er lokalisert i ansikt, hode og hals. 

Med bakgrunn i regionale spredningsveier for maligne hudtumores i hode/hals-regionen er vurdering av lymfeknuter med bildeundersøkelse og biopsi/kirurgi viktig for å kunne oppnå en høyere kurasjonsrate. 

Regional anatomi 

Hudneoplasmer som utgår fra keratinisert overflatevev vil ofte være tydelige både for pasienten  og legen. Topografisk handler det om ansiktet og øregangen, samt ytre nese med vestibulum. I tillegg omfatter dette kapittelet leppene. Halsen begrenses tradisjonelt av mandibelen, m.trapezius, clavicula og øvre del av sternum. Kirurgisk relevante regioner på collum er regio I – VII, videre ned langs karskjeden (Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001). 

Lymfedrenasje 

Ansiktet har sin regionale spredning etter lymfebanene langs venene. Eksempelvis fra regio nasalis, via vena angularis til vena facialis og videre til de submandibulære og jugulodigastriske lymfeknuter. Midtansikt, temporalregion, regio parotideus og øret vil ofte gi metastase til lymfeknuter i parotis før de går submandibulært, jugulodigastrisk og ev. videre ned langs karskjeden. Bilateral lymfatisk spredning må vurderes eksempelvis ved vestibulumkreft og ved leppekreft over midtlinje (Leong, 2011; Lindberg, 1972; Pathak et al., 2001). 

Spredningsmønster 

Aktuelle lymfeknutenivåer er grovt beskrevet i figur 22.2. Spesielt for ansiktet vil regio parotideus og regio I og II a og b være sentrale. Nedenfor er vist spredning for malignt melanom fra ansikt/hode, hvilket vil være de samme som for de andre hudkrefttilfeller (Kolk et al., 2014; Leong, 2011; Lindberg, 1972; WHO Classification of Tumours Editorial Board, Under publisering 2022). 

For oversikt over kutant malignt melanom, se Nasjonalt handlingsprogram for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer (Helsedirektoratet, 2019a). 

Basalcellekarsinomer er den hudmalignitet med høyest insidens i Europa, estimert til 100/100 000 per år. Av disse finnes 80 % i hode-/halsregionen. I Norge estimeres ca 12000 nye BCC årlig, mens det i 2021 var 3100 nye tilfeller av non melanom hudkreft, hvor PEC utgjør den største gruppen. 

Merkelcelle karsinom har en alders-justert estimert insidens på 0,18–0,6/100 000 per år, med signifikant økning fra 1986 til 2001, relatert til soleksposisjon, polyoma virus, immunsuppresjon og HIV (Kolk et al., 2014). 

Immunsupprimerte er spesielt utsatt for  PEC i hud, lokalt invasive og med hyppigere metastaser. Disse pasientene må prioriteres og behandles tilsvarende PEC i slimhinner. 

Hudlesjoner blir ofte oppdaget av pasienten selv. Primærlege eller dermatolog vil vanligvis gjøre en vurdering for så å henvise til lokal ØNH-avdeling. Tumor colli kan representere metastase fra malign hudtumor og bør henvises ØNH-avdeling for utredning. 

Initial vurdering vil være visuell og palpatorisk undersøkelse av primærtumor, samt palpasjon av hals med tanke på regional lymfeknutesvulst. Størrelse og beliggenhet av tumor, samt eventuelle regionale metastaser vurderes før behandlingsbeslutning tas.  

Biopsi vil ved små tumores optimalt gjøres med in-toto reseksjon/stansebiopsi for å tilstrebe diagnostikk og behandling i samme seanse. Ved større tumores, bør biopsier ikke tas i grensesjiktet mot frisk hud. 

Bildediagnostikk vurderes i henhold til histologi og spredningspotensiale (se tabell 22.1). Ved små PEC i hud i ansikt/ hals, er klinisk undersøkelse og eventuelt ultralyd tilstrekkelig utredning. Ved tegn til metastaser bør det tas CT.

Ved Merkelcellekarsinom er det større risiko for spredning og biledediagnostikk kan vurderes ved primærtumor > 2 cm. I tillegg kan tumormarkøren neuronspesifikk enolase (NSE) brukes i oppfølging av pasienter med Merkelcellekarsinom. 

Hudkreft henvist til regionale ØNH-avdeling vil ofte være lokalavansert og/eller med regionale metastaser. Pasientene kommer dermed i pakkeforløp for hode- og halskreft, men kan også komme via andre pakkeforløp som malignt melanom, metastaser med ukjent utgangspunkt eller mistanke om kreft. Unntaket er basalcellekarsinom. 

Stadieinndeling følger den vanlige «TNM Classification of Malignant Tumours», UICC (8. utg.)(Brierley et al., 2017) se kap TNM stadieinndeling. Klassifisering av hudkreft i hode/hals-regionen er lagt inn som eget avsnitt under kapittelet «Carcinoma of the skin», og skiller mellom karsinom utgående fra hud generelt (unntatt øyelokk, vulva og penis) og karsinom utgående fra øyelokk. 

Malignt melanom og Merkelcellekarsinom har begge sin spesifikke graderte stadieinndeling i «TNM Clasification of Malignant Tumours», UICC (8 utg.) (Brierley et al., 2017). 

Basalcellekarsinom 

Kirurgi 

Da tumor ofte er lokalisert i soleksponerte områder, spesielt i ansiktet, kan kirurgi med adekvate reseksjonsrender bli utfordrende. Residivfrekvens ved eksisjon av primær BCC er estimert til 4–10 %. Risikofaktorer for residiv er økt i ansiktets H-sone, ved aggressiv histologi og ved tumordiameter > 1 cm (se figur 22.3). 

Pasienter med aggressiv histologi som infiltrerende-/morfeaforme /sklerodermiforme-/ mulitsentriske- og basosquamøs BCC har økende risiko for residiv: Ved disse histologiske subtypene bør Mohs (Roscher et al., 2011) kirurgi vurderes. På ala nasi og øret bør alltid bruskeksisjon (ev. m composit graft) vurderes. Ved residiver i og på nese, samt ytre øret, er reseksjonsrender på minimum 10 mm å anbefale, hvilket ofte krever mutilerende kirurgi. 

I publikasjoner presenteres BCC som en type kreft uten spredningspotensiale, og metastasering angis som sjelden (< 0,1 %) (Breuninger et al., 1991). Lymfeknutediagnostikk er derfor kun aktuelt ved klinisk eller histologisk mistanke. BCC er ikke meldepliktig til Kreftregisteret. 

Ad reseksjonsrender: 

superficiell BCC:   sikker fri reseksjonsrand 
nodulær BCC:   reseksjonsrand 3–5 mm 
Infiltrativ/morfea/sklerodermiform/multisentrisk BCC:   reseksjonsrand 10 mm 

* Agressiv histologi = skleroserende, infiltrerende, mikronodulær, basosquamøs 

Strålebehandling 

BCC er relativt strålefølsomme, utfordringen er at 10 – 15 % av svulstene har et aggressivt, infiltrerende og/eller skleroserende vekstmønster og kan være vanskelig å avgrense klinisk. Disse sitter ofte i ansiktet og har høyere risiko for residiv enn andre former for basalcellekarsinomer (Telfer et al., 2008). 

Det er 3 strålekvaliteter som er aktuelle for behandling av BCC: 

3. lavenergetisk røntgenstråling (50–150 kV) 

4. elektroner (6–20 MeV) 

5. høyenergetisk røntgenstråling (6, 10 og 15 MV) 

Anvendelsen av lavenergetisk røntgenstråling begrenser seg til lesjoner tynnere enn 6 mm og egner seg best for superfisielle BCC. Disse kan imidlertid ha et betydelig areal og da er lavenergetisk røntgenstråling velegnet. Anbefalt CTV marginer er 10 mm for BCC < 2 cm, 13 mm for BCC > 2 cm (Khan et al., 2012). Fraksjonert bestråling gir vanligvis et godt kosmetisk resultat. For feltstørrelse < 4 cm brukes i Norge ofte 4 Gy x 12. For feltstørrelse 4 til 8 cm er 3 Gy x 17 et alternativ. For feltstørrelse > 8 cm anbefales reduksjon i fraksjonsdosen. Totaldosen bør ligge rundt 60 Gy (i 2 Gys ekvivalenter). Maksimal feltstørrelse er gjerne Ø = 15 cm. For energier lavere enn 12–14 MeV, må man bruke vevsekvivalent bolus for å få tilstrekkelig huddose. Bolus kan også brukes for å redusere dosen i dypet. Et mye brukt fraksjoneringsregime er 3 Gy x 18 = 54 Gy. RBE (Relativ Biologisk Effekt) av høyenergetiske elektroner ift. lavenergetisk røntgen er ca. 0.9 (Amols et al., 1986). 

Lavenergetisk røntgenstråling tilbys ikke ved alle stråleeneheter i Norge (Stratigos et al., 2021).

Hvis man ikke kommer til målet med nevnte strålekvaliteter, vil ofte CT-doseplanlagt høyenergetisk røntgenstråling være løsningen. 

Stråletoleransen kan variere mellom forskjellige anatomiske regioner. I hode-/halsregionen er den generelt god, men visse lokalisasjoner kan være vanskelig å behandle, f.eks. øvre øyelokk. Neseryggen, hvor tynn hud ligger på ben, er ofte preget av slitasje fra briller. Huden her er  utsatt for stråleskader. 

Medikamentell behandling 

Kjemoterapi har en liten plass ved behandling av lokalavansert eller metastatisk BCC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin, doxorubicin og paclitaxel har vært gitt både neoadjuvant og adjuvant, men responsraten har vært lav (<30 %) og toksisiteten høy. Målrettet behandling mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) har vært forsøkt basert på studier som har vist høyt uttrykk av EGFR hos et utvalg pasienter med BCC. Ingen klinisk studier har klart å vise sikker nytte av behandling med EGFR antistoff (Ganti et al., 2011).

De siste årene har det kommet et nytt behandlingstilbud til pasienter med lokalavansert eller metastatisk BCC, hvor behandling med kirurgi eller stråling ikke er mulig.

Hedgehog-signalveien er en viktig signalvei i fosterlivet, som vanligvis er skrudd av hos voksne. Unntaket er i stamceller, hårfollikel- og hudceller hvor signaloverføring via blant annet PTCH bidrar til vedlikehold av cellevekst. PTCH-signalveien er overaktivert i over 90 % av pasientene med sporadisk oppstått BCC. Det er tilgjengelig perorale medikament som retter seg mot PTCH-signaloverføring (Cowey, 2013).

De første studiene som bekreftet effekt av Hedgehog-hemmer ved BCC ble publisert i 2009. Senere studier har vist behandlingseffekt hos 85–90 % av pasientene med lokalavansert BCC, noe lavere respons ved metastatisk sykdom (Von Hoff et al., 2009).

Selv om responsen er godt dokumenter stopper en del av pasientene behandlingen på grunn av bivirkninger, typisk er muskelkramper/smerter, tap av smak og appetitt, samt utvikling av alopeci (Sekulic et al., 2012).

Nylig ble PD-L1 hemmeren cemiplimab godkjent for bruk hos pasienter med BCC hvor Hegdhog- hemmer ikke har effekt eller bivirkningene er intolerable (Sekretariatet for nye metoder, 2022). 

Prognose 

Metastaseringsfrekvens vurderes som lavere enn 0,1 %, mens lokalt residiv ved «vanlig» exisjon estimeres til 4–10 %. Henviser til 22.7.1.1 mht. lokalisasjon, histologiske subtyper og anbefalte reseksjonsrender. 

Plateepitelcellekarsinom 

Kirurgi 

Med samme etiologi og lokalisasjon som BCC, vil de samme kirurgiske utfordringer som ved BCC foreligge, men kravene til reseksjonsrender er skjerpet. Kirurgisk fri reseksjonsrand bør være 8–10 mm (Kolk et al., 2014). Risiko for metastasering av PEC i hode/hals-området estimeres til ca. 5 %. Unntak er ytre øret og vestibulum nasi hvor tumor allerede tidlig kan infiltrere pericondrium og brusk. Her kreves vid reseksjon, hvilket i praksis bør innbefatte pericondrium og brusk. Dette er for lokalisasjon på øret vist å redusere risiko for lokalt residiv fra 30 % til <10 % (Breuninger et al., 1991). Et annet risikoområde er hud på cutane leppe, hvor stor tendens til residiv og aggresiv vekst beskrives. 

High-risk PEC defineres i tillegg til nevnte lokalisasjoner (vestibulum nasi, øre, cutane leppe), utfra tumorstørrelse (> 2 cm), tumordybde (> 2 mm), recurrent tumor, ulcerasjon, høy mitotisk index (under kapitel om patologi) og perinevral vekst. High-risk PEC vil ha økende tendens til lokalt residiv og regional metastasering. NCCN oppgraderer klassifikasjon av T≥ 2 cm til Stage II dersom de viser 2 av risiko-faktorene nevnt ovenfor. 

Anbefalte reseksjonsrender (NCCN) for high-risk-PEC i henhold til «site» i hud hode/hals: 

> 10 mm for hake, panne, skalp og hals 

> 6 mm for «the mask areas» av ansiktet. 

Kompletterende kirurgi vil være avhengig av stadium, histologi og reseksjonsrender. Modifisert HLD vurderes i henhold til primærtumors lokalisering: 

Nese/vestibulum nasi/kinn:   metastaserer til submandibulære glandler 
Leppe:   submentale glandler 
Ytre øret:   posteriore auriculære gl. og regio parotideus (spes øvre del av helix) 
Posteriore skalp:   occipitale glandler 
Regio frontalis, temporalis og ytre øret:   regio parotideus/parotis. 

er utvidet HLD (spes regio II og III) må vurderes. Indikasjon for SLNB for high-risk PEC er ennå under diskusjon (Govers et al., 2013), også ifølge UpToDate. 

Residiv bør behandles som høyrisiko-kreft. Mohs kirurgi ved primærtumor T2 eller større bør vurderes. 

Pericondriet skal alltid med til histologi fra vestibulum nasi og ytre øret, og hvis affeksjon tilrådes utvidet reseksjon inkusive brusk. 

Prognose i henhold til kirurgisk primærbehandling: Det er estimert en metastasefrekvens på 5 %, men dette synes som et usikkert estimat. Risikolokalisasjoner er presisert (23.7.2.1), og lokale residiver er svært avhengig av at anbefalte reseksjonsrender følges. 

Strålebehandling 

PEC er vanligvis strålefølsomme.  Anbefalt CTV-marginer er 11 mm for PEC < 2 cm, 14 mm for PEC > 2 cm (Khan et al., 2012). 

Medikamentell behandling 

Som ved PEC i hode/hals-slimhinner, har konkomitant radiokjemoterapi også vært forsøkt ved behandling av PEC i hud. Aktuelle regimer har vært cisplatin/5FU, cisplatin ukentlig eller hver tredje uke, samt cetuximab. Responser er beskrevet. Ved å ekstrapolere resultatene fra PEC i hode/ hals-regionen, kan postoperativ konkomitant radiokjemoterapi med cisplatin ved multiple lymfeknutemetastaser, lymfeknutemetastase > 3 cm, bløtvevsinfiltrasjon, ekstrakapsulær vekst og perinevral infiltrasjon i henhold til NCCN guidelines. Det er imidlertid ingen studier som bekrefter nytten (DeConti, 2012).

Ved tilbakefall eller metastatisk PEC er immunterapi med PD1 antistoff en godkjent og tilgjengelig behandling. Effekten er dokumentert i en fase II studie (Migden et al., 2018) og bivirkningene har vist seg å være tolerable – på tross av at pasienter med PEC ofte er eldre og kan ha betydelig komorbiditet. Bruken av immunterapi neoadjuvant (før kirurgi eller stråling) og adjuvant hos utvalgte pasienter med avansert PEC er under utprøving (Hughes et al., 2021; Merck Sharp & Dohme LLC, 2017-2023).

Overekspresjon av EGFR er vist å være en uavhengig negativ prognostisk variabel ved metastatisk PEC i hud. Målrettet behandling mot EGFR har vært forsøkt ved PEC som har vist høyt uttrykk av EGFR. I en fase II studie behandlet Maubec og medarbeidere 36 pasienter med inoperabel PEC i hud med cetuximab i første linje. Sykdomskontroll etter 6 uker var 25 av 36 (69 %), hvorav 8 partielle og 2 komplette responser. Angående bivirkninger så fikk 78 % av pasientene akne liknende utslett grad 1–2. To pasienter fikk infusjonreaksjon grad 4 og 1 pasient pneumonitt grad 3 (Maubec et al., 2011). Cetuximab er mye brukt hos nyretransplanterte og immunsupprimerte pasienter med PEC.

Kjemoterapi har en usikker plass ved behandling av lokalavansert eller metastatisk PEC. Ulike kombinasjoner med blant annet cisplatin/ doxorubicin, karboplatin/paclitaxel og cisplatin/capecitabine har vært gitt både neoadjuvant, adjuvant og ved metastatisk sykdom. Det foreligger imidlertid ingen større prospektive studier. Studiene har gjerne vært små og med variable responsrater. Komplette responser er  beskrevet.

Melanom 

For behandling av melanom med utgangspunkt i hud vises det til Nasjonalt handlingsprogram for melanomer: Melanomer – handlingsprogram - Helsedirektoratet. 

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for melanom er inngående og detaljert, og legges til grunn innen hode- og halskreft. Hode-halskirurger blir særlig involvert ved metastaser til lymfeknuter i hode og hals. 

Merkelcellekarsinom 

Kirurgi

Kirurgi med vide reseksjonsrender er nødvendig, avhengig av tumor størrelse og lokalisasjon. Det tilrådes i de fleste artikler en fri reseksjonsrand på > 20 mm, og SN synes å være viktig for diagnose og valg av behandling. 

Ved bekreftet Merkelcellekarsinom anbefales CT/MR med tanke på regional spredning og mulige fjernmetastaser. PET bør vurderes før eventuell vid eksisjon med minimum 20 mm marginer og SN. Mohs mikrokirurgi kan vurderes. Elektiv eller selektiv HLD vurderes i henhold til histologisk subtype, bildeundersøkelse og SN (Nyrud et al., 2022; Wong et al., 2012). 

Store reseksjoner i hode og hals bør gjøres i samarbeide med plastikk-kirurg, og postoperativ strålebehandling vurderes i tverrfaglig team. 

Algoritme for klassifisering av MCC (TNM 8 AJCC/UICC) (American Cancer Society, 2018): 

Stadium I T<2 cm, N0M0 

Stadium II T > 2 cm, eller infiltrasjon i annet vev enn hud. 

Stadium III Alle T-stadier med N+. 

Stadium IV Alle T-stadier med fjernmetastase. 

Strålebehandling 

Merkelcellekarsinomer er strålesensitive, og strålebehandling står sentralt i håndtering av  sykdommen. Strålebehandling kan gis som eneste behandling hos inoperable pasienter eller adjuvant til operasjon. Selv etter vide lokale eksisjoner, anbefales postoperativ strålebehandling. Aktuelle regioner for strålebehandling er tumorseng og regionale lymfeknuter med tilførende lymfebaner. Strålebehandling mot tumorseng har vist å redusere sjansen for lokalt residiv 3–4 ganger. Hva gjelder stråledose, anses 50 Gy tilstrekkelig for subklinisk sykdom, 60–70 Gy ved mikroskopisk og/eller makroskopisk restsykdom (Halperin et al., 2013; Wang et al., 2011). 

Medikamentell behandling 

Selv om Merkelcellekarsinom ofte responderer bra på kjemoterapi, så er dens rolle noe uavklart i primærbehandling. Ved lokalavansert sykdom og/eller fjernmetastaser kan det imidlertid være aktuelt å gi kjemoterapi med palliasjon som siktemål. Vanligste medikamenter er cisplatin, etoposid (PV), doxorubicin, epirubicin, cyclofofamid og vincristin (ACO/ECO), ikke ulikt behandling av småcellet lungekarsinom (Nicolaidou et al., 2012). 

Avelumab (PD1-L1 antistoff) har vist seg å være effektivt (Kaufman et al., 2016) og er i Norge godkjent brukt som 2. linjes palliativ behandling. 

Prognose 

MCC er en aggressiv nevroendokrin tumor i hud med høyt metastaseringspotensiale. Fem års mortalitetsrate er angitt å være 46 % (Clark et al., 2010), mens Kolk et al. rapporterer median survival på 33 mnd. (median alder 70 år). Insidensen av MCC er økende (Kolk et al., 2014). 

Kontrollopplegg etter hudsvulster vurderes individuelt. Ved reseksjoner av hudmalignitet i hode og hals, kan det være nødvendig med kontroll av det kirurgiske resultatet. Ved T1 BCC/PEC kan dette gjøres hos fastlegen. Dreier det seg om større reseksjoner, er det ønskelig at kontroll gjøres av operatør, ev. med oppfølgende kontroller. Ved T2N0 PEC bør det vurderes kontroll etter 3 og 6 mnd. UL eller CT  vurderes etter 3 mnd. Ved N+ tumor i ØNH bør pasienten inn i kontrollopplegg som for hode-halskreft, se kap Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling. 

For melanom vises det til Nasjonalt handlingsprogram for melanom: Melanomer – handlingsprogram - Helsedirektoratet. 

Mucosale melanomer (MMM) ble første gang beskrevet i 1859 av Weber og definert som en egen klinisk entitet i 1869 (Lucke, 1869). Slimhinnemelanomer utgjør 0.2–8 % av alle melanomer. Det er betydelig etnisk variasjon. I perioden 1996 til 2005 ble det i følge Kreftregistret registret 180 nye tilfeller av MMM i Norge, hvorav 79 i hode/hals-regionen, i gjennomsnitt 8 per år. MMM utgjør 1–2 % av alle maligne lidelser i denne regionen. Hyppigste lokalisasjon er nesekavitet, hvor MMM utgjør ca. 15 % av alle maligne tumores. Sykdommen er dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Den opptrer gjerne i 6. og 7. dekade. Insidensen har vært uendret siste 25 år. Årsak til sykdommen er stort sett ukjent. Inntak/inhalasjon av karsinogener som tobakk og formaldehyd har vært nevnt. 

Symptomer 

Pasienter med sinonasalt MMM er gjennomgående eldre enn de med orale/orofaryngeale MMM. Symptomer ved sinonasalt MMM er epistaxis, nasal stenose, diplopi og proptosis. Orale MMM kan debutere som pigmenterte lesjoner, sår eller ved protese-mistilpasning. En del oppdages tilfeldig ved undersøkelse av munn og tenner. Lokal utbredelse kan være omfattende, med bendestruksjon og vekst inn i bihuler, hvor lokale residiver er vanlig. 10–25 % har lymfeknutemetastaser ved diagnosetidspunkt. Lymfeknutemetastaser er hyppigere ved orale MMM enn ved sinonasale. Opp til 25 % vil utvikle lymfeknutemetastaser i sykdomsforløpet. 5–10 % har fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt. Spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er vanlig. Det er oftest fjernmetastasene som tar livet av pasienten (Patel et al., 2002). 

Følgende tilstander i slimhinner kan forveksles med MMM: Mb. Addison, «blue nevi», Kaposis sarcom, orale nevi, amalgam-tatovering, grafitt-tatovering, melanotisk makel, Peutz-Jeghers syndrom, fysiologisk pigmentering, ecchymoser og petechier (Collins et al., 2018). 

Stadieinndeling 

Det finnes intet internasjonalt etablert generelt klassifikasjonssystem for MMM utgående fra slimhinner, dog er det vanlig å klassifisere som følger: Stadium I – Lokalisert sykdom, Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser og Stadium III – Fjernmetastaser (Collins et al., 2018). 

For MMM i hode/hals-regionen, opererer UICC (8. utg.) med følgende: 

T0 og Tx:   ikke identifiserbar eller klassifiserbar tumor 
T1-2/stadie I–II:   utelatt pga. aggressiv biologi 
T3:   tumor begrenset til epitel/submucosa 
T4a:   tumor invaderer dypt i bløtvev, brusk, ben eller hud 
T4b:   tumor involverer hjernen, dura, skallebasis, nedre hjernenerver (IX,X, XI, XII), masticatorrommet, carotis, prevertebralt rom eller mediastinale strukturer 
N1:   regionale lymfeknuter 
M1:   Fjernmetastaser 

Mucosal melanoma staging og klassifisering:
Mucosal melanoma staging and classification,  Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

Tumortykkelse er en pålitelig prognostisk faktor. Lesjoner med tykkelse < 0.75 mm metastaserer sjeldent. Lesjoner med tykkelse > 5 mm har svært dårlig prognose. Tykkelsen kan være vanskelig å måle på sinonasale tumores. Karinfiltrasjon er også en signifikant prognostisk faktor og korrelerer med lokalt residiv, regionale og fjernmetastaser, så vel som sykdomsfri overlevelse (Patel et al., 2002) . 

Patologi 

Mucosalt malignt melanom: Se kapitler Neuroektodermale svulster (Mukosalt malignt melanom) og Patologi. 

Behandling 

MMM i slimhinner er en relativt sjelden sykdom. Randomiserte studier finnes ikke og derfor heller ingen «evidence based» behandling. Det er usikkert hvorvidt kirurgi er den beste behandlingen, men de fleste pasienter blir nok operert. Sykdommen har relativt dårlig prognose og ofte blir behandlingen palliativ. Det kan derfor stilles spørsmål ved hvorvidt mutilerende kirurgiske inngrep er indisert. Suksess med strålebehandling er rapportert. Problemstillingen primær stråleterapi versus postoperativ stråleterapi er uløst. Hos pasienter som blir operert primært anbefales postoperativ strålebehandling. Stråle-følsomheten er som for hudmelanomer variabel, dog er de ikke resistente. Stor dose per fraksjon er bedre enn «liten». 8 Gy på dag 0, 7 og 21 er brukt. (Ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet brukes stort sett 2.5 Gy x 20 = 50 Gy). 

Bestråling med karbonioner har gitt lovende resultater, men er ikke tilgjengelig i Norge (Koto et al., 2017). 

Prognose 

Mucosale maligne melanomer kan ha et aggressivt forløp. Noe av forklaringen ligger i at diagnosen ofte stilles sent og at sykdommen er avansert ved behandlingsstart. Medvirkende årsak er sykdommens biologi med tendens til spredning og «field cancerization». Fem års overlevelse i publiserte materialer ligger fra 25 til 42 %. Pasienter med nese-melanomer har en noe bedre prognose enn pasienter med bihule melanomer. 

Esthesionevroblastom (ENB, synonym: olfaktorisk nevroblastom) er en malign tumor utgående fra lukteepitelet øverst i nesen. 

Anatomi 

Den vanligste lokalisering er øvre del av nesekaviteten medialt for concha superior, etmoidalceller og mot lamina cribrosa, og involverer ofte denne og fremre skallegrop. Gjennomvekst superiort av lamina cribrosa er vanlig, og med affeksjon av bulbus olfactorius. Lateralt ligger tumor mot lamina papyracea, som er tynn og ofte involvert. I orbita møter tumor periorbita som er relativt motandsdyktig mot gjennomvekst, men ofte adherent. Innvekst i tåresekken er vanlig. Inferoposteriort involveres sphenoidalceller og nesekaviteten. Tumor har oftest sitt punktum maximum i øvre nesegang og etmoidalceller. Maxillarsinus og frontalsinus involveres sent. 

Epidemiologi og risikofaktorer 

ENB er en svært sjelden svulst, og det er lite informasjon fra populasjonsbaserte undersøkelser. Fra SEER databasen fant man 311 kasus over en 30 års periode. Median alder ved presentasjon er 53 år, og forholdet menn/kvinner var 55/45 (1.22). I Helse Sørøst med 2,6 mill innbyggere var det i en 15 års periode (1998–2013) registrert 20 pasienter (median alder 54 år). Det er vanligvis en svak overvekt av menn. En kjenner ingen risikofaktorer. 

Symptomer 

Anosmi og nesetetthet er de vanligste symptomene, sammen med blodtilblandet sekresjon eller neseblødning. Tåreflod, dobbetsyn og endring i øyets leie. Smerte er et sent symptom. 

Nedsatt luktesans følger av obstruksjonen og at tumor direkte affiserer lukteepitelet som den utgår fra. Nesetetthet og nedsatt luktesans er ordinære symptom som vanligvis skyldes benigne årsaker. ENB (og andre nese-bihulesvulster) diagnostiseres derfor ofte sent, først når det har blitt helt tett og trykker mot andre strukturer. 

Smerter, trykk mot øyet med proptose og diplopi skyldes direkte trykk eller innvekst i øyehulen. Tåreflod tyder på trykk mot eller innvekst i tårekanalen/tåresekk. 

Øresmerter og sekretorisk otitis media er sene symptom som tyder på involvering av tuba eustachii. Paraneoplastiske fenomener forekommer. 

Mange diagnostiseres med biopsi tatt ved endoskopiske operasjoner for nesetetthet for antatt annen årsak (polyppose med mer). 

Diagnostikk 

Ved inspeksjon i nese, helst etter avsvelling, polypoid ofte blåaktig tumor i øvre/midtre nesekavitet. Det bør tas biopsi i lokalbedøvelse. 

Ved tegn til tumor i øvre nesegang på preoperativ CT eller undersøkelse, skal denne alltid biopseres før endoskopiske operasjoner. 

CT hode / hals med kontrast vil vise tumorutbredelse og ben-involvering. 

MR viser bedre bløtdelsutbredelse og involvering av dura/hjernevev og orbita. 

Radiologiske undersøkelser kan ikke differensiere ENB fra andre tumores. 

Halslymfeknuter må undersøkes med tanke på metastaser til særlig regio II og retrofaryngealt. 

Tette snitt og høyt oppløselige bilder er viktig for å kartlegge involvering av viktige strukturer og for navigasjon som brukes under operasjonen. 

PET/CT kan være av verdi for å vise ev. fjernmetastaser, men gjøres ikke rutinemessig. 

Patologi 

Olfaktorisk (esthesio) neuroblastom: Se kapittel Patologi. 

Stadieinndeling 

Den vanligste stadieinndeing brukt er Kadish stage, basert på utbredelse av primærtumor. 

Stage A: Tumor begrenset til nesekavitet 

Stage B: Innvekst i ben eller flere bihuler 

Stage C: Gjennomvekst utenfor nese/ bihuler 

Stage D: Regionale lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser 

TNM klassifikasjon og N status er lik cavum nasi/ethmoidal angitt i kap Stadieinndeling (TNM 8). 

Alternativt er det foreslått (Dulguerov et al., 2001) at en kun klassifiserer N status som: 

N0: Ingen regionale lymfeknutemetastaser 

N1: Regonale lyfeknutemetastaser 

Behandling 

Primær kirurgi 

T1-T2 Kadish A-B: Endoskopisk reseksjon eller via lateral rhinotomi. Det må uansett metode gjøres en komplett onkologisk kirurgisk uttømming av bihuler, benlameller og til lamina cribrosa og papyracea. 

Ved T3-T4a eller Kadish stage C, bør det gjøres kombinert kraniofacial reseksjon i samarbeid med nevrokirurg. Komplett onkologisk kirurgisk uttømming av bihuler, lamina cribrosa, bulbus olfactorius, dura tilliggende mot tumor, og ev. periorbita som tangerer tumor, er avgjørende. 

Rekonstruksjon av dura gjøres med vaskularisert graft og vanntett lukking av fremre craniale fossa mot nesekaviet. 

T4b, Kadish stage C: Primært inoperabel, men vurderes individuelt. Utvidet kraniofacial reseksjon med rekonstruksjon. Primær strålebehandling med vurdering av kirurgi av resttumor (mest aktuelt for lymfeknutemetastaser). 

Primær strålebehandling 

GTV inntegnes på grunnlag av klinisk beskrivelse og foreliggende bildediagnostiske undersøkelser, og inkluderer primærtumor (GTVp) og ev. lymfeknutemetastaser (GTVn).  For N0 sykdom behandles regionale glandler kun ved Kadish stage C (Brady et al., 1998). 

Inntegning av CTVn (patologiske lymfeknuter) - henvises til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Inntegning av CTVe (elektive lymfeknuteregioner) - henvises til Biau 2019 (Biau et al., 2019). 

Vedrørende fraksjonering, se avsnitt Fraksjonering. 

Postoperativ strålebehandling 

For alle stadier gis postoperativ strålebehandling 6–8 uker etter eventuell rekonstruksjon av dura, 4–6 uker etter intranasal reseksjon. Ved postoperativ strålebehandling omfatter CTV eventuelt makroskopisk non-radikalt operert områder (R2), mikroskopisk non-radikalt operert områder (R1) og selve tumorseng med 10 mm margin. 

For N+ sykdom behandles eventuelt tumorseng på hals og regionale glandler bilateralt. For N0 sykdom behandles regionale glandler kun ved Kadish stage C. 

Vedrørende fraksjonering, se avsnitt Munntørrhet. 

Prognose 

Det foreligger ingen randomiserte prospektive studier, og forekomsten er for lav til at det noen gang vil kunne gjøres. Retrospektive studier viser best overlevelse ved kombinert kirurgi med postoperativ strålebehandling versus singel modalitet. Det er en klar ekspertkonsensus om at kombinert behandling gir best overlevelse. Enkelte studier antyder betydningen av tumor grade (Tajudeen et al., 2014). 

Det norske materialet fra OUS med 20 pasienter viser 70 % 10-års total overlevelse (König et al., 2018a). 

Et aktuelt spørsmål er om endoskopisk kirurgi kan gi samme resultater som åpen kirurgi. Det vil alltid være en seleksjonsbias, da det er de minste svulstene som er tilgjengelig for endoskopisk reseksjon. Ved endoskopisk reseksjon må det uansett gjøres en onkologisk reseksjon (extended acsess endoscopic resection), av kompetent endoskopisk og onkologisk hode/halskirurg, i et multidisiplinært team i samarbeide med nevrokirurg og onkolog. 

Sinonasalt udifferensiert karsinom (SNUC) er en svært sjeledn malign tumor som utgår fra epitelet (Schneider mucosa) i nesekaviteten eller bihulene (paranasal sinuses). 

Epidemiologi og risikofaktorer 

SNUC ble første gang beskrevet i 1986 av Frierson (Frierson et al., 1986). Pasientene debuterer ofte med lokalavansert sykdom. Inntil 70-100% av pasientene har tumor som vokser inn i/gjennom nærliggende strukturer (T4), og 10-30% har lymfeknutemetastaser på diagnosetidspunkt) (Al-Mamgani et al., 2013; Gray et al., 2015; Lopez et al., 2015; Mourad et al., 2013). Lokoregionalt tilbakefall og fjernmetastaser etter behandling er vanlig (Kim et al., 2004; Lopez et al., 2015). Det er en sjelden sykdom, med menn/kvinne ratio på 2/1. Gjennomsnittsalder ved diagnose er 53 år. Risikofaktorer er ikke kjente.  Basert på tall fra SEER databasen er insidensen i USA estimert til 2/10 000 000 innbyggere/år med en mann/kvinne ratio på 2:1 (Chambers et al., 2015). Det er ikke identifisert sikre risikofaktorer for å utvikle sykdommen.

Symptomer 

Symptomer ved SNUC er avhengig av lokalisasjon og utbredelse. De vanligste er neseblødning, tett nese, hodepine, smerter i ansikt, dobbeltsyn og utstående øye (Bossi et al., 2015; Chambers et al., 2015). Se kapittel Symptomer for utfyllende informasjon.

Patologi 

SNUC er en eksklusjonsdiagnose. Det er viktig å differensiere SNUC fra andre sinonasale svulster som kan ha annen prognose og annen foretrukket behandling, se avsnitt om Neuroendokrine tumores (NET) i kapitlet om patologi. 

Stadieinndeling 

TNM klassifikasjon er den samme som for nese/ bihuler forøvrig, se kapittel Stadieinndeling (TNM 8). 

Behandling 

 Det finnes ingen studier som randomiserer mellom behandlingsmodaliteter ved SNUC. Vanligvis har operasjon etterfulgt av strålebehandling +/- kjemoterapi vært anbefalt (Al-Mamgani et al., 2013; Bossi et al., 2015; Lopez et al., 2015; Reiersen et al., 2012). Ved lokalavansert sykdom kan det være indikasjon for neoadjuvant kjemoterapi. Nytten av neoadjuvant kjemoterapi har vært omdiskutert (Al-Mamgani et al., 2013; Bossi et al., 2015; Lopez et al., 2015). I en pasientserie bestående av 95 pasienter behandlet ved MD Anderson fra 2001-2018 hvor pasientene i all hovedsak hadde lokalavansert SNUC, viste Amit et al. at respons på neoadjuvant behandling predikerte respons på radiokjemoterapi og at pasienter som ikke responderte burde bli operert (Amit et al., 2019). Det er per november 2022 registrert èn fase II studie (Hanna, 2008-2023) og tre fase II to studier (Chan, 2011-2024; Licitra et al., 2013-2024a; Licitra et al., 2013-2024b) som hhv ser på neoadjvant kjemoterapi og partikkelparti +/- kirurgi og kjemoterapi ved sinonasal kreft.

Prognose 

Retrospektive studier viser best overlevelse med multimodal behandling. Fem års overlevelse i retrospektive pasientserier varierer fra 22-74%. En analyse av data fra SEER databasen som inkluderte 318 pasienter behandlet fra 1973-2010 viste at median overlevelse økte fra 14.5 mnd i perioden før 1987 til 22.5 mnd i perioden fra 1987-2010. Fem års overlevelse etter kirurgi alene, strålebehandling alene og kirurgi kombinert med strålebehandling var på hhv. 38.7%, 36% og 39.1% (Chambers et al., 2015).  I Amit et al. 2019.  var fem års overlevelse for gruppen som responderte på neoadjuvant kjemoterapi 81 % for pasienter som fikk primær radiokjemoterapi mot 49% i gruppen som fikk kirurgi etterfulgt av strålebehandling. I gruppen som ikke responderte på neoadjuvant kjemoterapi var 5 års overlevelse svært dårlig (0%) for pasienter som fikk primær radiokjemoterapi, mot 39% for pasienter som fikk kirurgi etterfulgt av strålebehandling (Amit et al., 2019).

Anbefalinger:

• SNUC er en eksklusjonsdiagnose. Det er viktig å differensiere SNUC fra andre sinonasale svulster som kan nytte av annen behandling.
• Pasienter med SNUC bør om mulig inkluderes i, og behandles etter internasjonale protokoller.
• Pasienter med lokalisert SNUC (T1/T2 N0) bør behandles med kirurgi og adjuvant strålebehandling +/- kjemoterapi
• Pasienter med lokalavansert SNUC (T3/T4 eller N+) bør behandles med neoadjuvant kjemoterapi hvor påfølgende behandling avgjøres av respons:
  • kjemoradioterapi for pasienter med CR eller PR etter neoadjuvant behandling
  • kirurgi med adjuvant radiokjemoterapi for pasienter med SD eller PD etter neoadjuvant behandling

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av hode- og halskreft er laget i samarbeid mellom oppdateringsgruppen for hode-halskreft og Helsedirektoratet. 

Mange medisinske faggrupper la i en årrekke ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006–2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. 

Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet. 

Nasjonale handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft (Nasjonale handlingsprogram) skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Helsedirektoratet skal utvikle, formidle og vedlikeholde normerende produkter, det vil si nasjonale faglige retningslinjer, nasjonale veiledere, nasjonal faglige råd og pakkeforløp, som understøtter målene for helse- og omsorgstjenesten. 

Nasjonale anbefalinger og råd skal baseres på kunnskap om god praksis, og skal bidra til kontinuerlig forbedring av virksomhet og tjenester, jf. spesialisthelsetjenesteloven § 7-3, helse- og omsorgstjenesteloven § 12-5 og folkehelseloven § 24. 

Nasjonale anbefalinger og råd inngår som et akseptert grunnlag og setter en norm for hva som er faglig forsvarlig. Anbefalinger/råd utgitt av Helsedirektoratet er ikke rettslig bindende, men er faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. 

I situasjoner der helsepersonell velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra gitte anbefalinger, skal dette dokumenteres, jf. journalforskriften § 6, bokstav g. Helsepersonell bør være forberedt på å begrunne sine valg i eventuelle klagesaker eller ved tilsyn. 

Målgrupper for de nasjonale handlingsprogrammene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. 

De regionale helseforetakene har ansvar for Nye metoder, et felles system for å beslutte hvilke metoder som kan tilbys i spesialisthelsetjenesten. Nye metoder er et prioriteringsverktøy. Beslutningene i Nye metoder gjelder nasjonalt, les mer her: Bakgrunn: Hvorfor har vi Nye metoder? 

Handlingsprogram og andre normerende produkter kan ikke anbefale legemidler eller andre metoder som ikke har finansering i den offentlige helsetjenesten. Handlingsprogrammene oppdateres i overenstemmelse med beslutninger i Nye metoder. 

Kunnskapsbasert praksis innebærer at både forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert klinisk kunnskap og pasientenes/ brukernes ønsker og behov vurderes samlet. I utarbeidelsen og revidering av nasjonale handlingsprogram har det ikke vært en tradisjon for brukermedvirkning. 

Innholdet i en retningslinje skal baseres på et oppdatert, tydelig fremstilt, systematisk gjennomarbeidet og dokumentert kunnskapsgrunnlag (Helsedirektoratet, 2012). Det innebærer at forskningslitteratur, klinisk erfaring og brukererfaring på en systematisk måte vurderes opp mot ønskede og uønskede konsekvenser av et tiltak. På områder der det er funnet mindre forskningsbasert kunnskap, og/eller overføringsverdien fra internasjonal til norsk helsetjeneste er lav, blir klinisk kunnskap og brukerkunnskap tillagt større vekt. 

Dette nasjonale handlingsprogrammet inneholder svært mange anbefalinger. Det er ikke praktisk mulig, innenfor gitte ressursrammer, å samle all relevant forskningsbasert kunnskap for hver anbefaling. Den forskningsbaserte kunnskapen er hovedsakelig basert på forskning identifisert i anerkjente internasjonale retningslinjer og nyere studier, og det kommer frem i hver enkelt anbefaling hva den bygger på. Det er heller ikke praktisk mulig å gjennomgående bruke GRADE eller SIGN-metodikken for gradering av kunnskapsgrunnlaget. 

Handlingsprogram og andre normerende produkter skal også forholde seg til prioriteringskriteriene og ressursbruk. Med ressurser menes direkte kostnader, men også personell og tidsbruk.

Grad av normering angis i teksten i hver enkelt anbefaling 

• Når Helsedirektoratet skriver «skal», betyr det at anbefalingen/rådet er basert på lov eller forskrift, eller når det er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig å ikke gjøre som anbefalt. 
• Når det står bør» eller «anbefaler», er det en sterk anbefaling/råd som vil gjelde i de aller fleste tilfeller. 
• Når det står «kan» eller «foreslår», er det en svak anbefaling/råd der ulike valg kan være riktig for ulike pasienter. 

• Hode-halskreft - Helsedirektoratet
• Diagnoseveiledere - Helsedirektoratet
• Pårørendeveileder - Helsedirektoratet
• Seneffekter etter kreftbehandling (helsedirektoratet.no)
• Fastlegens rolle ved kreft - Helsedirektoratet

Handlingsprogrammet utarbeides/revideres av en arbeidsgruppe/oppdateringsgruppe oppnevnt av Helsedirektoratet. Representantene i gruppen er utnevnt av de regionale helseforetakene. Etter Helsedirektoratets bearbeidelse og gjennomgang av utkast til handlingsprogram, blir handlingsprogrammet publisert på Helsedirektoratets nettside: Kreft - Helsedirektoratet.

Dette er andre utgave av Nasjonalt handlingsprogram for hode- og halskreft.

Arbeidsgruppe

I tillegg har Jesper Boesen og Jon Mork bidratt med innspill.

Kontaktpersoner i Helsedirektoratet

Ingunn Løvstad Sørensen, seniorrådgiver, avd. spesialisthelsetjenester
Ingunn.Lovstad.Sorensen@helsedir.no

Fagansvarlig på kreftområdet:
Sissi Espetvedt, seniorrådgiver, avd. spesialisthelsetjenester
sissi.leyell.espetvedt@helsedir.no

Representantene i arbeids-/oppdateringsgruppen har fylt ut Helsedirektoratets habilitetsskjema. Ingen interesser med konsekvenser for deltakelse i arbeidet er identifisert.