Metotreksat - behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandling

Kinetikk

• Ved perorale inntak under 30-40 mg/m² er biotilgjengeligheten 60-70 %. Ved større enkeltinntak mettes absorpsjonen, slik at bare 10-20 % tas opp ved inntak av over 80 mg/m².
• Metotreksat metaboliseres i liten grad ved lave doser. Ved høye doser blir imidlertid en del av stoffet metabolisert av lever og tarmbakterier til tilnærmet inaktive metabolitter. Intracellulær metotreksat blir omdannet til polyglutamater, som står for mye av effekten.
• Metotreksat er ca. 50-60 % proteinbundet og har et distribusjonsvolum på 0,6-0,9 l/kg. Stoffet passerer blodhjernebarrieren i liten grad, men diffunderer lett ut i annet vev.
• Rundt 50-80 % skilles uforandret ut via nyrene innen 48 timer. Hos pasienter med akutt nyresvikt er eliminasjonen forsinket (T 1/2 opp til 45 t), kroppen blir utsatt for metotreksat i lengre tid og toksisiteten øker kraftig.
• Metotreksat har trolig noe enterohepatisk sirkulasjon.

Virkningsmekanisme

Metotreksat er en analog til det intracellulære koenzymet folsyre og kompetitiv, reversibel hemmer av blant annet enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR). Dette enzymet omdanner dihydrofolat til tetrahydrofolat (FH4), som er nødvendig for DNA-syntese og celledeling. Ved hemming av DHFR blokkeres regenereringen av tetrahydrofolat, og cellenes syntese og reparasjon av DNA hemmes. Dette skjer i alle humane celler, men innvirkning er størst i vev med rask celleproliferasjon; blant annet kreftceller, slimhinneepitel, beinmargsceller, hudepitel og fosterceller.

Interaksjoner

Toksisiteten av metotreksat påvirkes av en rekke andre legemidler, blant annet nyretoksiske medikamenter og medikamenter som gjør urinen sur. Se for eksempel Norsk legemiddelhåndbok for en oversikt.

Toksisitet

Feildoseringer der ukedosen av metotreksat blir tatt flere dager på rad er nokså vanlig, men kan være farlig. Faren ved slike feildoseringer er lett å overse dersom man ikke kjenner kinetikken og virkningsmekanismen til metotreksat. Til forskjell fra mange andre legemidler er en dose metotreksat fordelt på flere dager langt mer farlig enn samme dose tatt på en gang. Dette er delvis fordi opptaket blir mettet ved store enkeltdoser, slik at en mindre andel absorberes. Dessuten retineres de aktive polyglutamatene i lang tid og virker intracellulært. Graden av celleskade øker kraftig med lengden på eksponeringen. I tillegg kan faren undervurderes fordi det tar tid fra feildoseringen skjer til pasienten viser reaksjoner. Alvorlige symptomer/tegn kommer vanligvis innen 2 uker, men kan komme så sent som etter 3 uker.

Det kan ikke angis nøyaktig hvor store doser som er farlige. De laveste kjente dosene som har gitt dødsfall er 2 mg daglig i 6 dager og 2,5 mg hver 12. time i 6 dager. Lite er kjent om disse pasientenes kliniske tilstand i utgangspunktet.

Faktorer som øker faren for alvorlige reaksjoner

• Redusert nyrefunksjon (klart viktigst)
• Interaksjoner
• Folatmangel
• Leversvikt
• Pågående infeksjon
• Hypoalbuminemi (uansett årsak)
• Underernæring
• Væskeansamlinger (f.eks. ascites eller pleuraeksudat)
• Alder > 75 år
• Downs syndrom
• Visse genetiske varianter

Kriterier for sykehusinnleggelse

Dobbel dose eller en dose to dager etter hverandre er trolig ufarlig for voksne som ikke er i risikogrupper, som bruker medikamentet fast i lave doser en gang i uka, og som får folsyretilskudd. Se Metotreksat - behandlingsanbefaling ved akutt forgiftning.

Daglig inntak av metotreksat i tre dager eller mer anses som potensielt alvorlig. Vurderingen er avhengig av dosen, lengden på doseringen, symptomer/tegn, risikofaktorer (se forrige avsnitt ”Faktorer som øker faren for alvorlige reaksjoner”) samt blodprøvesvar.

Ved fare for alvorlige reaksjoner skal pasienten legges inn til behandling. Pasienter med liten risiko for forgiftning kan eventuelt følges opp poliklinisk. Ved tvil kan Giftinformasjonen kontaktes for diskusjon. Pasientens vanlige behandlende lege kan ofte også bidra med verdifull informasjon.

Fravær av reaksjoner hos pasienten og normale blodprøver kan ikke brukes til å vurdere behov for behandling, fordi det tar lang tid fra inntak til symptomer og kliniske tegn inntrer – se ”Symptomer og kliniske tegn” (under).

Symptomer og kliniske tegn

Organsystemer med rask "turn-over" på cellene er mest utsatt for skade ved høye metotreksatkonsentrasjoner over noe tid. Kliniske tegn og symptomer fra benmarg, hud og slimhinner er derfor ofte framtredende ved kroniske forgiftninger. Disse reaksjonene viser seg sent, gjerne 7-9 døgn etter starten av feildoseringen (variasjon 3-18 dager er dokumentert), når ”gamle” celler skulle blitt erstattet av nye. Effekt på nyrer kan inntre tidlig og forverre situasjonen. Metotreksat kan også gi leverpåvirkning.

Symptomer og kliniske tegn, inndelt etter organsystemer

• GI: Kvalme, oppkast (ev. blodig), magesmerter, diaré, melena og slimhinneskader/betennelser i munn og øsofagus.
• Hud: Dermatitt, kløe og erytem.
• Respirasjon: Lungeinfiltrater med symptomer som tørrhoste, dyspné, takypné og cyanose.
• Lever: Reversibel økning i leverenzymer (ASAT, ALAT) og hyperbilirubinemi.
• Nyrer: Nyresvikt med symptom som kreatininstigning, oliguri og anuri kan komme tidlig i forløpet og forverre toksisiteten. Akutt nyresvikt skyldes utfelling av metotreksat og metabolitter, og er vanligst hos pasienter som er utilstrekkelig hydrert.
• Benmarg/blod: Myelosuppresjon med leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni og pancytopeni. Immunsvikt, blødninger og sepsis.

Eksempel på lett til moderat forgiftning

• En økning i leverenzymverdier etter 1-3 døgn som vanligvis går spontant tilbake.
• Påvirkning på slimhinner og blodbildet kan merkes etter 5-9 døgn.
• Økt infeksjonstendens.

Eksempel på alvorlig forgiftning

• Oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, massiv hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjoner og pancytopeni.
• Infeksjoner kan opptre sent i forløpet.
• Sepsis er ofte dødsårsak.

Poliklinisk oppfølging

 Kun pasienter med liten risiko for alvorlige reaksjoner skal følges opp poliklinisk.

• Hemoglobin, nøytrofile granulocytter og trombocytter kontrolleres. Dernest tas nye prøver senest etter 3 dager og minst ukentlig de neste to ukene på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger.
• Leverfunksjon og nyrefunksjon må følges.
• Folinsyre (kalsiumfolinat/kalsiumlevofolinat) peroralt i 24 timer anbefales (reduserer opptak av metotreksat fra tarm mer effektivt enn kull, og motvirker antakelig enterohepatisk sirkulasjon). Doseringsforslag 45 mg (3 tabletter) hver 4. time.

Supplerende undersøkelser ved innleggelse

• Hemoglobin, nøytrofile granulocytter og trombocytter kontrolleres ved innkomst. Dernest tas nye prøver senest etter 3 dager og minst ukentlig de neste to ukene på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger.
• Leverfunksjon og nyrefunksjon følges.
• Metotreksatkonsentrasjonen i serum bør hvis mulig måles 12, 24 og 48 timer etter siste inntak, deretter 1 gang per døgn til metotreksatkonsentrasjonen er < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 påfølgende døgn. Metotreksatkonsentrasjoner som går langsomt ned kan være tegn på dårlig nyrefunksjon. NB! Trimetoprim kan interferere med konsentrasjonsmålinger av metotreksat (kan gi falskt forhøyede verdier).

Behandling

Behandlingens hovedprinsipper er folinsyre for å redusere opptak, hydrering, alkalinisering av urinen, folinsyre som antidot, og symptomatisk behandling av komplikasjoner (infeksjoner, mucositt etc).

Folinsyre (kalsiumfolinat eller levofolinat-preparater) for å redusere opptak

Folinsyre konkurrerer med metotreksat om opptak via transportere i tarmen og gis for å redusere opptak fra tarm. Folinsyre gis peroralt i 24 timer, doseringsforslag 45 mg (3 tabletter) hver 4. time. Samtidig behandles det med folinsyre intravenøst som antidot, se punktet Antidot nedenfor.

Hydrering

Gi rikelig med væske for å hindre nyresvikt. Tilstreb en timediurese på 1-3 ml/kg/time.

Alkalinisering av urinen

Vurder å alkalinisere urinen med natriumbikarbonat til pH er 7-8. Dette øker eliminasjonen og hindrer utfelling av metotreksat og metabolitten 7-OH-MTX i nyrene. Se ved behov anbefalingen Alkalisk diurese for beskrivelse av prosedyren. 

Antidot – folinsyre (kalsiumfolinat eller levofolinat-preparater)

Gi folinsyre intravenøst så raskt som mulig ved fare for metotreksattoksisitet. Ikke vent på svar på eventuelle konsentrasjonsmålinger. Metotreksat lar seg i disse tilfellene som regel ikke påvise eller finnes kun i svært lav konsentrasjon.

NB! Folsyre er ikke effektiv som antidot!

Peroral administrasjon av folinsyre er lite egnet som antidot i starten av behandlingen på grunn av at opptaket mettes ved store doser, men kan være viktig for å redusere absorpsjon av metotreksat fra tarmen (som beskrevet over). Antidotbehandlingen startes med intravenøs administrasjon av folinsyre, vanligvis som kalsiumfolinat.

Dosering av folinsyre intravenøst:

NB! Doseringen gjelder ved bruk av kalsiumfolinat. Ved bruk av preparater med levofolinat halveres dosene.

• Voksne: Folinsyre 100 mg/m² intravenøst (som kalsiumfolinat) hver 6. time i 3 døgn, deretter peroralt 45 mg 4 ganger daglig i minst 4 døgn.
• Barn: Folinsyre 100 mg/m² intravenøst (som kalsiumfolinat) hver 6. time i 3 døgn, deretter peroralt 30 mg (2 tabletter) 4 ganger daglig i minst 4 døgn.

Behandlingen må pågå så lenge pasienten har kliniske symptomer på forgiftning.

Formel for beregning av kroppsoverflate i m²:

Lengde i cm + vekt i kg - 60
                   100

Karboksypeptidase G2

Karboksypeptidase G2 (glucarpidase) er et enzym som spalter ekstracellulært metotreksat til DAMPA (inaktiv metabolitt) og glutamat. Rapporter viser at det senker metotreksatkonsentrasjonen raskt hos forgiftningspasienter. Effekt på forløpet av forgiftningene er imidlertid ikke godt dokumentert. Det er likevel mulig at behandlingen kan mildne forløpet hos nyresviktpasienter med høye metotreksatkonsentrasjoner. Karboksypeptidase har foreløpig ingen plass i behandlingen av forgiftninger ved lavdosebehandling, der metotreksatkonsentrasjonene i blodet typisk er lave. 

Dialyse

Dialyse vurderes individuelt ved redusert nyrefunksjon.

Dialyse vil også redusere høye metotreksatkonsentrasjoner i serum, men ved forgiftning ved gjentatte lave doser har pasienten sjelden det.

Symptomatisk behandling

Symptomatisk behandling av komplikasjoner (infeksjoner, mucositt, benmargsdepresjon etc.) skjer etter vanlige retningslinjer. Kolonistimulerende faktorer kan være aktuelt. Ved behandling av infeksjoner bør man unngå potensielt nefrotoksiske medikamenter og medikamenter som kan øke metotreksattoksisiteten.

Oppfølging

Det er ofte latenstid på 5-9 døgn før alvorlige symptomer oppstår. Hvis det er indikasjon for behandling med antidot skal pasienten innlegges. Etter tre dager kan pasienten eventuelt skrives ut med peroral behandling, men må følges opp med kontroller minst ukentlig i tre uker.

Sentrale referanser

1. Smith SW, Nelson LS. Case files of the New York City Poison Control Center: antidotal strategies for the management of methotrexate toxicity. J Med Toxicol 2008; 4(2):132-140.
2. Moisa A, Fritz P, Benz D, Wehner HD, Moisa A, Fritz P et al. Iatrogenically-related, fatal methotrexate intoxication: a series of four cases. Forensic Sci Int 2006; 156(2-3):154-157
3. Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported medication errors associated with methotrexate. Am J Health-Syst Pharm 2004; 61: 1380-1384.
4. Wang RY. Antineoplastic Agents. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. McGraw-Hill; 2006: 806-816
5. Sinicina I, Mayr B, Mall G, Keil W, Sinicina I, Mayr B et al. Deaths following methotrexate overdoses by medical staff. J Rheumatol 2005; 32(10):2009-2011.
6. Brown MA, Corrigan AB. Pancytopenia after accidental overdose of methotrexate. A complication of low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Med J Aust 1991; 155(7):493-494
7. Karch AM, Karch FE, Karch AM, Karch FE. A weekly dosage taken daily.[Erratum appears in Am J Nurs. 2003 Jun;103(6):14]. Am 2003; 103(4):64.
8. Widemann BC, Balis FM, Shalabi A, Boron M, O'Brien M, Cole DE et al. Treatment of accidental intrathecal methotrexate overdose with intrathecal carboxypeptidase G2. J Natl Cancer Inst 2004; 96(20):1557-1559.
9. Schwartz S. Borner. Glucarpidase (carboxypeptidase G2) intervention in adult and elderly cancer patients with renal dysfunction and delayed methotrexate elimination after high-dose methotrexate therapy. Oncologist 2007; 12(11), 1299-1308.
10. Buchen S, Ngampolo D, Melton RG, Hasan C, Zoubek A, Henze G et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. Br J Cancer 2005; 92(3):480-487.

Relevante søkeord:
Metotreksat, methotreksat, methotrexate, Metoject, metotrexat, metotrexate, L01BA01, L01B A01, L04AX03, L04A X03, feildosering, gjentatt ukedose, lavdoseoverdosering, lavdoseforgiftning, kalsiumfolinat, kalsiumlevofolinat, folinsyre, folininsyre, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon. 

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2010
Revidert 2018