Metotreksat - behandlingsanbefaling ved akutt forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Metotreksat er en reversibel hemmer av enzymet dihydrofolatreduktase. Dihydrofolatreduktase er essensiel for regenerering av kroppens tetrahydrofolater, som blant annet er kofaktorer i produksjon av tymidin og puriner, som igjen inngår i cellenes DNA og RNA.

Når metotreksat hemmer produksjon av tetrahydrofolat stanser også dannelse av tymidin og puriner. Dermed stopper DNA- og RNA-syntesen opp, og cellene dør. I prinsippet vil dette skje i alle humane celler, men vev med rask celleproliferasjon som for eksempel kreftceller, slimhinner, beinmarg, hudepitel og fosterceller er mest utsatte.

Det er spesielt ved forhøyet konsentrasjon av metotreksat over tid (dager) at de toksiske effektene gjør seg gjeldende. Absorbsjonen av metotreksat ved engangsinntak mettes raskt slik at biotilgjengeligheten blir lav. Metotreksat skilles dessuten relativt raskt ut av kroppen via nyrene (t½ = 8-12 timer). Til sammen forhindrer dette toksisitet ved de fleste perorale inntak. Det er derfor først ved nedsatt nyrefunksjon og/eller feilaktig daglig dosering (i stedet for ukentlig) at man ser de alvorligste forgiftningene. Se eventuelt egen behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandling. Metotreksat kan i seg selv utløse/forverre nyresvikt og dermed øke alvorlighetsgraden av en eksponering.

Vurdering av toksisitet

NB! Hvis pasienten tilhører noen risikogruppe må behandling vurderes for lavere doser enn de angitte.

Metotreksatkonsentrasjoner med høy risiko for toksisitet etter akutt eksponering (verdiene kan ikke brukes etter subakutt/kronisk eksponering):

• > 5-10 µmol/l, 24 timer etter eksponering
• > 0,9-1 µmol/l, 48 timer etter eksponering
• > 0,1 µmol/l, 72 timer etter eksponering

Formel for beregning av kroppsoverflate i m²:

Lengde i cm + vekt i kg - 60
  100

Toksiske doser - peroralt inntak

Enkeltinntak eller inntak innenfor 36 timer:

• ≤ 1 g/m² er ikke toksisk for personer uten risikofaktorer (se nedenfor), på grunn av lav biotilgjengelighet. Måling av S-metotreksat er ikke nødvendig.
• > 1 g/m² anses som potensielt toksisk og behandles tilsvarende som for toksiske parenterale eksponeringer (se behandling).
• Dobbel terapeutisk dose eller én dose to påfølgende dager er ufarlig for personer uten risikofaktorer.

Toksiske doser - parenterale eksponeringer

•  ≤ 250 mg/m² i.v. eller i.m. (innenfor 36 timer): Forventer ikke toksisitet hos personer uten risikofaktorer (se nedenfor). Hvis den eksponerte har en eller flere risikofaktorer, behandles det som etter eksponering for doser over 250 mg/m². Ved doser på 100-250 mg/m² anbefales kontroll av nyrefunksjon og måling av metotreksatkonsentrasjon for å bekrefte at metotreksat elimineres som forventet.
•  > 250 mg/m² mg i.v. eller i.m. (innenfor 36 timer): Fare for toksisitet, behandling er nødvendig (se behandling).

Toksiske doser - intratekale overdoser

Voksne

• < 100 mg gir vanligvis ingen eller milde symptomer, selv om neurotoksisitet er sett ved terapeutiske doser.
• > 100 mg, og særlig > 500 mg kan gi alvorlig forgiftning.

Barn

• Relativt små overdoser (50-100 mg) har gitt lett til moderat forgiftning, i 2 av 4 tilfeller etter utskifting av spinalvæske.

Risikofakorer

• Redusert nyrefunksjon er viktigst (forslagsvis eGFR < 45 ml/min/1,73 m²)
• Interaksjoner (se liste nedenfor)
• Væskeansamlinger (for eksempel ascites eller pleuraeksudat) – depoteffekt for metotreksat
• Høy alder (eldre kan ha redusert nyre- og leverfunksjon, samt lavere folatreserver)
• Redusert leverfunksjon
• Hypoalbuminemi (i seg selv, ikke bare som følge av leversvikt eller infeksjon)
• Pågående infeksjon
• Lavt næringsinntak
• Folatmangel
• Alkoholmisbruk
• Downs syndrom

Interaksjoner

De viktigste interaksjonene skyldes hemming av utskillelsen av metotreksat i nyrene eller farmakodynamisk forsterking av metotreksats toksiske effekt. Legemidlene på listen er relevante for vurdering av toksiske doser av metotreksat. NB! Listen er ikke uttømmende, men aktuelle preparater i 2018. Ta kontakt med Giftinformasjonen ved behov for mer informasjon.

• Trimetoprim med/uten sulfametoksazol (Bactrim®, Trimetoprim®)
• Azatioprin (Imurel®) 
• Leflunomid (Arava®, Leflunomide®)
• Retinoider, (Neotigason®, Isotretinoin®)
• Sulfasalazin (Salazopyrin EN®)
• Cisplatin (Cisplatin Accord®)
• Salisylater (Acetylsalicylsyre®, Albyl-E®, Asasantin Retard®, Aspirin®, Diprasorin®, Paralen®)
• NSAIDs (Arcoxia®, Arthrotec®, Brexidol®, Brufen Retard®, Cataflam®, Celebra®, Celebrex®, Diclofenac®, Dicuno®, Ibumax®, Ibumetin®, Ibux®, Ketesse®, Meloxicam®, Migea®, Modifenac®, Napren®, Naproxen®, Nurofen®, Orodek®, Orudis®, Piroxicam®, Proxan®, Relifex®, Toradol®, Voltaren®, Vimovo®, Voltarol®)
• Penicilliner (Amoxicillin®, Ampicillin®, Apocillin®, Benzylpenicillin®, Cloxacillin®, Diclin®, Diclocil®, Dicloxacillin®, Ekvacillin®, Imacillin®, Penicillin®, Penomax®, Pentrexyl®, Piperacillin/Tazobactam®, Selexid®, Weifapenin®)
• Ciprofloksacin (Ciproflxacin®, Ciproxin®)
• Protonpumpehemmere (Losec®, Omeprazol®, Pantoprazol®, Somac®, Lanzoprazol®, Lanzo®, Esomeprazol®, Esopral®, Nexium®)
• Probenecid (ProbecidCiklosporin (Ciqorin®, Ikervis®, Sandimmun®, Sandimmun Neoral®)
• Fenytoin (Fenantoin®), Fenytoin®)
• Fenobarbital (Fenemal®, Fenobarbital®)
• Tetracycliner (Doxycyklin®, Doxylin®, Oracea®, Vibranord®, Lymecyclin®, Tetralysal®, Tetracyclin®, Tygacil®)
• Sulfonamider (Burinex®, Diural®, Furix®, Furosemid®, Lasix®)
• Hydroksyklorokin (Plaquenil®)
• Røntgenkontrastmidler med jod (Gastrografin®, Iomeron®, Omnipaque®, Optiray®, Ultravist®, Visipaque®, Xenetix®)
• Vancomycin (Vancomycin®)

Symptomer og kliniske tegn

Lett til moderat forgiftning - eksempel på symptomer

• En økning i leverenzymverdier etter 1-3 døgn som vanligvis spontant går tilbake.
• Påvirkning av slimhinner og blodbilde kan merkes etter 5-9 døgn.
• Økt infeksjonsfare.

Alvorlig forgiftning - eksempel på symptomer

• Oliguri
• Feber
• Uttalte slimhinneskader
• Massiv hemorragisk enteritt
• Nyreskade
• Sjokk
• Hudinfeksjoner
• Pancytopeni
• Infeksjoner kan opptre sent i forløpet

Symptomer og tegn vil ved forgiftning være de samme etter både parenteral og peroral eksponering.

Tidsforløp

Effekt på nyrene kan inntre tidlig og forverre en forgiftning. Øvrige symptomer og tegn kommer ofte etter noen dager, gjerne 5-9 døgn, når ”gamle” celler skulle blitt erstattet av nye.

Overvåkning og behandling

Overvåkning

Konsentrasjonsmålinger

Mål metotreksatkonsentrasjonen så snart som mulig, samt etter 12 og 24 timer. Deretter måles konsentrasjonen 1 gang per døgn til den er < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 døgn.

Høy risiko for toksisitet etter akutt eksponering (kan ikke brukes for å vurdere toksisitet etter subakutte/kroniske eksponeringer) ved:

• > 5-10 µmol/l 24 timer etter eksponering
• > 0,9-1 µmol/l 48 timer etter eksponering
• > 0,1 µmol/l 72 timer etter eksponering

Ved disse konsentrasjonsnivåene er trolig nyrefunksjonen påvirket.

Ved normalt rask eliminasjon av metotreksat forventes ikke alvorlig forgiftning etter én enkelt høy dose.

Nyrefunksjon

Hvis serumkreatinin stiger signifikant, kan man forvente forsinket eliminasjon av metotreksat.

For øvrig følges

• Elektrolytter
• Leverfunksjon
• Blodparametre - hemoglobin, nøytrofile granulocytter, trombocytter.
  • Kontrollér alle tre celletall dag 7, 10 og 14 etter en akutt eksponering, på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger.
  • Ved alvorlige forgiftninger bør blodverdiene kontrolleres også enda senere.
• Overvåkning av pasientens allmenntilstand (urinproduksjon, hudreaksjoner, sår i munnhulen, blod i avføringen). Det er ofte en latenstid på 5-9 døgn før alvorlige symptomer oppstår. Den immunosuppressive effekten gir risiko for sene infeksjoner.

Behandling – perorale inntak og intravenøse/intramuskulære injeksjoner

Se Vurdering av toksisitet for informasjon om behandlingstrengende eksponeringer.

Ventrikkeltømming

Kan vurderes kort tid etter stort peroralt enkeltinntak (> 1 g/m²), men på grunn av metotreksats lave perorale biotilgjengelighet er det ofte lite å vinne på ventrikkeltømming.

Medisinsk kull

Anbefales ikke, verken i enkeltdoser eller som gjentatt dosering, da peroral folinsyre er mer effektivt enn kull for å hindre opptak av metotreksat. (Dette er en endring fra tidligere anbefalinger.)

Peroral folinsyre

Bør gis etter perorale metotreksateksponeringer for å redusere absorpsjonen, fordi folinsyre konkurrerer med metotreksat om opptak via transportere i tarmen.

• Doseringsforslag: 45 mg (3 tabletter) hver 4. time i 24 timer ved behandlingstrengende perorale inntak.
• Samtidig gis folinsyre intravenøst som antidot, se Antidotbehandling.

Metotreksat har en viss grad av enterohepatisk sirkulasjon. Ved overdoseringstilfeller med forsinket eliminasjon av metotreksat kan derfor folinsyre vurderes peroralt i gjentatte doser.

• Doseringsforslag: 30 mg peroralt hver 6. time.
• Gis til metotreksatkonsetrasjonen er < 0,05-0,1 µmol/l, eller så lenge pasienten har kliniske symptomer/tegn på metotreksatforgiftning.

Væskebehandling

Gi rikelig med væske (2,5-3,5 l/m² per døgn eller til urinflow 1-3 ml/kg per time).

Alkalinisering av urin

Alkalinisér urinen med natirumbikarbonat til pH > 7. Dette øker eliminasjonen og hindrer utfelling av metotreksat og metabolitten 7-OH-MTX i nyrene. Se ved behov anbefalingen Alkalisk diurese for beskrivelse av prosedyren. 

Antidot folinsyre (kalsiumfolinat eller levofolinat-preparater)

• Gi folinsyre så snart som mulig, ikke vent på svar fra metotreksatkonsentrasjonsmåling. Folinsyre har vanligvis god effekt mot toksiske effekter når det gis innen 42-48 timer etter eksponeringsstart.
• Gis intravenøst for best antidoteffekt.
• Dosering: se Antidotbehandling nedenfor.

Karboksypeptidase

Karboksypeptidase (karboksypeptidase G2, også kjent som glukarpidase) er et enzym som spalter metotreksat til inaktive metabolitter. Det er effektivt for å redusere metotreksatkonsentrasjon i serum, men virker ikke intracellulært. Ved nedsatt nyrefunksjon og forsinket eliminasjon av metotreksat etter parenteral høydoseeksponering kan bruk av antidoten karboksypeptidase vurderes, se Antidotbehandling.

Dialyse

Akutt nyreskade (AKI) kan være assosiert med behandling med metotreksat. I slike tilfeller kan high-flux hemodialyse være effektivt. Etter dialyse ses vanligvis en betydelig rebound-effekt. Pasienten trenger derfor ofte flere behandlinger. Nedgang i metotreksatkonsentrasjon på ca. 76 % ved high-flux hemodialyse og 52 % ved vanlig (intermitterende) hemodialyse er sett. Kontinuerlig veno-venøs hemodialyse (CVVHD) har også hatt effekt, men ikke peritonealdialyse. I tilfeller med vedvarende høy metotreksatkonsentrasjon (AKI) er det aktuelt å behandle med antidoten karboksypeptidase, og pasienten kan eventuelt behandles med hemodialyse til karboksypeptidase er tilgjengelig. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon hvis dialyse er aktuelt.

Symptomatisk behandling

• Transfusjon med trombocytter og erytrocytter kan være nødvendig.
• Bredspektrede antibiotika ved infeksjoner.
• Pasienter med pancytopeni: kolonistimulerende faktorer kan være aktuelt.
• Korrigering av avvik i væske- og elektrolyttbalanse.

Behandlingens varighet

Behandling må pågå til metotreksatkonsentrasjonen er < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 døgn, nyrefunksjonen er normalisert og så lenge pasienten har kliniske symptomer/tegn på metotreksatforgiftning.

Antidotbehandling

For antidotbehandling etter intratekal overdosering, se "Behandling - intratekal eksponering" til sist i dokumentet.

Folinsyre (kalsiumfolinat eller levofolinat-preparater)

NB! Folsyre er ikke effektiv som antidot!

Folinsyre er effektiv om den gis tidlig og i store nok doser. Ikke vent på svar fra metotreksatkonsentrasjonsmåling - gi folinsyre i.v. så snart som mulig. Ved vedvarende høye konsentrasjoner av metotreksat (> ca. 10 µmol/l) beskytter ikke folinsyre godt nok mot toksiske effekter. Ved vedvarende høye metotreksatkonsentrasjoner vurder bruk av karboksypeptidase (se dette).

• Folinsyrebehandling må pågå til metotreksatkonsentrasjonen er < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 døgn, eller så lenge pasienten har kliniske symptomer/tegn på metotreksatforgiftning. 
• Etter behandling med karboksypeptidase må folinsyre gis i 48 timer i samme dose som før karboksypetidasebehandling.
• OBS! Vær observant ved subakutt/kronisk eksponering eller hvis pasienten har væskeansamlinger (for eksempel ascites eller pleuraeksudat) som kan skape en depoteffekt; det kan være fare for alvorlig toksisitet selv om målte metotreksatkonsentrasjoner kan være lave. Pasientene kan trenge langvarig antidotbehandling.

Dosering av folinsyre intravenøst

Doserangivelsene gjelder ved bruk av kalsiumfolinat. Ved bruk av preparater med levofolinat (per januar 2023 ingen tilgjengelige preparater) halveres dosene.

Gi 100 mg/m² folinsyre (som kalsiumfolinat) i.v. hver 6. time hvis man ikke kjenner metotreksatkonsentrasjonen.

Doseres ellers ut fra metotreksatkonsentrasjonen:

• > 50 µmol/l: 1000 mg/m² folinsyre (som kalsiumfolinat) i.v. hver 6. time.
• 5-50 µmol/l: 100 mg/m² folinsyre (som kalsiumfolinat) i.v. hver 6. time.
• 0,5-5 µmol/l: 30 mg/m² folinsyre (som kalsiumfolinat) i.v. hver 6. time.
• < 0,5 µmol/l: 10 mg/m² folinsyre (som kalsiumfolinat) i.v. hver 6. time.

Doser på 30 mg/m² og lavere kan vurderes gitt peroralt, hvis forløpet ellers er ukomplisert.

Folinsyre gis til metotreksatkonsentrasjonen er < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 døgn.

Bivirkninger av folinsyre

• Feber (intravenøs bruk), hypersensitivitetsreaksjoner, gastrointestinale symptomer ved høye doser.
• Interaksjon med fenobarbital, fenytoin, suksinimider og primidon, redusert effekt på grunn av påvirkning av metabolisme. Høye doser folinsyre kan senke krampeterskelen hos pasienter som bruker disse legemidlene.

Karboksypeptidase

Behandlingen er svært dyr, og reserveres for: 

• Pasienter med alvorlige intratekale overdoser.
• Pasienter med vedvarende forhøyet metotreksatkonsentrasjon etter parenterale høydoseeksponeringer, som ikke blir tilstrekkelig behandlet med folinsyre og støttende behandling, for eksempel ved metotreksatkonsentrasjon > 10 µmol/l 48 timer etter eksponering.

Kontakt Giftinformasjonen i slike tilfeller.

Effekt på forløpet av forgiftningene er ikke godt dokumentert, men det er likevel trolig at behandlingen kan mildne forløpet hos nyresviktpasienter med høye serumkonsentrasjoner av metotreksat. 

Karboksypeptidase er et enzym som gir en rask og varig reduksjon av metotreksatkonsentrasjon på opptil 99 %. Man ser ikke den samme rebound-effekten som etter dialyse, selv om enzymet bare finnes i serum og ikke intracellulært. Enzymet har en halveringstid på ca. 8 timer hos pasienter med nyresvikt.

NB! Interaksjon med folinsyre:

• Karboksypeptidase spalter både metotreksat og antidoten folinsyre.
• Tilførsel av folinsyre stanses 2 timer før, og gjenopptas 2 timer etter injeksjon av karboksypeptidase.
• Etter behandling med karboksypeptidase må folinsyre gis i 48 timer i samme dose som før karboksypetidasebehandling.
• Fortsett å gi folinsyre til metotreksatkonsentrasjonen er lavere enn 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 døgn.

NB! Interferens med metotreksatkonsentrasjonsmålinger

Etter at kaboksypeptidase er benyttet som antidot, må metotreksatkonsentrasjoner måles ved hjelp av HPLC-metode i 48 timer. Karboksypeptidase spalter metotreksat til glutamat og DAMPA, og sistnevnte interfererer med de immunologiske målemetodene som ofte anvendes.

Dosering
Anbefalt dosering er 50 enheter per kg (50 U/kg) i.v. over 5 minutter. På grunn av kostnaden av behandlingen, samt tilgjengelighet, er det foreslått å behandle med reduserte doser. Studier har sett på å avrunde dosen ned til nærmeste hele hetteglass eller å gi 50 enheter/kg med 2000 enheter som maksimal dose. Man har ikke sett redusert effekt ved disse dosene.

Bivirkninger
Rapporterte bivirkninger av karboksypeptidase er få og lette, og inkluderer allergisk hudreaksjon, varmefølelse, feber, prikking i fingrene, skjelvinger, flushing og hodepine. Forverring av nyrefunksjonen er ikke sett.

Behandling - intratekal eksponering (injeksjon i ryggmargen, subaraknoidalt)

Onkologiske avdelinger har prosedyre for slike hendelser. Dette er avansert behandling.

Forslag til behandling; dette bør alltid gjøres i samråd med Giftinformasjonen og onkologisk avdeling:

• Tappe/skifte ut spinalvæske
  • Umiddelbart/kort tid etter injeksjon av metotreksat (lite distribusjon av metotreksat har skjedd): suge ut et lite volum spinalvæske.
  • Ta ut små mengder spinalvæske og erstatte med fysiologisk saltvann.
  • "Ventriculo-lumbar perfusion": Perfusjon via kateter i hjerneventrikkel og uttak i lumbalregionen, må utføres av neurokirurg.
• Folinsyre intravenøst (fordi metotreksat vil gradvis frigjøres fra CNS til resten av kroppen, depoteffekt).
• Kortikosteroider intratekalt eller intravenøst.
• Karboksypeptidase intratekalt.
  • Dose som har vært brukt er 2000 enheter (U).
• Folinsyre intratekalt er omstridt. Trolig kan det fremkalle kramper ved å senke krampeterskelen. Det er også trolig at mye av CNS-skadene er en irritasjonseffekt, ikke folinsyremangel, slik at effekten er tvilsom. En kilde foreslår likevel å gi lavdose folinsyre intratekalt sammen med kortikosteroider etter avsluttet utskifting av cerebrospinalvæske hvis det er signifikant metotreksatnivå igjen i spinalvæsken. Dette er basert på et kasus med stor overdose (1200 mg) der behandlingen var vellykket.
• Se for øvrig behandlingsprinsippene skissert for perorale inntak og i.v./i.m. injeksjoner.

Sentrale referanser

1. Chan B, Dawson A, Buckley N. What can clinicians learn from therapeutic studies about the treatment of acute oral methotrexate poisoning? Clinical Toxicology 2017; 55(2): 88-96.
2. Wang RY. Antineoplastic Agents. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. McGraw-Hill; 2006: 806-816.
3. Goodman TA, Polisson RP. Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20(2):513-528.
4. Wang RY. Chemotherapeutic agents. In Haddad and Winchester’s Clinical Management of poisoning and drug overdose. 4th ed. W.B. Saunders company; 2007: 927-938.
5. Semb KA. Kreftbehandling og legemiddelinteraksjoner. Nor Farmaceut Tidsskr 2000; (8):9-13.
6. Smith SW, Nelson LS. Case files of the New York City Poison Control Center: antidotal strategies for the management of methotrexate toxicity. J Med Toxicol 2008; 4(2):132-140.
7. Widemann BC, Balis FM, Shalabi A, Boron M, O'Brien M, Cole DE et al. Treatment of accidental intrathecal methotrexate overdose with intrathecal carboxypeptidase G2. J Natl Cancer Inst 2004; 96(20):1557-1559.
8. Moisa A, Fritz P, Benz D, Wehner HD, Moisa A, Fritz P et al. Iatrogenically-related, fatal methotrexate intoxication: a series of four cases. Forensic Sci Int 2006; 156(2-3):154-157.
9. Sinicina I, Mayr B, Mall G, Keil W, Sinicina I, Mayr B et al. Deaths following methotrexate overdoses by medical staff. J Rheumatol 2005; 32(10):2009-2011.
10. Lim AYN. Methotrexate-induced pancytopenia: Serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years. Rheumatology (Oxford) 2005; 44(8): Aug.
11. ISMP Medical safety alert.
12. Finkelstein Y, Zevin S, Heyd J, Bentur Y, Zigelman Y, Hersch M et al. Emergency treatment of life-threatening intrathecal methotrexate overdose. Neurotoxicology 2004; 25(3):407-410
13. Blasco H. The need for a better definition of therapeutic indications of carboxypeptidase in delayed elimination of methotrexate. Therapie 2008; 63(1):19-28.
14. Interaksjonsanalyse i Felleskatalogen juni 2017 (data fra Legemiddelverket).
15. Comandone A, Passera R, Boglione A, et al. High dose methotrexate in adult patients with osteosarcoma: clinical and pharmacokinetic results. Acta Oncol. 2005;44:406–411.
16. Troeltzsch M et al. Oral mucositis in patients receiving low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: report of 2 cases and literature review. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 2013; 115(5): e28-e33.
17. Vilay A, Mueller B, Haines H, Alten J, Askenazi D: Treatment of methotrexate intoxication with various modalities f continous extracorporeal therapy and glucarpidase. Pharmacotherapy 2010; 30(1): 53e-58e
18. Ajmani S et al. Methotrexate-induced pancytopenia: a case series of 46 patients. Int J Rheum Dis 2017; 20(7): 846-851.
19. Green J. Glucarpidase to combat toxic levels of methotrexate in patients. Therapeutics and clinical risk management 2012; 8: 403-413.
20. Widemann B. Practical considerations for the administration of glucarpidase in high-dose methotrexate (HDMTX) induced renal dysfunction. Pediatr Blood Cancer 2015; 62: 1512-1513.
21. Finkelstein Y, Zevin S, Raikhlin-Eisenkraft B, Bentur Y. Intrathecal methotrexate neurotoxicity: clinical correlates and antidotal treatment. Environmental Toxicology and Pharmacology 2005; 19: 721-725.
22. Bradley A, Buie L, Kuykendal A, Voorhees P. Successful use of intrathecal carboxypeptidase G2 for intrathecal methotrexate overdose: a case study and review of the litterature. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2013; 13(2): 166-170.
23. Cohen I, Wolff J. How long can folinic acid rescue be delayed after high-dose methotrexate without toxicity? Pediatr Blood Cancer 2014; 61: 7-10.
24. Ahmed Y, Hasan Y. Prevention and management of high dose methotrexate toxicity. J Cancer Sci Ther 2013; 5(3): 106-112.

Relevante søkeord:
Metotreksat, L01BA01, L01B A01, L04AX03, L04A X03, Metotrexat, Metotrexate, Methotrexate, Emthexat, Metoject, Ebetrex, Metex, folsyreanalog, forgiftning, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk
Utarbeidet 2018