Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

SSRI hemmer reopptak og dermed inaktivering av serotonin ved serotonerge synapser. Dette fører videre til økt nivå og potensert effekt av serotonin ved postsynaptiske reseptorer. 
De fleste SSRI har liten eller ingen effekt på andre neuroreseptorer som histamin, acetylkolin, noradrenalin.

Toksisitet

• Akutte overdoser med SSRI alene gir sjelden alvorlige og livstruende forløp.
• Samtidig inntak av alkohol eller andre legemidler som påvirker CNS, gir økt toksisitet.
• De fleste dødsfall etter overdoser med SSRI er blandingsforgiftninger.
• Se behandlingsanbefaling for det enkelte virkestoff ( citalopram, escitalopram,  fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin) for nærmere detaljer om toksisitet. Innen gruppen er citalopram og escitalopram mest toksisk. 
• Serotonergt syndrom forekommer i ca. 15 % av tilfeller med akutt overdosering med SSRI, men er sjelden alvorlig ved inntak av SSRI alene. Se egen behandlingsanbefaling for serotonergt syndrom for mer informasjon.

Interaksjoner

• Kombinasjon med andre legemidler som øker serotoninnivået, kan gi serotonergt syndrom. Serotonninivået kan enten økes ved økt frisetting av serotonin (f.eks. amfetamin), ved å hemme nedbryting av serotonin i synapsespalten (f.eks. MAO-hemmere) eller ved å hemme reopptak av serotonin i synapsespalten (SSRI).
• Klinisk betydning av additiv effekt med andre legemidler som kan gi forlenget QTc-tid er usikker. 
• CYP-interaksjoner: 
  • Fluoksetin og paroksetin er sterke CYP2D6-hemmere.  Dette kan medføre risiko for høyere konsentrasjoner og toksiske effekter av legemidler som metaboliseres av CYP2D6.
  • Citalopram og escitalopram nedbrytes av CYP2C19.  Pasienter som er CYP 2C19 langsomme omsettere («slow metabolizers») eller som samtidig står på en CYP2C19-inhibitor (f.eks omeprazol) kan få økt serumkonsentasjon av citalopram og escitalopram.

Tidsforløp

• Symptomdebut forventes å inntre innen tidspunkt for maksimal plasmakonsentrasjon, vanligvis 4-8 timer etter inntak for vanlige tabletter.
• Det er rapportert om forsinket symptomdebut inntil 13 timer etter overdose i noen tilfeller ved samtidig inntak av antikolinerge agens som gir nedsatt tarmmotorikk. 
• Se behandlingsanbefaling for det enkelte virkestoff for detaljer. 
• Kramper kan (ofte litt uventet) være første tegn på et alvorlig forløp.

Symptomer og kliniske tegn

Magesymptomer og CNS-depresjon er vanligst ved overdose. Hjertepåvirkning, kramper og serotonergt syndrom kan forekomme.

Lett forgiftning

• Magesymptomer (kvalme, magesmerter, oppkast, diare)
• Svimmelhet, ataksi                              
• Takykardi
• Tremor
• Trøtthet, somnolens

Moderat/alvorlig forgiftning

• CNS-depresjon, koma
• EKG-forandringer, forlenget QTc-tid er vanligst, ev. breddeforøkt QRS-kompleks (sjelden). 
• Hjertepåvirkning gir sjelden opphav til alvorlige og behandlingstrengende arytmier.
• Kramper (kan komme tidlig i forløpet og uten tidligere CNS-depresjon).
• Serotonergt syndrom. Se egen behandlingsanbefaling for serotonergt syndrom for mer informasjon.

Supplerende undersøkelser

Aktuelle labanalyser:

• Elektrolytter, inkludert Mg og Ca
• Syre-/basestatus
• Nyrefunksjon
• Leverfunksjon
• CK

Ved mistanke om serotonergt syndrom er i tillegg følgende analyser aktuelle:

• Myoglobin
• Gjentatte temperaturmålinger
• Urin pH (ved mistanke om rabdomyolyse)

Serumkonsentrasjonsmåling har begrenset nytteverdi i behandlingen av overdose i akuttfasen.

Overvåkning og behandling

Hovedprinsipper

Ventrikkelskylling og kull  vurderes. Ved store doser kan absorbsjonen være forsinket, og ventrikkelskylling og kull kan derfor være aktuelt senere enn 2 timer etter inntak. Aspirasjonsfaren bør vurderes hvis kull gis. Dersom det er/blir ubeskyttede luftveier (f.eks koma, kramper), bør man enten unngå kull eller ha pasienten intubert til kullet er forbi magesekken (typisk til dagen etter eller lenger).

Videre behandling er symptomatisk.

For symptomatiske pasienter anbefales at det tas EKG forslagsvis ved innleggelse og etter 4 timer, 8 timer og 12 timer avhengig av alvorlighet. Ved mindre inntak er ikke EKG nødvendig så ofte. Ved større inntak, anbefales kontinuerlig EKG-overvåking med vekt på QTc-tid.

Overvåking med oppmerksomhet på:

• Bevissthetsnivå
• Sirkulasjon
• Respirasjon
• Kramper
• Serotonergt syndrom (se egen behandlingsanbefaling)

Observasjonstid

• Symptomer på forgiftning opptrer vanligvis innen tiden til Cmax nås. Hvis pasienten har vært symptomfri i hele den perioden, kan overvåkningen avsluttes.
• Ved større inntak, spesielt av citalopram/escitalopram, anbefales     kontinuerlig EKG-overvåking i minimum 12-24 timer etter inntak eller til QTc-tiden er nær normalisert.

Symptomatisk behandling

Kramper

• Diazepam 5-20 mg i.v. til voksen, 0,1-0,5 mg/kg til barn. Høy og gjentatt dosering kan være nødvendig. Titreres til effekt.

Hypotensjon

• Væsketilførsel inntil tilfredsstillende fyllingstrykk i hjertet og et adekvat sentralt venetrykk (CVP). I alvorligere tilfeller kan det være aktuelt med administrasjon av vasopressorer.

EKG-forandringer

• Behandlingskrevende EKG-forandringer er sjeldne - oftest kun mindre endringer som kun observeres (QTc-tid < 500 ms). 
• Økt QTc-tid (> 500-550 ms) er vanligste EKG-endring og disponerer for polymorf ventrikulær takykardi («torsade de pointes», TdP). Forebygging består av magnesiumsulfat (f.eks. 10 mmol iv. over 5 – 10 min, deretter 20-30 mmol som infusjon over 6-12 timer, siktemål: s-Mg 1,0-2,0 mmol/L). Mg undertrykker de tidlige etterpolariseringene som kan utløse TdP. I tillegg reduseres transmurale forskjeller i repolariseringen gjennom myokard. I tillegg korreksjon av syre/base, s-K (mål: 4,5-5,0 mmol/L), og av ev. hypoksi og væskebalanse.
• Ved lenger QTc-tid (>600ms) og ev. forekomst av «torsade de pointes», gis ev. isoprenalin/overdrive pacing for økning av hjertefrekvens (80-100/min). Økt hjertefrekvens stabiliserer repolariseringen og motvirker denne typen arytmi som i starten oftest er selvbegrensende, men som raskt kan degenerere til ventrikkelflimmer uten tiltak (se over). Ved bradykardi og BT-fall brukes adrenalin som infusjon for å øke både kronotropi og inotropi.
• Ved breddeøkt QRS-kompleks (sjelden ved SSRI, oftest ved trisykliske antidepressiva), vurderes infusjon av natriumhydrogenkarbonat og/eller hyperton natriumløsning for å øke s-Na til 145-150 mmol/l. Høy ekstracellulær s-Na motvirker hemmingen av de spenningsstyrte Na-kanalene i kardiomyocyttene. Denne hemmingen er delvis pH-avhengig, hvorfor pH bør heves til 7,50-7,55 hvis QRS-bredden overstiger 140 ms. Antiarytmika bør unngås. Se Trisykliske antidepressiva - behandlingsanbefaling ved forgiftning for detaljer rundt arytmibehandlingen ved økt QRS-bredde. 

Sinustakykardi

• Sinustakykardi krever sjelden behandling. Ved symptomgivende takykardi anbefales behandling etter vanlige retningslinjer. Fravær av sinustakykardi hos medtatt pasient indikerer dårlig prognose – og krever raske tiltak (isoprenalin, adrenalin, «overdrive pacing»).

Sirkulasjonssvikt – refraktære arytmier

• Ved «torsade de pointes» og/eller sirkulasjonssvikt bør man vurdere mulighetene for VA-ECMO. Slik behandling kan være livreddende og trenger ikke være langvarig (< 24 t), men krever overflytting til universitetsklinikk.

 Serotonergt syndrom

• Se Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning.

Sentrale referanser

1.    Barbey JT, Roose SP. SSRI safety in overdose. Journal of Clinical.Psychiatry 1998;59:Suppl 15:42-8.
2.    Goldfrank's toxicologic emergencies. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2015
3.    Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. 4 ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2007
4.    Caravati E, McMuigan M, Whyte I et al, Dart ed. Medical Toxicology. 3 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
5.    Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A. et al. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 2004;42(3):277-85.
6.    Nelson LS, Andrew RE, Booze LL et al. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007;45:315-332.
7.    Personne M., Sjoberg G., Persson H. Citalopram overdose-review of cases treated in Swedish hospitals. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 1997;35:237-40.
8.    Garnier R, Azoyan P, Chataigner D. et al. Acute fluvoxamine poisoning. Journal of International Medical Research 1993;21:197-208.
9.    Henry JA. Overdose and safety with fluvoxamine. International Clinical Psychopharmacology 1991;6: Suppl 3:41-5.
10.    Whyte IM, Dawson AH, Buckley NA. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. Qjm Monthly Journal of the Association of Physicians 2003; 96:5:369-374.
11.    Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Med J Australia 2007;187:6:361-365.
12.    Borys DJ, Setzer SC, Ling LJ et al. Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. American Journal of Emergency Medicine 1992;10:115-20.
13.    Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine 2005;352:1112-20.
14.    Kan AA, de Lange DW, Donker DW, Meulenbelt J. Management of prolonged QT-interval and torsades de pointes in the intoxicated patient. Nethl J Med 2014; 72: 119-25
15.    Spiller HA, Morse S, Muir C. Fluoxetine ingestion: a one year retrospective study. Veterinary & Human Toxicology 1990;32:153-5.
16.    Grundemar L, Wohlfart B, Lagerstedt C et al. Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet 1997;349:1602.
17.    Kelly CA, Dhaun N, Laing WJ et al. Comparative Toxicity of Citalopram and the Newer Antidepressants after Overdose. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 2004;42:1:67-71.
18.    Klein-Schwartz W, Anderson B. Analysis of sertraline-only overdoses. American Journal of Emergency Medicine 1996;14:5:456-8.
19.    UpToDate, WoltersKluwer, sept. 2018, SSRI overdose.
20.    Dawson AH.  Serotonergic antidepressants. Brent J. Critical Care Toxicology 2nd ed. vol 1. Springer Nature AG 2017
21.    IBM Micromedex 2021. Citalopram and related agents.
22.    Behandlingsanbefaling fra Giftinformationscentralen i Sverige (dokument: Citalopram, Rev.11/10).
23.    Toxbase, www.toxbase.org, feb 2020.
 

Relevante søkeord:
N06AB, N06A B, SSRI, lykkepiller, antidepressiva, selektive serotoninreopptakshemmere, fluoksetin, fontex, fluoxetin, fluvoksamin, fevarin, fluvoxamin, paroksetin, seroxat, paroxetin, citalopram, cipramil, escitalopram, cipralex, sertralin, zoloft, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon. 

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2021