Malignt nevroleptikasyndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Bakgrunn

Malignt nevroleptikasyndrom (MNS) er en idiosynkratisk tilstand utløst av enkelte legemidler (antipsykotika vanligst). Årsakene er ikke fullstendig klarlagt, men dopaminerg hypofunksjon i CNS er helt sentralt i forståelsen av syndromet. Syndromet er relativt sjelden (anslagsvis 1-2 tilfeller per år i Norge), men potensielt livstruende, med en dødelighet på 5-10 prosent.

MNS kan forveksles med serotonergt syndrom (SS) (se Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning). De viktigste forskjellene er at SS utvikles og avtar raskere enn MNS og gir myokloni/hyperrefleksi fremfor rigiditet. Mydriasis og nystagmus ses ofte ved SS, men er sjelden ved MNS. Andre viktige differensialdiagnoser er infeksjoner (meningitt, encefalitt), heteslag og hjerneslag.

Årsaker

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismene er ikke fullstendig klarlagt. Tilstanden oppstår ved mangel på dopamin (DA) i CNS, men også andre nevrotransmittorer synes å være involvert (katekolaminer, serotonin).

MNS oppstår først og fremst ved bruk av legemidler som blokkerer DA-reseptorer i CNS, men også andre medikamenter kan forårsake tilstanden.

Utløsende legemidler

1. DA-antagonister. Vanligst er antipsykotika (spesielt førstegenerasjon), men også andre medikamenter som har dopaminblokkerende effekt (antiemetika (metoklopramid), antihistaminer (prometazin) og litium), kan være årsak. Syndromet oppstår vanligvis ca. 2 uker etter oppstart/doseendring av antipsykotika. Langvarig bruk av antipsykotika, høye terapeutiske doser, raske doseøkninger/-endringer, bytte mellom agens og intravenøs/intramuskulær administrasjon synes å disponere for tilstanden.
2. Brå seponering av DA-agonister (for eksempel antiparkinsonmidler som levodopa og ropinirol) kan medføre en relativ dopaminerg hypofunksjon.
3. Antidepressiva av typen serotonin reopptakshemmere (SSRI) reduserer utskillelsen av dopamin i synapser. I tillegg kan slike legemidler føre til økt serumkonsentrasjon av antipsykotika (interaksjon med Cyt P450, subtype CYP2D6). Samtidig bruk av SSRI og antipsykotika gir derfor økt risiko for MNS.  

Studier tyder på at eldre mennesker er mer utsatt for å utvikle MNS enn yngre. Menn rammes muligens oftere enn kvinner. Organisk hjerneskade eller tilstander med ubalanse i DA-systemet i hjernen (demens, delirium, traume, Parkinsons sykdom, Wilsons sykdom) synes også å disponere.

Tidligere episoder med MNS kan øke sjansen for nye episoder.

Symptomer og kliniske tegn

Diagnosen er en eksklusjonsdiagnose. Symptomer/tegn oppstår vanligvis omtrent 2 uker etter oppstart/doseendring og øker gradvis de første dagene. Varigheten er 1-2 uker eller lenger, selv om behandling gis. Intravenøs administrasjon av antipsykotisk depotpreparat vil kunne gi varighet av MNS opp til 20-30 døgn etter siste injeksjon.

Syndromet defineres som en klinisk tetrade, der de enkelte komponentene kan være tilstede i større eller mindre grad. Minst to av disse fire må være til stede for å kunne stille diagnosen:

1. Muskelrigiditet («blyrørsrigiditet» eller generalisert hypertoni). I tillegg eventuelt akinesi, dystoni eller andre dyskinesier. Muskelrigiditet kan være fraværende ved MNS utløst av atypiske antipsykotika. Rigiditet er blant annet relativt uvanlig ved klozapinutløst MNS.
2. Hypertermi (temperatur > 38 °C). Hypertermi oppstår både som følge av påvirkning av temperaturregulerende sentra i hjernen og på grunn av perifer varmeproduksjon som følge av muskelkontraksjoner.
3. Autonom instabilitet med labilt blodtrykk og puls. Eventuelt arytmier, urininkontinens og diaforèse (sistnevnte ofte uttalt).
4. Mental endring/fluktuerende bevissthet (forvirring, delirium, stupor).

Supplerende undersøkelser

• Blod- og elektrolyttstatus. Ta alltid arteriell blodgass ved hyperventilasjon (> 20/min). Lavt S-jern er vanlig og er en sensitiv, men ikke spesifikk markør for MNS.
• Følg nyrefunksjon (urea, kreatinin). Nyrefunksjonen er vanligvis normal med mindre rabdomyolyse foreligger, men akutt nyresvikt (på grunn av dehydrering) forekommer.
• Følg myoglobin og CK. Rabdomyolyse som følge av rigiditet forekommer og CK > 1000 IU/l er vanlig i slike tilfeller. Jo høyere verdi, jo mer sannsynlig er MNS. Verdien av CK er også relatert til grad av rigiditet.
• Koagulasjonsstatus. DVT, gi eventuelt heparin forebyggende. DIC er sett.
• Leverparametre (ASAT/ALAT, LD, ALP, INR) er ofte lett forhøyet. Leversvikt er sett.

Overvåkning og behandling

Behandlingen er symptomatisk og retter seg mot overvåkning av sirkulasjon, respirasjon, bevissthetsgrad, temperatur og rigiditet. I moderate til alvorlige tilfeller må pasienten overvåkes på intensivavdeling med særlig fokus på behandling av eventuell hypertermi og væske-/elektrolyttbalanse. Respirator og/eller behandling med spesifikke agens kan være aktuelt, se nedenfor.

1. Identifiser utløsende agens:
   • Ved bruk av DA-antagonist, seponer medikament. Andre potensielt bidragende agens bør eventuelt også seponeres (litium, serotonerge agens).
   • Ved symptomer etter brå seponering av DA-agonist: Vurder reoppstart av behandling.
2. Temperatur monitoreres regelmessig, avhengig av grad av hypertermi. Alvorlig hypertermi (> 39 °C) behandles aggressivt med kjølende væsker/omslag (Arctic Sun) og eventuelt ekstern avkjøling med is. I svært alvorlige tilfeller kan det være aktuelt med respiratorbehandling og CVVHD med kjølende væsker. Litteraturen er ikke entydig når det gjelder effekt av antipyretika ved MNS, men dette har antagelig liten effekt.
3. Væskebehandling for å motvirke dehydrering.
4. Rigiditet og eventuelle kramper behandles symptomatisk med benzodiazepiner (for eksempel diazepam 5-10 mg i.v. i gjentatt dosering). Rigiditet kan føre til respirasjonssvikt og forverrer eventuell hypertermi. Kramper kan utløse eller forverre en eksisterende rabdomyolyse. I alvorlige tilfeller kan det være aktuelt med respirator og behandling med ikke-depolariserende muskelrelaksantium. Depolariserende agens (Curacit) bør unngås da dette kan forverre ev. rabdomyolyse og hyperkalemi. Hvis uttalte symptomer og ingen effekt av ovenstående behandling, kan man forsøke med andre spesifikke medikamenter, se eget punkt nedenfor.
5. Kardiovaskulære symptomer/tegn:
   • Følg BT. Ved hypertensjon kan klonidin være aktuell behandling, eventuelt nitroprussid. Sistnevnte vil også kunne fasilitere avkjøling gjennom venøs vasodilatasjon.
   • EKG-overvåkning. Følg QRS-kompleks, QT-tid og hjerterytme. Det er sett hjertearytmier med torsades de pointes, hjerteinfarkt og hjertestans.

Reoppstart av antipsykotika

Det er fare for tilbakevendende symptomer ved reoppstart av antipsykotika etter MNS. Risikoen reduseres ved å ta følgende forholdsregler:

• Vent til minst 2 uker etter fullstendig opphør av symptomer før oppstart.
• Start med lave doser og titrer forsiktig opp ved behov.
• Unngå samtidig bruk av litium.
• Unngå dehydrering.

Behandling med spesifikke agens

• Benzodiazepiner: Førstevalg ved CNS-symptomer som agitasjon/uro/kramper og ved rigiditet. Dosering: Titreres etter effekt. Diazepam 5-10 mg som kan gjentas etter behov og klinisk respons. Forsiktighetsregler: Diazepam kan gi respirasjonsdepresjon og forverre delirium. Doser over 60-70 mg uten effekt i akuttfasen er neppe hensiktsmessig.
• Dopaminerge agens: Bromokriptin og amantadin kan være effektive ved MNS fremkalt ved seponering av anti-Parkinson medikamenter. Behandlingen bør ev. fortsette til alle symptomer på MNS er gått tilbake. Kontakt ev. Giftinformasjonen for diskusjon.
• Dantrolen: Muskelrelaksantium som kan redusere både rigiditet og varmeproduksjon. Kan vurderes ved malign hypertermi (temp > 39 grader) og uttalt rigiditet/dyskinesier, eller hvis ingen respons på behandling innen 1-2 dager. Dantrolen må imidlertid ikke ta fokus vekk fra den eksterne nedkjølingen. Kontakt ev Giftinformasjonen for diskusjon.
• Elektrosjokk (ECT): Det foreligger ingen klare retningslinjer når det kommer til behandling med ECT, men effekt er rapportert i selekterte tilfeller med katatoni. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Sentrale referanser

1. Neuroleptic malignant syndrome BMJ Best Practice; November 2017.
2. Läkartidningen 2009;106(18):1273-6. Klinik och Vetenskap. Klinisk översikt. Petersén et al. Malignt neuroleptikasyndrom – sällsynt diagnos med hög dödlighet.
3. Neuroleptic malignant syndrome. UpToDate 2017.
4. Toxbase April 2014. Neuroleptic malignant syndrome.
5. Horni et al. Malignt nevrolpetikasyndrom hos pasient behandlet med olanzapin. Tidsskr Nor Legeforen 2003;123:2867-9.

Relevante søkeord: Malignt neuroleptikasyndrom, malignt nevroleptikasyndrom, dopaminantagonister, dopaminagonister, antipsykotika, antiemetika, metoklopramid, antihistaminer, prometazin, litium, ssri, antiparkinsonmidler, levodopa, ropinirol, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet 2019