Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Bakgrunn

Serotonergt syndrom (SS) skyldes serotonerg overstimulering i sentralnervesystemet (CNS), og skyldes overskudd av serotonin i synapsene. Toksiske effekter inntrer etter en vanlig dose/respons-kurve, i motsetning til malignt nevroleptikasyndrom (MNS), som er en idiosynkratisk tilstand.

Serotonergt syndrom er en klinisk diagnose og gir en kombinasjon av autonome, neuromuskulære og mentale symptomer/tegn (se nedenfor). Diagnosen kan være vanskelig å stille, fordi ulike substanser og kombinasjoner kan være utløsende faktorer. Symptomer/tegn utvikles ofte raskt (innen timer) og avtar innen 1-2 dager.

Hyperrefleksi og myoklonus er viktige diagnostiske ledetråder og påvises best i akillessenen. Syndromet kan gi milde til alvorlige forløp, eventuelt med dødelig utfall. Behandlingen er symptomatisk og først og fremst rettet mot å redusere muskelaktivitet og hypertermi.

Differensialdiagnoser

Serotonergt syndrom kan forveksles med MNS (se Malignt nevroleptikasyndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning). De viktigste forskjellene er at SS utvikles og reverseres raskere enn MNS, og gir myokloni/hyperrefleksi fremfor rigiditet (typisk for MNS). Mydriasis og nystagmus ses ofte ved SS, men er sjelden ved MNS.

Andre differensialdiagnoser kan være antikolinergt syndrom, malign hypertermi, forgiftning med sympatikomimetiske agens, enkelte infeksjoner (sepsis, meningitt, encefalitt) og metabolske sykdommer (hypertyreose, hypoglykemi). Symptomer/tegn ved rus og abstinens kan også forveksles med SS. 

Årsaker

Virkningsmekanisme

Serotonergt syndrom skyldes først og fremst serotonerg overstimulering av postsynaptiske reseptorer i CNS, men serotoninreseptorer utenfor CNS påvirkes også. Andre reseptorer som dopamin- og noradrenalinreseptorer kan muligens også ha betydning for utvikling av SS, men deres rolle er foreløpig uklar. I CNS påvirker serotonin blant annet termoregulering, oppmerksomhet, adferd, muskelfunksjon og autonom regulering. I det perifere nervesystemet påvirker serotonin GI-kanalens motilitet, kontraksjon av blodkar, bronkier og uterus, samt koagulasjon.

I motsetning til SS, anses MNS i første rekke å skyldes nedsatt konsentrasjon av dopamin (DA) i CNS. Serotonin har en viss hemmende effekt på DA-frisettingen. Det spekuleres i hvorvidt noe av klinikken ved MNS og SS skyldes en ubalanse mellom serotonerg overaktivitet og dopaminerg hemming. Dette kan i så fall forklare de kliniske likhetene mellom MNS og SS.

Utløsende agens

Serotonergt syndrom kan utløses ved terapeutisk bruk av medikamenter, interaksjon mellom medikamenter og ved akutte forgiftninger.

Når syndromet oppstår ved terapeutisk bruk av ett serotonergt medikament, er symptomer/tegn oftest av mild karakter.

Alvorlige symptomer/tegn oppstår hyppigst ved inntak av flere legemidler med serotonerg effekt, for eksempel ved bruk av MAO-A-hemmere (MAO = monoamin oksidase) og SSRI (selektive serotonin reopptakshemmere), men det kan også forekomme ved forgiftninger med en serotonerg substans alene.
SS forekommer hos ca. 15 % av pasientene med akutt overdosering av SSRI. I slike tilfeller har syndromet oftest en mild-moderat form.

Aktuelle substanser (listen er ikke komplett)

1. Redusert serotonin nedbrytning.
   MAO-A-hemmere.
2. Redusert serotonin reopptak.
   SSRI, SNRI (Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere), TCA (trisykliske antidepressiva), petidin, venlafaksin, tramadol, kokain, johannesurt.
3. Økt serotonin frigjøring.
   Amfetamin, MDMA/Ecstasy, kokain, fenfluramin, litium, buspiron.
4. Direkte stimulering av serotonerge reseptorer.
   LSD, sumatriptan, johannesurt.
5. Dopaminagonister med serotoninaktivitet.
   Bromokriptin, bupropion, levodopa.
6. Farmakokinetiske interaksjoner.
   CYP2D6-hemmere (TCA + SSRI, TCA + tramadol).

Symptomer og kliniske tegn

Serotonergt syndrom gir en kombinasjon av autonome, neuromuskulære og mentale symptomer/tegn. Nevromuskulære symptomer/tegn er ofte mer fremtredende i underekstremiteter. Hyperrefleksi og myoklonus er ofte viktige diagnostiske ledetråder og påvises best i akillessenen.

Symptomer inntrer vanligvis raskt (innen timer) og avtar innen 1-2 døgn. Økt muskelaktivitet (tremor, myoklonier) antas å være en viktig årsak til hypertermi og eventuell død.

Vanlige symptomer/tegn

Det er laget flere sett med diagnosekriterier. Nedenfor beskrives to av disse. 

I dette dokumentet tas ikke stilling til hvilke kriterier som bør benyttes. Ved tvil om diagnosen, kan Giftinformasjonen kontaktes for diskusjon.

A: Sternbach-kriteriene

Vanligst er Sternbach- kriteriene med følgende triade (med ett eller flere symptomer/tegn innen hvert punkt):

1. Endret mental status: angst, agitasjon, forvirring, hallusinasjoner, delirium, koma.
2. Nevromuskulære tegn: hyperrefleksi, myoklonus, ataksi, rigiditet, hypertoni, trismus, tremor, kramper, nystagmus/okulær klonus, koordinasjonsvansker, ekstrapyramidale utfall.
3. Autonom instabilitet: labilt blodtrykk (ofte hypertensjon) og puls (oftest takykardi). Hypertermi. Andre symptomer/tegn kan være økte tarmlyder, oppkast, diare, diaforese, flushing, tørre slimhinner, mydriasis og takypne.

Denne triaden kan føre til alvorlig hypertermi. De alvorligste tilfellene preges av uttalt hyperrefleksi/myoklonus, generell muskelstivhet, hypertermi (> 39 °C), hallusinasjoner, koma og eventuelt død.

B: Hunter-kriteriene

De nyere Hunter-kriteriene er av noen anbefalt som mer nøyaktige, som best egnet til å stille diagnosen i tidlig fase og ved milde eller subakutte former. For å fylle disse kriteriene må pasienten ha inntatt minst en serotonerg substans og i tillegg fylle ett av følgende kriterier:

1. Spontan klonus.
2. Induserbar klonus og agitasjon eller diaforese.
3. Okulær klonus og agitasjon eller diaforese.
4. Tremor og hyperrefleksi.
5. Hypertoni og temperatur > 38° C og okulær klonus eller induserbar klonus.

Supplerende undersøkelser

Diagnosen er klinisk. Det er ingen spesifikke laboratorietester som bekrefter diagnosen.

• Følg vitale parametre (BT, puls, respirasjonsfrekvens og temperatur).
• Uspesifikke funn som forhøyede hvite blodceller, forhøyet CK og redusert bikarbonat er rapportert.
• S-serotonin-konsentrasjon korrelerer ikke med kliniske funn og brukes ikke i det akutte forløpet.

Pasientens tilstand og eventuelle differensialdiagnoser er styrende for hvilke tilleggsundersøkelser som eventuelt bør gjøres.

Eksempler kan være:

• Blodcellestatus
• Elektrolytter og glukose
• Syre-/basestatus
• CK og myoglobin
• Nyrefunksjonsprøver
• Koagulasjonsstatus
• Kardiale markører
• Ev. andre relevante analyser for aktuelle legemidler

Overvåkning og behandling

Behandlingen er symptomatisk og rettes mot muskelaktivitet, temperatur, sirkulasjon, respirasjon og bevissthetsgrad (se nedenfor).

Rask nedkjøling ved hypertermi og administrasjon av benzodiazepiner for å redusere økt muskelaktivitet er sentrale elementer i behandlingen.

I moderate til alvorlige tilfeller må pasienten overvåkes på intensivavdeling.

Behandling på respirator og/eller behandling med spesifikke agens kan være aktuelt. Det er ingen klar konsensus for behandling i slike tilfeller, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Eventuelle behandingstiltak

• Ventrikkelskylling og kull: Kan vurderes (se eventuelt "Relaterte artikler"), men vil sjelden være aktuelt på grunn av tidsfaktoren.
• Seponering av utløsende agens og observasjon er ofte tilstrekkelig i milde tilfeller.
• Støtteterapi: Oksygen og væske (unngå dehydrering) ved behov.
• Benzodiazepiner: Viktig ved agitasjon/forvirring, forhøyet blodtrykk/puls, hypertermi og økt muskelaktivitet (hyperrefleksi, kramper).
  • Diazepam er førstevalg.
  • Unngå butyrofenoner (haloperidol), da disse medikamentene har antikolinerge egenskaper og vil kunne hindre varmetap via svette.
  • Dosering diazepam: Start med standard doser (se under) og titrer etter effekt. Målet er adekvat sedasjon (ikke somnolens) og normalisering av vitale parametre. Store doser kan være nødvendig.
    • Voksne: 5-20 mg iv.
    • Barn: 0,1-0,2 mg/kg iv.
  • Forsiktighetsregler: Diazepam kan gi respirasjonsdepresjon. Doser over 60-70 mg uten effekt i akuttfasen er neppe hensiktsmessig.
• Temperatur: 
  • Monitoreres regelmessig, avhengig av grad av hypertermi.
  • Alvorlig hypertermi (> 39 °C) behandles aggressivt med kjølende væsker/omslag (Arctic Sun) og eventuelt ekstern avkjøling med is.
  • Antipyretika er ikke indisert.
  • Grunnlaget for bruk av dantrolen ved SS er svakt og det anbefales ikke.
• Kardiovaskulære symptomer/tegn:
  • BT og puls følges. Ved behov foretrekkes initialt korttidsvirkende beta-blokker (esmolol) eller nitroprussid for lettere å styre effekten. Gis som standard doser og titreres etter effekt. Nitroglycerin kan være aktuelt ved persisterende hypertoni.
  • Hypotensjon: Dersom MAO-hemmere er involvert, bør man bruke lave doser direktevirkende agens, som adrenalin (A), noradrenalin (NA) og fenylefrin. Indirekte agens som dopamin (DA), metaboliseres til NA og A ved MAO-hemming. Slik endogen produksjon av NA/A kan ikke kontrolleres og kan føre til uttalt hemodynamisk respons.
  • EKG-overvåkning: Følg QRS-kompleks, QT-tid og hjerterytme. Det er sett hjertearytmier med «torsades de pointes», hjerteinfarkt og hjertestans. I alvorlige tilfeller er arytmiovervåkning på intensivavdeling nødvendig.
• Behandling på respirator og ikke-depolariserende muskelrelaksantium (pancuronium) kan være aktuelt i alvorlige tilfeller.
• Spesifikk serotonin-antagonistisk behandling:
  • Cyproheptadin (antihistamin med serotoninantagonistisk effekt, Periactin®) kan vurderes i moderate-alvorlige tilfeller. Se nærmere informasjon og dosering i "Bruk av antidoter - Giftinformasjonens anbefalinger (Antidotlisten)". Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
  • Antipsykotika med dopamin- og serotoninantagonistisk virkning (klorpromazin og olanzapin) har vært foreslått, men dokumentasjonen for slik bruk er foreløpig liten. Giftinformasjonen anbefaler derfor ikke bruk av slike medikamenter.

Tidsperspektiv

Symptomer går oftest tilbake innen 1-2 døgn etter seponering av agens. Medikamenter med lang halveringstid kan gi et mer langvarig forløp.

Komplikasjoner

Økt muskelaktivitet kan føre til respirasjonssvikt og forverre eventuell hypertermi. Utilstrekkelig behandling kan føre til komplikasjoner som hjertearytmier, rabdomyolyse, nyresvikt, DIC (disseminert intravaskulær koagulasjon) og ARDS (acute respiratory distress syndrome). Dødsfall forekommer.

Prognose

• De fleste pasienter blir friske og får ingen sekveler. Unntak kan være pasienter som kommer sent til behandling, og alvorlige forgiftninger der det utvikles multiorgansvikt.
• Det er fare for tilbakefall ved oppstart av samme medikament etter at tilstanden er behandlet. Det er også en viss risiko for nye symptomer ved oppstart med andre serotonerge medikamenter.
• Hos pasienter der man vurderer behovet for videre bruk av serotonerge medikamenter som større enn eventuelle ulemper, bør man derfor starte med lav dose og monitorere pasienten nøye. 

Sentrale referanser

1. BMJ Best Practice. Serotonine syndrome. Sist oppdatert desember/19.
2. Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ 2014; 348: g1626.
3. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96: 635–42.
4. Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Med J Australia 2007;187:6:361-365.
5. Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A et al. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:3:277-285.
6. McDaniel WW. Serotonin syndrome: early management with cyproheptadine. The Annals of Pharmacotherapy 2001;35:870-873.
7. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991;148:705-13.
8. UpToDate. Serotonine Syndrome (serotonin toxicity). Oppdatert 01/20.

Relevante søkeord:
N06A, N06AA, N06A A, N06AB, N06A B, N06AG, N06A G, N06AX, N06A X, N02A, SSRI, selektive serotoninreopptakshemmere, fluoksetin, fontex, fluoxetin, fluvoksamin, fevarin, fluvoxamin, paroksetin, seroxat, paroxetin, citalopram, cipramil, escitalopram, cipralex, sertralin, zoloft, TCA, trisykliske antidepressiva, trimipramin, surmontil, amitriptylin, sarotex, sarotex retard, doksepin, sinequan, venlafaxine, efexor, efexor depot, klomipramin, anafranil, imipramin, opioider, petidin, tramadol, nobligan, nobligan retard, fentanyl, actiq, durogesic, ionsys, matrifen, dekstrometorfan, aporex, mao hemmer, mao-hemmer, fenelzin, tranylcypromin, moklobemid, moclobemid, aurorix, linezolid, fenfluramin, amfetaminer, MDMA, ecstacy, litium, tryptofan, serotonergt syndrom, serotonin syndrom, serotoninsyndrom, serotoninergt syndrom, serotonintoksisitet, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2009
• Vurdert 2011 og 2015
• Revidert 2021