Bakgrunn

Definisjon

• Hemolytisk-uremisk syndrom (HUS) kjennetegnes ved triaden hemolytisk anemi, uremi og trombocytopeni.
• Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en viktig differensialdiagnose som raskt må utelukkes da behandlingen skiller seg betydelig (se under).

Etiologi

HUS deles inn i ervervede eller hereditære former.
Omtrent 90 % av HUS-tilfellene hos barn er ervervet diaré-assosiert HUS (D+HUS).

Ervervede

• Infeksjons-assosiert HUS
  • E. coli assosierte (etter E. coli tarminfeksjoner)
  • Etter luftveisinfeksjoner (spesielt alvorlige pneumokokk-infeksjoner hos spedbarn og småbarn)
  • Etter virus infeksjoner (influensa, HIV etc.)
• Pga. medikamenter og etter transplantasjoner

Klart vanligst er D+HUS utløst av infeksjoner med enterohemoragiske E. coli (EHEC).
I Norge er serotype O26 den hyppigst (53 %) påviste hos HUS-pasienter i perioden 2019–2023, etterfulgt av O157 (18 %). Det sitter shigatoksin gener (stx1 og stx2) på mobile elementer som kan overføres mellom bakteriene. Stammer som produserer Shigatoksin 2 er i større grad assosiert med utvikling av D+HUS enn de som produserer Shigatoksin 1. Shigatoksin-genene inndeles i subtyper, og bakterien klassifiseres som høyvirulent eller lavvirulent avhengig av hvilken subtype den bærer. I Norge er shigatoksin-subtypene stx2a og stx2d hyppigst assosiert med HUS.
Internasjonalt betegnes dette som Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)-HUS.

Hereditære

Utløst av komplement-defekter (omtrent 50 %) eller mutasjoner i andre non-komplement gener. De hereditære benevnes ofte atypisk HUS (aHUS).

Patofysiologi ved HUS

Fortsatt ukjent, men hovedmomentet er endotelskade i nyrenes kapillærer og arterioler, plateaktivering og -forbruk.
Ved D+HUS er det shigatoxin som påfører endotelskade. Mekanismen bak hemolysen antar man skyldes mekanisk erytrocytt-skade ved nyregjennomblødning. Mikrotrombosering i glomeruli og nyrearterioler fører til lav GFR og uremi.

HUS og TTP klassifiseres ofte sammen. Begge fører frem til en mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA) og den underliggende patologien er trombotisk mikroangiopati (TMA). Forskjellen mellom de to er at ved HUS foreligger det en endotelskade utløst av ulike agens, men ved TTP foreligger det en ADAMTS13 mangel/nedsatt aktivitet som gir endotelskade.

Symptomatologien overlapper, med mer nevrologiske symptomer ved TTP og mer nyreskade ved HUS. TTP er meget sjeldent hos barn.

Symptomer og funn

D+HUS rammer i hovedsak barn fra 1–5 år. Diare kan initialt være uten blod, men etter 2–3 dager blir diareen blodig hos omtrent 2/3. Diareen ledsages oftest av oppkast og av intense magesmerter som kan gi mistanke om tarmperforasjon (som man kun diagnostiserer i 1–2 %). Feber er ikke nødvendigvis til stede. Symptomer på HUS utvikles fra 2–12 (median 7) dager etter debut av diare. Barnet får tiltagende svekket allmenntilstand og avtagende urinmengder. Sensoriet er påvirket hos 20–50 %. Kramper kan sees pga. høyt blodtrykk, elektrolytt-forstyrrelser eller intracerebral patologi.  Hemoglobinverdier kan være normale ved symptomdebut, men faller oftest raskt til < 8 g/dl. Trombocyttverdier ved symptomdebut er ofte rundt 50–60 x 10⁹/L og laveste verdier ofte rundt 30–40 x 10⁹/L. Det er sjelden alvorlig blødningstendens, og man finner ingen sammenheng mellom grad av trombocytopeni og nyrefunksjon. Kreatinin-verdier kan være normale ved symptomdebut, spesielt hos spedbarn, deretter stigende kreatinin-verdier.

Ved virus- eller pneumokokk-induserte HUS tilfeller er det ofte ØLI symptomer som dominerer ved sykdomsdebut.

Ved hereditære former har pasienten vanligvis ikke forutgående mage-tarm symptomer, men vage symptomer ev. luftveissymptomer som debutsymptom. Barn med hereditær HUS har ofte en komplementdefekt (omtrent 50 %).

Overlappende symptomer kan sees, dvs. at mage-tarm symptomer kan forekomme ved hereditær HUS og kan være lite fremtredende ved D+HUS der shigatoksin er utløsende agens.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles på triaden hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nyresvikt.
Alle tre funnene behøver ikke være til stede ved symptomdebut.
Blodutstryk viser schistocytter. Haptoglobin er lav og LD høy. Ofte ses leukocytose.
Urinstiks viser mikroskopisk hematuri og proteinuri.
Urinmikroskopi kan vise røde blodlegemesylindre.

Ved innleggelse tas følgende for differensialdiagnostikk:

• Avføringsprøve der EHEC er angitt som problemstilling. Påvisning av stx-gener ved PCR med påfølgende dyrkning av EHEC-isolat. EHEC-isolatet oversendes Folkehelseinstituttet der bakterien karakteriseres og man blant annet påviser stx-subtype og serotype.
• Nasofarynks PCR (Influenza A+B)
• Halsbakt. eller annen relevant bakt. + PCR ved mistanke om pneumokokk-utløst HUS
• C3 og C4 (ø-hjelp) måles ved innleggelse for å vurdere komplementforbruk (se nedenfor).
• ADAMTS13 aktivitet (ø-hjelp) tas alltid og er spesielt aktuelt ved lave plater. Analyseres på St. Olavs Hospital (telefon 72573167 ringes for å avtale analyse).

Ved funn av lave C3 og/eller C4 verdier er det en sannsynlig bakenforeliggende komplementdefekt. Diskuter videre utredning med regionavdeling, se noen momenter under.

Mistanke om komplement utløst HUS

Ved sterk mistanke om komplement utløst aHUS skal det tas følgende prøver: C3, C4, CFH, CFI, CFB membrane cofactor protein MCP (CD46), thrombomodulin og antifaktor H antistoffer inkl. genetiske tester. Komplementanalyser inkl. analyse av genetiske defekter gjøres via Universitetet i Lund (www.skane.se). Prof. Diana Karpman kan kontaktes for råd diana.karpman@med.lu.se.

Genetiske prøver for DGKE (diacylglyerol kinase ὲ mutasjon) og Cobalamin C mangel må vurderes (svært sjelden, kan vente, men has i mente som mulig differensialdiagnose).

Behandling og oppfølging

Man bør tidlig diskutere disse pasienter med regionavdeling og fortløpende vurdere overflytting av disse pasienten til et regionssykehus.
Hovedsakelig symptomatisk behandling.

Væskeresuscitering skal gjøres umiddelbart ved mage-tarm symptomer og mistanke om HUS. Dette er det viktigste tiltaket når pasienten kommer i mottak og gjøres for å forebygge at en prerenal komponent (hypovolemi) kan forverre nyresvikten. Hvis imidlertid væskestøt ikke hjelper på diuresen bør man være tilbakeholden med mer væske.

Videre viktige momenter:

• Væskebalanse: Meget nøye overvåking, må/bør ev. gjøres opp hver 12. time. Dehydrering må unngås da det kan forverre nyreskaden.
• Elektrolyttkorrigering og dialyse hvis nødvendig. Dialysemetode er ikke avgjørende for prognosen, men peritonealdialyse er mindre aktuelt ved uttalte gastrointestinale symptomer.
• Hemoglobin, leukocytter, trombocytter, LD, elektrolytter, karbamid og kreatinin følges daglig.
• Man må daglig vurdere ev. tegn til nevrologisk forverring som ikke er uvanlig.
• Det skal ikke gis diuretikum for å prøve å sette i gang diuresen. Husk på at barna oftest er dehydrerte tidlig i forløpet og at det i tillegg er tromber i glomeruli. Diuretikum brukes kun ved åpenbar overhydrering og ved begynnende diurese.
• Blodtransfusjoner: Man bør være tilbakeholden. Gis ikke ved Hb > 6–7 g/dl og gis kun på indikasjon/ved symptomer.
• Trombocyttransfusjoner: Man bør være tilbakeholden. Gis vanligvis kun ved blødning eller ved behov for invasive intervensjoner kombinert med svært lave trombocytter.
• Behandle hypertensjon.
• Ved mistanke om TTP gis plasma 10 ml/kg (kan gis innen svar foreligger, men prøvene må være tatt).
• Antibiotika gis kun ved tilleggsindikasjon, ikke som behandling for HUS.
• Se også behandling av akutt nyreskade.

Behandling av komplementindusert HUS

Ekulizumab (Soliris^®), et monoklonalt antistoff mot humant C5-komplementprotein, er standard behandling ved mistenkt eller bekreftet komplement-mediert aHUS.
Ekulizumab kan også ha effekt ved D+HUS med uttalte CNS symptomer.

Ved utvikling av nyresvikt bør det foretas dialyse, som ved typisk HUS.

Prognose ved HUS (alle former)

• Oftest god, men kronisk nyresvikt sees hos 5–10 %, og mortalitet er beskrevet hos 2–5 %.
• Prognostisk dårlige tegn: Atypisk HUS, oliguri > 14 dager, anuri > 7 dager, dialyse > 7 dager, CNS symptomer og hypertensjon.

Meldeplikt ved diaréassosiert HUS (D+HUS)

D+HUS er en varslingspliktig og meldingspliktig sykdom, gruppe A.
Hvis man mistenker eller påviser et tilfelle skal kommunelegen umiddelbart varsles.
Dersom kommunelegen ikke kan varsles, skal Folkehelseinstituttet umiddelbart varsles ved å ringe den døgnåpne Smittevernvakta, tlf. 21 07 63 48.

Referanser og litteratur

• Walsh PR, Johnson S. Treatment and management of children with haemolytic uraemic syndrome. Arch Dis Child 2018; 103: 285-91.
• Bonany et al: Fluid restriction versus volume expansion in children with diarrhea-associated HUS: a retrospective observational study. Pediatr Nephrol 2021: 36; 103-9.
• Loriat C et al.  An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2015 April 11.
• Fakhouri F et al. Hemolytic uremic syndrome. Lancet 2017; 390: 681-96.
• Jenssen GR, et al. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016; 16: 285.
• UpToDate 2020: Clinical manifestations and diagnosis of Shiga-toxin producing Eschericia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome.  Overview of hemolytic uremic syndrome in children.
• Joly et al. Pediatric thrombotic thrombocytopenic purpura in children. European J of Haematology 2018; 101: 425-34.

Tidligere versjoner

Versjon 1998: Anna Bjerre, Eirik Monn

Revidert versjon 2006: Anna Bjerre, Lars Krogvold

Revidert versjon 2012: Anna Bjerre, Trine Tangeraas, Line Vold

Revidert versjon 2020: Anna Bjerre, Hilde Marie Lund