Bakgrunn

Her omtales utelukkende idiopatisk nefotisk syndrom (NS), også kalt nefrose. Nesten alle barn med idiopatisk NS får residiv, halvparten av dem såpass sjelden at det ikke er aktuelt med annet enn prednisolon behandling av hvert enkelt residiv, se kapittel Nefrotisk syndrom i Akutt veileder i Pediatri.

De som har hyppige residiv er i risiko for bivirkninger av prednisolon og vil kunne få behov for tilleggsbehandling. Det er vanlig å dele disse pasientene inn i to grupper:

• Steroid-avhengig NS (steroid dependent NS: SDNS): Residiv under nedtrapping eller innen 2 uker etter seponering av prednisolon. En «terskeldose» er betegnelsen på den dosen pasienten bruker når pasienten får residiv.
• Hyppig residiverende NS (frequent relapsing NS: FRNS): To eller flere tilbakefall innenfor 6 måneder eller ≥ 4 tilbakefall over en 12 måneders periode .

Steroidterskelen (SDNS) og residivhyppighet (FRNS) pleier å være stabile for hver pasient, inntil gradvis bedring når puberteten nærmer seg.

Steroidavhengighet og hyppige residiv er ikke indikasjon for nyrebiopsi, men diagnostikk og behandling med immunsuppresive (steroidsparende) medikamenter bør diskuteres med barnenefrolog.

Det er kjent at banale infeksjoner kan trigge nye residiv. Studier viser at korte kurer med daglig prednisolon i dosering 0.5 mg/kg over 5–7 dager ved debut av øvre luftveisinfeksjoner signifikant kan redusere residivfrekvens. Dette gjelder for pasienter med steroid sensitiv NS som ikke bruker fast steroidbehandling. Det er noe mindre dokumentasjon på nytte av denne tilnærmingen hos barn som allerede bruker steroidsparende behandling, men i utvalgte tilfeller kan denne tilnærmingen forsøkes, i samarbeid med barnenefrolog.

I litteraturen er det også kjent at det eksisterer en klar assosiasjon mellom residiv av NS og atopiske sykdommer, f.eks pollenallergi og matvareallergier. God allergikontroll gjennom medikamentell behandling samt unngåelse av allergeneksponering er viktig.

Terapeutiske muligheter

Langvarig lavdose steroid behandling

De fleste pasienter kan holdes residivfrie så lenge som de får en gitt dose prednisolon. For SDNS, er denne dosen litt høyere enn steroidterskelen. For å finne ut terskelen, trapper man ned prednisolon over 3–6 måneder. For FRNS, bruker man gjerne 5 mg annenhverdag (0.25–0.8 mg/kg). Denne dosen kan brukes 1 til 2 år før man prøver forsiktig å trappe ned. Man må til enhver tid monitorere eventuelle steroid toksisitet. Tilleggsbehandling vurderes når nødvendig dose er ≥ 0.8 mg/kg/2d eller ved steroid-toksisitet/bivirkninger.

Cyklofosfamid

En kortvarig engangsbehandling tillater hos mange pasienter langvarige steroidfrie remisjoner eller reduksjon av steroidterskelen.

• Dosering og monitorering: En totaldose cyklofosfamid (Sendoxan^®) på 180 mg/kg gis over 2–3 måneder. Man starter med rundt 2–3 mg/kg/d en gang daglig. For å kunne bruke hele tabletter à 50 mg, er det anbefalt å heller redusere døgndosen og forlenge behandlingsvarighet. Når behandlingen er fullført, kan man trappe ned prednisolon. Leukopeni er en hyppig komplikasjon. Hb, hvite blodlegemer (LPK) med diff. og tr.cyt kontrolleres hver uke. Reduser dosen når LPK < 4.5 x 10⁹/l eller nøytrofile < 2 x 10⁹/l. Ta en pause når LPK < 3 x 10⁹/l. eller nøytrofile < 1.5 x 10⁹/l., eller tr.cyt < 100 x 10⁹/l. Man forlenger da behandlingsvarighet for å oppnå den planlagte totale dosen. For å redusere risikoen for hemorragisk cystitt, begynner man behandlingen først når man har oppnådd remisjon med prednisolon. Familien gjøres oppmerksom på infeksjonsrisikoen. Hårtap og kvalme er ikke uvanlig. Ofte minker effekten over tid (noen år), men behandlingen gjentas aldri pga. risikoen for infertilitet, spesielt hos gutter hvis den akkumulerte dosen er > 200–250 mg/kg, og pga. av en økt risiko for senere utvikling av kreftsykdommer. Den store fordelen til cyklofosfamid er at den er en kortvarig engangsbehandling med ofte varig effekt. Pga av størrelsen av tablettene kan barn < 5 år sjelden ta cyklofosfamid

Takrolimus

Takrolimus (Prograf^®, Modigraf^® eller Advagraf^®) er en såkalt kalsinevrinhemmer. Det brukes en som steroid sparende behandling ved NS, og er et bedre alternativ enn ciklosporin som tidligere var mye brukt mye. Takrolimus har en bedre bivirkningprofil.

• Dosering og monitorering: Start med 0.1–0.2 mg/kg/d fordelt på 1 dose i døgnet (Advagraf^®) eller 2 doser i døgnet (Prograf^®, Modigraf^®). Anbefalt C0 er mellom 5–8 ng/mL. Blodprøvekontroller ved oppstart, dag 7, dag 15 og dag 30 så hver 3 måned. Det foreligger også ved takrolimus en risiko for nefrotoksistet, hypertensjon og hyperkalemi. Derfor bør vedlikeholdsbehandling utover 3–5 år vurderes.

Mykofenolat (MMF)

MMF (CellCept^®, Myfenax^®, Myfortic^®, Mykofenolatmofetil^®) har fått sin plass i behandlingen av SDNS og FRNS på grunn av at MMF har en mildere bivirkningsprofil enn cyklofosfamid og kalsinevrinhemmere (ciklosproin/takrolimus). MMF har ingen nyretoksistet ved kronisk bruk, i motsetning til det man kan se ved bruk av kalsinevrinhemmere. Dosering og monitorering: Start med rundt 1200 mg/m²/d. Man kan måle MMF-area under the curve (AUC). Se www.anx.no for diskusjon rundt måling av MMF-serumspeil. AUC- verdier mellom 45–60 mg x h/l er vist seg å være relatert til færre tilbakekefall. Det er nødvendig med regelmessig kontroll av LPK og dosen reduseres ved LPK < 4 x 10⁹/l.

Rituksimab

Rituksimab, et anti-CD20 monoklonal antistoff, er effektivt ved steroid sensitiv NS. Rituksimab forlenger remisjonsperioder oppnådd med andre behandlinger og kan evt. tillate helt seponering av andre medisiner. Dessverre er ikke effekten vedvarende og de fleste får tilbakefall < 19 måneder etter første behandling. Det er som oftest sikkert og trygt å gi rituksimab. Hos noen kan imidlertid B-celle nivået være lavt lenge og det kan oppstå en langvarig hypogammaglobulinemi. Dettte kan gi økt risiko for alvorlige infeksjoner. Det er også beskrevet dannelse av anti-rituksimab antistoffer som vil hemme effekten av behandling med flere doser rituksimab.

• Dosering og monitorering: Man gir 375 mg/m² x 1. Fortsatt er det usikkert hvor mange doser som skal gis. Noen gir en-1 enkelt dose, kontrollerer B-celler og gir en dose til 2 uker etterpå hvis ikke full blokkering av B-celler. Dosen med steroider og annen behandling kan så reduseres gradvis fra 4 uker etter at man har gitt rituksimab, men det er holdepunkter for at det kan være fordelaktig å fortsette med vedlikeholdsdose immunsuppresjon (f.eks lav-dose steroider hver annen dag eller evt MMF også etter at man har gitt rituksimab) da dette kan forlenge varighet av remisjon, særlig når man bruker en «lav dose» rituximab på 375 mg/m² x 1.

Levamisole

Levamisole er et ormemiddel med immundmodulerende egenskaper og er effektivt spesielt ved steroid sensitive NS med betydelig høyere remisjonsrate enn ved prednisolon behandling.

• Dosering og monitorering: Man gir 2.5 mg/kg annen hver dag, og det anbefales behandling i 12 måneder. Medikamentet er dog vanskelig tilgjenglig i Norge, og brukes derfor lite.

Refusjon

Cyklofosfamid, takrolimus og MMF dekkes i dag på H-resept.

Indikasjoner for steroid-sparende immunsuppresiv behandling

Målet er å holde pasienten proteinurifri over tid med minst mulig bivirkning av behandlingen. Det er ikke et mål å unngå residiv til enhver pris. Eksempelvis, et residiv hvert år uten immundeempende behandling er som regel mer akseptabel enn ingen residiv med dette. Til enhver tid vil man overveie de forskjellige alternativer mot hverandre og velge det mest akseptable.

På basis av bivirkningsprofilene til medikamentene, anbefales det følgende terapeutisk stige:

1. Lavdose prednisolon
2. Cyklofosfamid, takrolimus eller mykofenolat – valg vurderes og tilpasses individuelt
3. Rituksimab.

Lavdose prednisolon kombineres ofte også med de andre. Man kan også vurdere å kombinere takrolimus og mykofenolat som steroidsparende medisinering.

Prosedyrer og verktøy

• Ciclosporin, BNF for Children
• CellCept, BNF for Children
• Cyclophosphamide, BNF for Children
• Use of corticosteroids, BNF for Children

Referanser og litteratur

1. Noone et al. Idiopathic nephrotic syndrome in children. Lancet 2018; 392:61–74.
2. www.anx.no. For legemiddelanalyser.
3. Basu et, et al. Long-term efficacy and safety of common steroid-sparing agents in idiopathic nephrotic syndrome. Clin Exp Nephrol 2017; 21: 143-51.
4. Iijima K, et al. Rituximab for nephrotic syndrome in children. Clin Exp Nephrol 2017; 2: 193-202.
5. Lombel RM, et al. Treatment of steroidsensitive nephrotic syndrome: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013; 28: 415-26
6. Pravitsitthikul N, et al. Non-corticosteroid immunosuppresive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013: CD002290
7. Downie ML, et al. Nephrotic syndrome in infants and children: pathophysiology and management. Paediatr Int Child Health 2017; 37: 248-58.
8. Abeyagunawardena AS, et al. Short courses of daily prednisolone during upper respiratory tract infections reduce relapse frequency in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2017; 32:1377-82.
9. Gruppen et al. A randomized clinical trial indicates that levamisole increases the time to relapse in children with steroid- sensitive idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int 2017; 93: 510-8.
10. Niaudet P. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. UpToDate 2020
11. Chan E,et al. Both the rituximab dose and maintenance immunosuppression in steroid-dependent/frequent-relapsing nephrotic syndrome have important effects on outcome. Kidney Int 2020; 97: 393-401.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Damien Brackman

Revidert 2009: Damien Brackman

Revidert 2018: Damien Brackman, Jørgen Åkre og Anna Bjerre