Bakgrunn

Normal somatisk kjønnsutvikling

Den somatiske kjønnsutviklingen foregår etter en fastlagt sekvens, styrt av det genetiske materialet som er til stede etter fertiliseringen (46,XX hos jenter og 46,XY hos gutter), den etterfølgende differensieringen av gonadene og de hormoner og andre signalsubstanser som disse produserer.

Gener og gonader: Den såkalte sex-determining region av Y kromosomet, SRY, er ett av en rekke gener som er nødvendige for at den bipotensielle gonaden skal utvikles til en testikkel. Flere andre gener som koder for ulike transkripsjonsfaktorer (f.eks. DAX-1, SF-1, WT-1, SOX9 og DMRT1/DMRT2) er også viktige i differensieringen av gonadeanleggene til henholdsvis testikler eller ovarier.

Hormoner: I løpet av differensieringen av testiklene modnes tre typer celler: Sertoliceller (produserer Anti-Müllersk hormon (AMH)), Leydigceller (produserer androgener), samt spermatogonier. Tre celletyper differensieres også i ovariene: Follikkelceller, steroidhormonproduserende celler og oocytter. I motsetning til i testiklene antar man at det ikke produseres signifikante mengder steroider i ovariene i fosterlivet eller i prepuberteten.

Genitalia interna: Hos alle fostre er det tidlig i utviklingen anlagt Müllerske ganger (fremtidige kvinnelige indre genitalia) og Wolffske ganger (fremtidige mannlige indre genitalia). Hos gutter gjør AMH at de Müllerske strukturer tilbakedannes, mens tilstedeværelse av androgener medfører at de Wolffske ganger består og videreutvikles til bl.a. sædlederne. Hos jenter vil fravær av AMH føre til at de Müllerske strukturer ikke tilbakedannes, men utvikles til tuber, uterus og indre tredjedel av vagina. Hos jenter vil de lave androgennivåene gjøre at de Wolffske ganger tilbakedannes.

Genitalia eksterna: Som for gonadeanleggene er anleggene til de ytre kjønnsorganene like hos jenter og gutter tidlig i utviklingen. Om dihydrotestosteron dannes i tilstrekkelig mengde (fra tilstrekkelige mengder testosteron) og fosteret er i stand til å respondere normalt på androgener, vil de bipotensielle ytre anleggene utvikles i mannlig retning (genitaltuberkelen blir til penis, urethralfolden fusjonerer på en slik måte at åpningen kommer på tuppen av penis, mens de genitale foldene vokser sammen og danner skrotum). Hos jenter vil bl.a. fravær av androgener gjøre at genitaltuberkelen utvikler seg til klitoris, urethralfolden danner labia minora med urethralåpningen i midtlinjen, mens genitalfoldene danner labia majora samtidig som ytre del av vagina dannes opp mot nedre del av de Müllerske strukturer.

Feil i den somatiske kjønnsutviklingen

Årsaker

Tilstandene benevnes internasjonalt som «Disorders of sexual differentiation (DSD)» og de kan systematisk deles inn i:

Kjønnskromosom DSD: 45,X (Turner Syndrom og varianter), 47,XXY (Klinefelter syndrom og varianter), 45,X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis og ovotestikulær DSD) og 46,XX/46XY (kimerisk ovotestikulær DSD).

46,XY-DSD: Partielle og komplette (Swyer syndrom) gonadedysgenesier, gonaderegresjoner, ovotestikulær DSD, androgensyntesedefekter inkludert 5 alfa-reduktasemangel, partielle eller komplette androgenreseptordefekter (forkortes henholdsvis PAIS og CAIS), LH- reseptordefekter, persisterende Müllerduktsyndromer (AMH-mangel eller AMH-reseptordefekter) og andre syndromassosierte tilstander.

46,XX-DSD: Gonadedysgenesier, ovotestikulær DSD, testikulær DSD (SRY+) og androgenoverskuddstilstander inkludert 21-hydroksylasemangel) og andre syndromassosierte tilstander.

Det er særlig følgende tre undergrupper som gjør seg gjeldende og som blir nærmere omtalt:

1. Gonadedysgenesier: Denne gruppen som skyldes feil i gonadedifferensieringen, omfatter både 46XY-DSD, 46XX-DSD og kjønnskromosom-DSD. Det finnes en rekke genetiske tilstander assosiert med gen- eller kromosomfeil som fører til mangelfull dannelse av alle celletyper i gonadene. Ved 46XY-DSD gonadedysgenesi ser man i varierende grad konsekvensene av mangel både på Sertoliceller (AMH-mangel med gjenværende Mullerstrukturer) og Leydigceller (manglende virilisering av genitaltuberkelen).  Eksempler på årsaker er patogene genetiske forandringer i SRY-genet eller gener for andre transkripsjonsfaktorer, ekte hermafroditisme (dvs. tilstedeværelse av både testisvev og ovarievev), samt Turner syndrom, Klinefelter syndrom og deres varianter.
2. 46,XY-DSD med undervirilisering: Denne gruppen skyldes som regel feil tidlig eller sent i testosteronsyntesen eller i androgenreseptoren (kodet av AR-genet) (som gir partiell eller komplett androgen-reseptorinsensitivitet). Felles for disse tilstandene er selektiv affeksjon av Leydigcellenes produkt testosteron (med påfølgende manglende virilisering av genitaltuberkelen), med samtidig intakte Sertoliceller (normal AMH-produksjon og derfor fullstendig tilbakedannede Müllerstrukturer). I sjeldne tilfeller er årsaken en defekt i 5-alfa-reduktase (kodet av SRD5A2-genet) som omdanner testosteron til dihydrotestosteron.
3. 46XX-DSD med androgenoverskudd: De dominerende tilstandene i denne gruppen er de ulike formene av kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH), der 21-hydroksylasesvikt er den klart hyppigste. Denne tilstanden gir i tillegg til virilisering av jentefostre på grunn av overproduksjon av androgener, også kortisol- og aldosteronmangel. Mangel på kortisol og aldosteron kan medføre livstruende Addisonkriser både hos jenter og gutter (se for øvrig kapitlet om sykdommer i binyrebarken). Aromatasemangel er en meget sjelden årsak til virilisering av jentefostre.

Fenotype

Feil i den somatiske kjønnsdifferensieringen kan være assosiert med uklare kjønnskarakteristika ved fødsel, men symptomene kan også først manifestere seg senere i barnealder eller ved pubertet). I de siste tilfellene er den ytre fenotypen normal jente eller gutt.

Diagnostikk og utredning

Når et barn blir født med uklare kjønnskarakteristika er dette en situasjon som krever rask og grundig informasjon av foreldrene, hurtig målrettet utredning og fastslåelse av oppdragerkjønn, samt godt forberedt behandling og langtidsoppfølging. Det er nødvendig med tverrfaglig kunnskap i team med bl.a. barneendokrinolog, barne- eller plastikkirurg, gynekolog, barnepsykiater eller -psykolog og sykepleier.

I Norge er utredning og behandling av barn med usikker somatisk kjønnsutvikling sentralisert og organisert i en flerregional behandlingstjeneste lokalisert ved Oslo universitetssykehus og Haukeland universitetssykehus. Behandlingstjenesten omfatter diagnostikk og behandling av:

• tilstander der det ved fødsel er vanskelig å fastslå barnets kjønn eller der det senere fremkommer tegn på feil i kjønnsdifferensieringen
• perineale hypospadier
• alle grader av hypospadi dersom ikke begge testikler er i skrotum
• pasienter med kjønnskromosommosaikker (for eksempel undergrupper av Turner syndrom)
• pasienter med medfødte syndromer som innbefatter genitale misdannelser
• pasienter med manglende eller ufullstendig utvikling av pubertet som følge av feil i somatisk kjønnsutvikling
• sent-debuterende kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH) hos jenter

De to behandlingsteamene tar også gjerne i mot henvendelser for drøfting av pasienter med tilstander som ikke opplagt faller innenfor de nevnte kategoriene.

Henvisningsinformasjon: Ved akutte henvendelser som gjelder nyfødte kan lokal barneavdeling kontakte vakthavende barnelege på nyfødtintensivavdelingen på Haukeland universitetssykehus eller OUS-Rikshospitalet.

For henvendelser som ikke er akutte, kan lege i primærhelsetjenesten eller barnelege sende søknad til:

Haukeland Universitetssykehus HF

Barneklinikken, Seksjon for endokrinologi og metabolisme

Postboks 1400

5021 Bergen
 

Oslo universitetssykehus HF

Barnemedisinsk avdeling

Postboks 4956 Nydalen
0424 Oslo

I behandlingstjenestenes utredning inngår grundig anamnese og detaljert klinisk undersøkelse av genitalia. Det er også viktig å fastslå om det er ledsagende symptomer som kan gi en pekepinn om årsaken (for eksempel økt pigmentering, hypertensjon eller dysmorfe trekk). Videre vil billeddiagnostikk for å avklare detaljene i anatomien være nyttig, først og fremst ultralyd av genitalia interna (bl.a. for å avgjøre om Müllerstrukturer er tilstede), CT/MR bekken, urethracystovaginografi, samt kirurgiske prosedyrer som endoskopi og biopsitaking. Karyotyping, seriebestemmelse av blodsukker og elektrolytter (serum og urin) ved mistanke om CAH, samt basalverdier av hypofyse-, gonade- og binyrebarkhormoner og deres forstadier supplert med bestemmelse AMH hører også med. I en del tilfeller kan det også være aktuelt med ulike endokrine stimulasjontester, f.eks. Synachten-tester og hCG-tester. En rekke genetiske analyser vil også være viktige i utredningen (for eksempel sekvensering og eventuelt også kopitallsanalyse (MLPA) for genene som koder for 21-hydroksylase (CYP21A2), samt11-beta-hydoksylase (CYP11B1), androgenreseptor (AR), 5-alfa reductase (SRD5A2) og transkripsjonsfaktorene SRY, SOX9 og WT1).

Behandling og oppfølging

Når et barn er født med uklare kjønnskarakteristika er det nødvendig så raskt som mulig å avklare barnets kjønn, og barnet skal da overflyttes til ett av de to teamene i den flerregionale behandlingstjenesten for usikker somatisk kjønnsutvikling. I den videre prosessen er det en rekke hensyn som må tas, for eksempel at barnet skal ha en god barndom og ungdomstid, en sikker kjønnsidentitet og mulighet til å ha og ha glede av seksuelle forhold. Videre må det legges vekt på muligheten for fremtidig fertilitet, samt den etiologiske diagnose om den lar seg fastslå. Det er også svært viktig med gjentatt og grundig informasjon til foreldrene.

Medisinsk behandling og oppfølging vil i mange tilfeller være knyttet til hormonsubstitusjon (for eksempel tilførsel av kortisol og mineralokortikoid til barn med CAH eller pubertetsinduksjon hos barn med gonadedysgenesi). Behovet for rekonstruktiv kirurgi vil bli vurdert individuelt. Dette må gjøres av kirurg med spesiell kompetanse og erfaring. Videre skal gonader som har malignt potensiale fjernes etter gjeldende retningslinjer. En overordnet målsetning må være å styrke kjønnsrollen gjennom de medisinske, kirurgiske og psykologiske tiltak som settes i verk. Oppfølgingen må være tverrfaglig og preget av kontinuitet, forståelse og omsorg.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric endocrinology, UpToDate
• Pediatric gynecology, UpToDate

Litteratur

1. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA: Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006; 118: E488–E500.
2. Bjerknes R. Forstyrrelser i den somatiske kjønnsutviklingen (3): Patofysiologi og kliniske bilder. Pediatrisk Endokrinologi 2007;21:53-64; http://pediatrisk-endokrinologi.no/2007/2/Bjerknes_2007_2.pdf
3. Bjerknes R. Forstyrrelser i den somatiske kjønnsutviklingen (4): Utredning av nyfødte med uklare kjønnskarakteristika. Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:44-51; http://pediatrisk-endokrinologi.no/2008/1/Bjerknes_2008_1.pdf
4. Myhre AG, Bjerknes R. Binyrebarksvikt. Generell veileder i pediatri. 2009. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/pediatri/endokrinologi/binyrebarksvikt
5. Rawal AY, Austin PF. Concepts and Updates in the Evaluation and Diagnosis of Common Disorders of Sexual Development. Curr Urol Rep 2015;16:83.
6. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, Baratz Dalke K, Liao LM, Lin-Su K, Looijenga 3rd LH, Mazur T, Meyer-Bahlburg HF, Mouriquand P, Quigley CA, Sandberg DE, Vilain E, Witchel S; and the Global DSD Update Consortium. Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016 Jan 28. [Epub ahead of print].

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Robert Bjerknes

Revidert 2009: Robert Bjerknes