For diagnostikk og behandling av medfødte stoffskiftesykdommer som kan gi akutte metabolske kriser, vises det til eget kapittel i akuttveilederen: 2.9 Akutte stoffskiftesykdommer.

Medfødte stoffskiftesykdommer er monogene sykdommer, oftest med autosomal recessiv arvegang. Vanligvis har pasientene feil i gener som koder for enzymer som katalyserer ulike reaksjoner i metabolismen, men andre typer proteiner, f.eks. transportproteiner eller membranproteiner, kan også være affisert. Ved disse sykdommene sees ofte endringer i konsentrasjonen av metabolitter, som kan måles med biokjemiske metoder. Mange sykdommer kan behandles, og rask og riktig diagnose er derfor svært viktig. Medfødte stoffskiftesykdommer karakteriseres i dag i stadig økende antall (>1500 ulike) og siste 5 år er mer enn 300 nye tilstander påvist, mye pga. neste generasjons sekvensering (NGS).

Medfødte stoffskiftesykdommer klassifiseres vanligvis i tre hovedgrupper:

1. Feil i syntesen eller nedbrytningen av komplekse molekyler («organellesykdommer»)
2. Sykdommer med forgiftningsbilde
3. Sykdommer med feil i energiomsetningen

Vi omtaler dette avsnittet til slutt også gruppen nevrotransmittersykdommer.

Feil i syntesen eller nedbrytningen av komplekse molekyler

Denne gruppen er kronisk, progressiv og stort sett uavhengig av diett. Sykdommer i denne gruppen forårsaker ikke «metabolske kriser» i klassisk forstand. Nevrologiske symptomer er fremtredende og akutte forverrelser av symptomer kan sees.

Her omtales følgende grupper av sykdommer:

• Lysosomale avleiringssykdommer
• Peroksisomale sykdommer
• Glykosyleringsdefekter
• Kolesterol syntesedefekter

Lysosomale avleiringssykdommer (lysosomal storage diseases – LSD)

Omfatter om lag 60 genetiske tilstander som medfører ulike lysosomale dysfunksjoner med samlet insidens på ca 1:5000 (1). Inndeles etter den substans som akkumuleres i lysosomet, men inkluderer også transportforstyrrelser (f.eks Niemann-Pick type C). Tilstandene omfatter blant annet sfingolipidoser (f.eks Fabry, metakromatisk leukodystrofi), mucopolysakkaridoser-MPS (f.eks. Hurler), ceroide lipofuscinoser (f.eks. Speilmeyer-Vogt/CLN3) og Pompes sykdom. Mistanke oppstår ved nevrologiske symptomer som intellektuell utviklingsforstyrrelse, tap av motoriske ferdigheter, epileptiske anfall, irritabilitet, funn ved MR caput, spesielt utseende (avleiringspreg), hos noen forstørret lever/milt, skjelettforandringer og øyesymptomer eller kardiomyopati. En kortfattet oppdatert oversikt: «Utredning av nevrometabolske sykdommer» finnes her: http://sahlgrenska-klinkem-analyser.vgregion.se/KKAP0060.pdf

Diagnostikk utredning

Ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS Rikshospitalet (RH) (se link tilslutt i dokumentet) gjøres screeningprøve med kvantitering av glukosaminglykaner og evt. supplerende tynnsjiktkromatografi i urin for påvisning av ulike mukopolysakkarider. Enzymanalyse for Pompes sykdom utføres i blod fra filterkort. Ved noen lysosomale sykdommer kan vakuoliserte lymfocytter ses i blodutstryk (man må be spesielt om det eller se etter det selv). Sahlgrenska Universitetssjukhus i Gøteborg er spesiallaboratorium for lysosomale avleiringssykdommer og utfører supplerende urinanalyser, enzymanalyser i leukocytter og fibroblaster samt tilbyr genpanel (NGS): https://www2.sahlgrenska.se/sv/SU/Omraden/4/Verksamhetsomraden/Laboratoriemedicin/Klinisk-kemi/Remisser/. Ved mistanke om lysosomal sykdom er det lurt å sende både urin og EDTA blod samtidig og kontakte laboratoriet for rådføring: Førstekemist Maria Blomqvist kan kontaktes for råd på telefon 031-3430170/031-3422425 eller email maria.k.blomqvist@vgregion.se

Behandling

Enzymsubstitusjonsbehandling (enzyme replacement therapy - ERT) brukes rutinemessig ved MPS1, MPSII, MPS IVa, MPSVI, Gaucher type 1, Fabry og Pompes sykdom, se oversiktsartikkel(2) Substratreduksjonsterapi (Miglustat) er godkjent for Niemann Pick type C (NPC) og Gaucher type I. For NPCC med nevrologiske symptomer er det en pågående intervensjonsstudie med intratekal cyclodextrin. Flere studier er underveis med enzymsubstitusjon for nye diagnoser, intratekal enzymbehandling samt måter å «pakke» enzymer på slik at de passerer blod hjernebarrieren. MPSI/Hurler behandles med ERT (som dog ikke krysser blod hjernebarrieren) og med benmargstransplantasjon forutsatt diagnose før 2 års alder. In vitro genterapi er nær etablert for tidlige stadier ved metakromatisk leukodystrofi ved enkelte sentra.

Peroksisomale sykdommer

Peroksisomale sykdommer inndeles i 2 hovedgrupper, biogenesedefekter og enkeltenzymdefekter. I tillegg finnes defekter i peroksisomal (og mitokondriell) fisjon (3). Et eksempel på biogenesedefekt er Zellweger syndrom (autosomal recessiv). Dette er en alvorlig defekt som debuterer ved fødsel med uttalt muskulær hypotoni, nevronale migrasjonsforstyrrelser/misdannelser i CNS, kramper, dysmorft Down-lignende ansikt, leverpåvirkning, polycystiske nyrer og skjelettforandringer. Pasientene dør før de fyller ett år. Den hyppigste enkeltenzymdefekten er X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) som har flere fenotyper. For oversiktsartikkel, se Braverman 2016 (1)

Diagnostikk og utredning

Screeningprøven for mange av de peroksisomale sykdommene er kvantitering av ultralange fettsyrer (C26, C24) og fytansyre i serum; gjøres ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH. Ved alvorlige peroksisomale sykdommer gir også ofte vanlig metabolsk screening av urin mistanke om sykdommen. Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Gøteborg gjør ytterligere spesialanalyser (plasmalogener etc.) og tilbyr genpanel (NGS).  www.kliniskkemi.se mail neurometabol@vregion.se eller kontakt førstekemist Maria Blomqvist:maria.k.blomqvist@vgregion.se

Behandling

Det finnes ingen behandling for Zellweger sykdom. Ved X-ALD må binyrebark svikt behandles. Cerebral affeksjon ved X-ALD kan behandles med benmargstransplantasjon forutsatt at tilstanden oppdages tidlig. Genterapi er nå også «nær etablert» ved X-ALD og er et alternativ til benmargstransplantasjon. Nytten av Lorenzos olje/lav-fett diett er omdiskutert, men anbefales av noen forsøkt for å forebygge cerebral affeksjon hos yngre gutter.

Glykosyleringsdefekter (Congenital disorders of glycosylation – CDG)

Feil i glykosylering av proteiner kan gi symptomer fra de fleste organsystemer, men involverer nevrologiske symptomer hos > 80 % (4). Inndeles i N- og O-glykosyleringsdefekter. Hittil er >100 CDG undertyper beskrevet. Den hyppigste typen N-glykosyleringsdefekt (utgjør om lag 70 % av CDG defektene) er fosfomannomatose-CDG (PMM2-CDG, tidl. nomenklatur CDG1a).  Bl.a. sees motoriske problemer (hypotoni, ataxi, lillehjerne hypoplasi), forsinket utvikling, skjeling, diare, lett dysmorft utseende, lipodystrofi med «fettputer» på hoftene, inverterte brystvorter, kardiomyopati og perikardvæske, koagulasjonsforstyrrelser, leverpåvirkning.

Diagnostikk og utredning

Screeningprøven for N-glykosylering er måling av carbohydrate deficient transferrin (CDT) ved kapillær elektroforese i serum. Utføres ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH og inngår nå som standard metabolsk utredning gitt at serum er tilsendt fra rekvirent. For diagnostikk av andre glykosyleringsdefekter må prøver sendes til utenlandske laboratorier.

Behandling

Ingen spesifikk behandling (utover symptomatisk) finnes for PMM2-CDG. Noen få CDG undergrupper kan behandles (4).

Kolesterol syntesedefekter

Kolesterol syntesedefekter inkluderer flere ulike symptombilder, ofte med dysmorfologi/medfødte misdannelser. Ved Smith Lemli Opitz (SLO) syndrom sees ofte en rekke misdannelser (syndaktyli av 2 og 3. tå, genitalmisdannelser, dysmorfe trekk) og forsinket utvikling. SLO skyldes defekt i siste trinn i kolesterolsyntesen (7- dehydrokolesterol reduktase). Antatt hyppighet 1: 60 000. Terapeutiske forsøk ved SLO pågår.

Diagnostikk utredning

Kolesterol er oftest lav. Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, OUS RH utfører analyse av 7-dehydrokolesterol som er økt ved SLO.

Sykdommer med forgiftningsbilde

Her omtales følgende:

• Generell info om sykdommer som gir et «forgiftningsbilde»
• Akutte tilstander oppdaget ved nyfødtscreening
• Galaktosemi
• Ureasyklusdefekter

Generell info om sykdommer som gir et «forgiftningsbilde».

Manglende effekt av et enzym gir opphopning av metabolitter før det metabolske blokket. Disse metabolittene kan være toksiske og gi et «forgiftningsbilde». Dette gjelder defekter involvert i aminosyre/protein metabolismen (organiske acidurier, ureasyklusdefekter, aminoacidopatier) og karbohydratmetabolismen (galaktosemi/hereditær fruktoseintoleranse).  Disse tilstandene kan gi akutte symptomer så tidlig som 8–24 timer (vanligvis noen dager) etter fødsel eller debutere senere i barnealder til senere i livet, og/eller vise snikende utvikling av symptomer (som f.eks. PKU som ikke har metabolske kriser). Residiverende akutte symptomer, såkalt metabolske kriser (se under), kan sees. Symptomene presenterer seg særlig ved situasjoner som øker endogen katabolisme (faste, infeksjoner etc.) Dette gjelder både ved debut og ved senere dekompensering (metabolsk krise). Etter fødselen inntrer normalt en katabol fase før full ernæring er etablert. Senere sees katabolisme ved infeksjoner/feber (spes. gastroenteritter), vaksinasjoner, redusert næringsinntak av alle årsaker. Sykdom kan også utløses ved overgang fra et næringsmiddel til et annet, typisk ved overgang fra morsmelk til kumelk (som inneholder mer protein), endring til mat med fruktose etc, eller økning i fastetid ved å gå fra morsmelk hver 2-3 time til å sove gjennom hele natten. Spesialisert diettbehandling i samråd med klinisk ernæringsfysiolog er sentral ved disse tilstandene med forgiftningsbilde. Prinsippet for diettbehandlingen er å redusere inntaket av stoffet/stoffene som kroppen ikke kan metabolisere normalt, og å regelmessig tilføre nok kalorier fra nedbrytbare kilder til å unngå katabolisme. I akutte faser må katabolisme unngås ved bruk av «SOS-regime» (= glukosepolymer blandet i vann; bremser proteinnedbrytning). Ved feil i omsetningen av en eller flere aminosyrer brukes ofte spesialtilpassede aminosyreblandinger uten den eller de aminosyrene som må unngås. Mengden naturlig protein (med alle 20 aminosyrer) i dietten justeres etter hva pasienten tåler. Til sammen gis nok aminosyreblanding og naturlig protein til å sikre normal vekst. Behandlingen krever hyppig oppfølging med måling av aminosyrer i plasma etc.

Akutte tilstander oppdaget ved nyfødtscreening

For utredning og behandling av sykdommer med akutt forgiftningsbilde/akutte metabolske kriser vises til eget kapittel i Akuttveileder i Pediatri. Utvidet nyfødtscreening omfatter klassiske organiske acidurier (isovalerianssyreemi, propionsyreemi, metylmalonsyreemi, glutarsyreuri og fra 1. jan 2018 hydroksymetylglutaryl-CoA lyasedefekt -HMG) og aminoacidopatier (phenylketonuri-PKU og tyrosinemi). For behandling og oppfølging av hver av disse tilstandene vises det til behandlingsprotokollene utarbeidet av nyfødtscreeningen https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen

Galaktosemi

Affiserer ca. 1: 50 000. Mangel på enzymet galaktose-1-fosfat uridyl transferase fører til opphopning av galaktose og galaktose-1-fosfat og gir forgiftningssymptomer. Et barn som er friskt ved fødselen blir i løpet av noen dager til få uker økende sykt med vekttap, spiseproblemer, oppkast, diare, hypotoni og letargi. Prolongert ikterus (mye ukonjugert) og utvikling av leversvikt er typisk. Sepsis (E. coli) er vanlig. Katarakt kan sees tidlig.

Diagnostikk utredning

Galaktosemi er foreløpig ikke inkludert i nyfødtscreeningen fordi man ikke har vist at tidlig diagnose bedrer prognosen. Ved mistanke: Urin 5-10 ml til metabolsk screening (for undersøkelse av reduserende substans/Benedicts test) tatt mens barnet får melk (obs prøven blir raskt falsk negativ dersom prøven tas etter melk er seponert). Mange medikamenter kan gi falsk positiv svar. Diagnosen verifiseres med enzymanalyse i erytrocytter ved Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS RH (se link til sist i dokumentet, tlf  23 07 41 08), som også gjør sekvensering av genet.

Behandling

Livslang melk- og melkeproduktfri diett i samråd med klinisk ernæringsfysiolog. I spedbarnsfasen benyttes hydrolyserte morsmelkserstatninger som f.eks Pregestimil^® eller Nutramigen^® (soya-baserte morsmelkserstatninger som brukes internasjonalt markedsføres ikke lenger i Norge). Til tross for at dietten følges nøye, utvikler de fleste varierende grad av symptomer som taleproblemer, lærevansker, motoriske forstyrrelser og hos jenter ofte ovarialsvikt. Se pasientforeningen http://www.galaktosemi.no/ og http://www.sjeldnediagnoser.no/ samt nylig publiserte retningslinjer for behandling og oppfølging av barn med galaktosemi (5).

Ureasyklusdefekter

Se også Akuttveileder i Pediatri.

Primære defekter i ureasyklus medfører redusert/defekt omsetning av ammoniakk til urea. Ureasyklus kan også sekundært hemmes (med sekundært opphopning av ammoniakk i serum) av toksiske metabolitter fra både organiske acidurier, fettsyreoksidasjonsdefekter og samt visse medikamenter (f.eks. valproat). En god oversikt over tilstander, diagnostikk og behandling av ureasyklusdefekter er publisert i 2012 (6).

Ammoniakk må måles tidlig i forløpet ved enhver akutt encefalopati av ukjent årsak; både hos nyfødte og hos større barn; gutter og jenter. Ca 50 % av primære ureasyklusdefekter debuterer kort tid etter fødsel (fra 8-48 timer) med forgiftningsbilde: Barnet viser økende sløvhet/encefalopati, oppkast, vekslende tonus, hyperventilering med initial respiratorisk alkalose og senere i forløpet metabolsk acidose og vekttap.

Diagnostikk og utredning

Ureasyklusdefekter er ikke inkludert i nyfødtscreeningen. Ved presentasjon i nyfødtperioden er mortalitet fortsatt opptil 50 % ved proksimale defekter, både pga. alvorlighetsgrad og sen diagnose. Mistenkes sterkt ved høy ammoniakk (>150-200 µmol/l hos nyfødt, >100 µmol/l etter nyfødtperioden, se akuttveileder).  Videre utredning: Aminosyrer i heparinplasma. Urinprøve til metabolsk screening. Genetisk diagnostikk tilgjengelig blant annet ved Kinderspital Zurich http://www.kispi.uzh.ch. Prof Johannes Haberle, email: johannes.haeberle@kispi.uzh.ch

Feil i energiproduksjonen

Disse sykdommene gir oftest symptomer fra energikrevende organer som hjerne, hjerte, skjelettmuskel og lever, men også andre organer affiseres.

Her omtales følgende grupper av sykdommer:

• Fettsyrenedbrytningsdefekter (mitokondrielle fettsyreoksidasjonsdefekter)
• Mitokondriesykdommer
• Glykogenoser

Fettsyrenedbrytningsdefekter (mitokondrielle fettsyreoksidasjonsdefekter)

Skyldes feil i omsetningen av fett (betaoksidasjon i mitokondriene) hvor de fleste aktuelle tilstander (n=9) er inkludert i utvidet nyfødtscreening: Den vanligste er mellomkjedet fettsyreoksidasjonsdefekt (MCADD, ca 1: 25.000 i Norge). Defekter i omsetningen av langkjedet fett er sjeldnere og omfatter blant annet VLCAD, LCHAD, MTP og defekter i karnitinsyklus (7). For informasjon om behandling av de enkelte sykdommene omfattet av nyfødtscreeningen, se oversiktsartikkel (8) og behandlingsprotokollene på nyfødtscreeningens nettsider: https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen

Et hovedfunn er hypoketotisk hypoglykemi dvs inadekvat ketogense ved lavt blodsukker med manglende eller lave ketoner i urin. Unntak er MCADD som kan ha noe ketonuri. I tillegg ses høy ratio mellom frie fettsyrer og beta-hydroxybutyrat (ketonlegeme) i plasma. Encefalopati grunnet hypoglykemi og/eller opphopning av fettsyreintermediater er vanlig. NB! koma kan foreligge med normalt blodsukker (f.eks. ved MCADD). Kardiomyopati og rytmeforstyrrelser er viktige funn ved defekter i nedbrytning av langkjedede fettsyrer inkludert primær karnitinmangel. Myalgi kan være uttalt, og CK forhøyelse sees tidlig ved dekompensering. Leveraffeksjon er vanlig og lett laktacidose sees ved noen av defektene. Retinitis pigmentosa og perifer nevropati ses særlig ved LCHAD.  Moderat sekundær hyperammonemi er vanlig ved metabolsk dekompensering. Noen tilfeller debuterer som plutselig uventet død/«SIDS».

Diagnostikk og utredning

Urinprøve tatt under akutt sykdom gir oftest diagnosen. Analyse av acylkarnitin-mønsteret i EDTA plasma er mer følsomt, og vil vanligvis vise patologi også i «god fase». Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS utfører slike analyser. For øvrig er det viktig at man måler frie fettsyrer, betahydroksybutyrat samt fri og total karnitin. Ta alltid stix på ketoner i urinen. Manglende ketoner i urinen ved hypoglykemi/langvarig faste-redusert næringsinntak gir mistanke om fettsyreoksidasjonsdefekt (eller ketonlegemesyntese defekt).

Behandling

En del av tilstandene kan i stor grad diettbehandles. Ved feil i forbrenning av langkjedet fett brukes en diett basert på MCT fett og rikelig karbohydrat. Ved MCADD (mellomkjedet feil) trengs vanligvis ingen spesiell diett (unngå mye kokosbaserte mat som har mye MCT fett). For alle tilstandene er det svært viktig å unngå langvarig faste. Fastetidene avhenger av alder og diagnose. Nattlig ernæring eller kveldsmåltid med langsomt absorberbar karbohydrat i form av ukokt maisstivelse (Maizena^®) kan være nødvendig særlig ved langkjedede fettsyreoksidasjonsdefekter, dessuten SOS regime ved akutt sykdom, se Akuttveileder. Det er ulik praksis internasjonalt vedrørende tilskudd av karnitin ved fettsyreoksidasjonsdefekter. Det er usikkert om MCADD trenger karnitin i stabil fase, men ved fritt karnitin <10 µmol/l gis tilskudd 50-100 mg/kg/d delt på 3 doser i 3 mnd. Karnitintilskudd gis også i regelen til MCADD pasienter ved alvorlig sykdom med behov for sykehusinnleggelse (100 mg/kg/d). Ved defekt i nedbrytningen av langkjedet fett kan lavdose karnitintilskudd diskuteres i stabil fase ved lav karnitin (fritt karnitin <10 µmol/l) men ikke ved dekompensering da man frykter arrytmirisiko pga akkumulering av langkjedede acylkarnitiner).

Mitokondriesykdommer

Mitokondriesykdommer (Mitokondriopatier) omfatter de medfødte metabolske sykdommene som rammer respirasjonskjededen og dermed cellens energiproduksjon (ATP-produksjon). Mitokondriopatier utgjør den største gruppen av medfødt metabolsk sykdom med en antatt samlet minimumsinsidens på 1/5000 individer. Typisk for sykdomsgruppen er symptomer fra ulike organsystemer, og de mest typiske kombinasjoner av symptomer angis gjerne som syndromer (for eksempel Leigh-syndrom, Pearson, Kearn-Sayre-syndrom eller Barth-syndrom m.m.) eller som akronymer (for eksempel MELAS, MERRF, NARP, LHON, MNGIE, PEO, MEMSA; LSFC, LTBL, MDDS, MEGDHEL, GRACILE, HUPRA m.m.; for mere detaljert oversikt om de ulike sykdommene henvises til spesiallitteratur).

Et stort antall proteiner og følgelig like stort antall gener er involvert i respirasjonskjeden. Selve respirasjonskjeden inneholder snaut hundre ulike proteiner, i tillegg er et stort antall proteiner nødvendig for dannelse og «vedlikehold» av respirasjonskjeden.

Autosomal recessiv arvegang er den hyppigste, men all annen arvegang (autosomal dominant, X-bundet, mitokondriell arv) er også mulig. Den mitokondrielle maternelle arvegangen er spesiell og vev kan være rammet i helt ulik grad. Mutert mitokondrielt DNA (mtDNA) kan forekomme sammen med normalt mtDNA (heteroplasmi).  Ofte er det ulik grad av heteroplasmi mellom pasienter og mellom ulike vev hos samme pasient. Dette kan gjøre det vanskelig å påvise tilstanden genetisk. Enkelte gener peker seg ut som spesielt aktuelle ved flere kliniske bilder som for eksempel POLG-genet.

Det er vanligvis de mest energikrevende celler som blir rammet ved respirasjonskjededefekt som perifere og sentrale nerveceller, skjelett- og hjertemuskel, øye, øre og nyre. Særlig mistanke om mitokondriesykdom bør man få ved symptomkombinasjoner som passer med kjente syndromer, ved symptomer fra organsystemer som har lite med hverandre å gjøre (for eksempel kombinasjonen døvhet og diabetes mellitus) og ved vedvarende tendens til laktacidose enten kvantitert i plasma og/eller CSF eller påvist ved MR-spektroskopi.

Diagnostikk og utredning

Diagnostikk ved mistanke om mitokondriesykdom kan være vanskelig og omfattende og krever systematikk. Et generelt råd er å ta tidlig kontakt med lege som har erfaring med og kompetanse på mitokondriesykdommer for å legge opp et fornuftig diagnostisk løp. Særlig i våre dager hvor meget bred genetisk screening (genpaneler) er tilgjengelig, er det grunn til å understreke at mistanken om mitokondriesykdom må baseres tydelig på de kliniske symptomene og biokjemiske funn. I tillegg til nøyaktig anamnese og familieanamnese er generell biokjemisk screening i urin, blod og spinalvæske nødvendig. Både fordi analyse av blant annet organiske syrer i urin og aminosyrer i plasma kan gi viktige indisier på mitokondrieaffeksjon, og fordi det finnes mange andre medfødte stoffskiftesykdommer som kan være differensialdiagnoser til respirasjonskjededefekt ved hyper-laktacidemi (for eksempel PDH-defekt, beta-oksidasjonsdefekter og glukoneogenesedefekter). Ved typisk klinikk, permanent hyperlaktacidemi og karakteristisk mønster av organiske syrer er respirasjonskjededefekt sannsynlig. En mistanke kan dessuten bli styrket betydelig i tilfeller med karakteristiske funn ved cerebral MR eller ved histologisk undersøkelse av muskelbiopsi. Genetisk bekreftelse vil i mange tilfeller være det avgjørende funnet for å fastslå diagnosen. Funksjonell test av respirasjonskjeden vil kunne gi et uomtvistelig bevis for svekket energiproduksjon, men analysen krever muskelbiopsi, og helst bør prøven tas fra affisert vev. Et negativt resultat fra muskel utelukker ikke svekket respirasjonskjede i nerveceller. Det samme gjelder mutasjonsanalyse av mitokondrielt DNA.

Basal utredning ved mistanke om mitokondriesykdom

• Blodprøver: Gjentatte syre-base status med laktat og evt. pyruvat (pyruvat rekvireres kun ved laktat > 5 mmol/l) for å beregne laktat/pyruvat ratio. Metabolsk screening rekvisisjon: EDTA plasma (til acylkarnitiner for å utelukke fettsyreoksidasjonsdefekter) og p-aminosyrer (forhøyet alanin).
• 5-10 ml urin til metabolsk screening inkludert analyse av urin-aminosyrer for å avdekke tubulopati/Fanconi syndrom (urin må sendes frosset!)
• Ved nevrologiske symptomer skal blodprøver og spinalvæske undersøkes parallelt for følgende prøver:Laktat, pyruvat, aminosyrer, glukose og protein.
• MR caput med spektroskopi

Oppsummert bør diagnostikken ved mistanke om mitokondriesykdom ha følgende forløp:

1. Spesifikk klinisk mistanke om mitokondriesykdom inkludert flere affiserte organsystemer, forhøyet blodlaktat, eventuelt karakteristiske funn ved MR eller muskelhistologi.
2. Fibroblast growth factor 21 (FGF-21) i serum er en spesifikk biomarkør for muskelmanifesterende mitokondriopati (9), men normale verdier utelukker ikke sykdom (Medisinsk biokjemi, UNN-Tromsø)
3. Styrket mistanke ved selektiv metabolsk screening i urin og plasma. (Seksjon for medfødt metabolsk sykdom, Avd. med. biokjemi OUS)
4. Bekreftelse ved genetiske analyser av nukleært og mitokondrielt DNA (genpaneler, se www.genetikkportalen.no for informasjon om diagnostikk i Norge).
5. I tilfeller med vedvarende mistanke, men ikke helt konklusive funn: test av respirasjonskjeden i muskelbiopsi. Punktene 4 og 5 kan med fordel utføres parallelt.

Behandling

Generell behandling retter seg mot å redusere sekundært «stress» på mitokondriene: Epilepsi bør behandles aggressivt, tidlig kontroll av krampeanfall har positiv prognostisk verdi, særlig ved POLG. NB: Unngå Valproat ved mulighet for POLG defekt, da det kan utlyse akutt fulminant leversvikt. Unngå katabolisme ved sykdom og faste (dvs gi balansert ernæring med både fett og protein og moderat med karbohydrat ved sykehusinnleggelse. Unngå langvarig faste, gi f.eks. start iv glukoseinfusjon før operasjon. Varsle anestesi ved operasjoner, må unngå visse medikamenter samt følge glukose og laktat (5). For dem som kan klare det er tilrettelagt utholdenhets- og styrketrening anbefalet da det kan rekruttere mitokondrier og har vist god effekt på livskvalitet. PDH defekter kan ha god effekt av ketogen diett (se eget kapittel om ketogen diett i Generell veileder). Fortsatt er det lite spesifikk behandling som kan tilbys barn med mitokondriesykdommer med noen få unntak (særlig Coenzym Q10 ved syntesedefekter og muligens Arginin ved MELAS defekter). Utprøving av andre vitaminer er omdiskutert, men har lite bivirkninger og forsøkes hos de fleste (Coenzym Q10 og evt tiamin og riboflavin). NB Stopp igjen hvis dette ikke har tydelig effekt. Lactacidose hos et nyfødt barn kan skyldes biotin responsiv multippel karboksylasedefekt (inkludert i nyfødtscreeningen) og man bør prøve biotin 5–10 mg x 2 po. For en systematisk oversikt over diagnose og behandling av mitokondriesykdommer, se Parikh et al 2015 (5).

Glykogenoser

Det finnes mange ulike typer av glykogenoser, men de viktigste i barnealderen gir hepatomegali, forhøyede leverenzymer, vekstretardasjon og varierende grad av hypoglykemitendens til dels etter meget kortvarig (3–5 timer) faste. Det finnes 4 typer glykogenoser hos barn med lignende symptomer med leveraffeksjon og hypoglykemitendens, men med ulik enzymfeil og til dels ulik diettbehandling og prognose (type I, III, VI og IX).  Type III, VI og IX ses hyppigst i Norge. Noen glykogenoser (type VI og IX) kan ha meget beskjedne symptomer med kun nattlig hypoglykemi og «faltering growth»/redusert vekst og meget lett/ingen forstørret lever: De kan gi ketotisk hypoglykemi og er differensialdiagnose til idiopatisk ketotisk hypoglykemi. Det finnes også glykogenoser som gir hovedsakelig skjelettmuskelsymptomer eller affeksjon av hjertet (og blandingsformer). For en kortfattet oversikt over glykogenoser, se (10). GeneReviews har gode oversikter på flere av de enkelte sykdommene https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/.

Pompe’s sykdom (glykogenose type 2) er en lysosomal avleiringsssykdom. Den finnes i flere alvorlighetsgrader inkl. infantil, letal form. Barna får alvorlig hypertrofisk kardiomyopati, leveraffeksjon og muskulær hypotoni som igjen forårsaker respirasjonssvikt og infeksjoner.

Diagnostikk og utredning

Flere glykogenoser er assosiert med forhøyede leverprøver og karakteristiske forandringer i leverbiopsi. Ved mistanke om glykogenose bør barnet innlegges barneavdeling og man bør måle blodglukose om natten og før første måltid. På morgenen bør man også ta ketoner, måle urinsyre, laktat etc.  Medisinsk biokjemi (Seksjon for Medfødte metabolske sykdommer), OUS, måler enzymaktivitet av debranching enzyme ved mistanke om glykogenose type III.  Dette er en spesialisert analyse som krever at man tar kontakt på forhånd (tlf  23 07 10 48).

Vurder enzymanalyse i den primære leverbiopsien (enzymet som er defekt ved type I kan bare måles i levervev); dvs tenk før biopsien taes. Ved leverbiopsi der det kan være aktuelt med biokjemiske undersøkelser (inkl. enzymanalyse), bør en ekstra bit pakkes raskt i «gladpack» (for å hindre uttørring) og fryses ved -70 °C. Tidligere sendte man ofte prøver til enzymanalyse til London ved mistanke om glykogenose av ukjent type. (Adresse: The Enzyme laboratory, Dept. of Chemical Pathology, Great Ormond Street Hospital, Great Ormond Street, London WC1N 3JH, Tel (44) 020 7242 9789 ext. 2509/2440. Be om «glycogen storage screen»). Metoden er imidlertid sårbar fordi prøvemateriale ikke når laboratoriet tidlig nok til sikker analyse, og er nå i stor grad erstattet av genetiske analyser (enkeltgensekvensering eller panel) og evt. deretter bekreftelse ved målrettet enzymmåling ved usikkerhet rundt mutasjonsfunn. Ta gjerne kontakt med lege som har erfaring i diagnostikk og behandling.

Behandling

Hovedprinsippet er å holde blodsukkeret normalt og rimelig stabilt.  Det har vist seg at dette bedrer den generelle prognosen i betydelig grad. Det anbefales et individuelt tilpasset kosthold med fokus på komplekse karbohydrater og relativt høyt proteininntak.  Sonde/gastrostomi og kontinuerlig nattlig ernæring eller ukokt maisstivelse (Maizena^®) om kvelden er ofte nødvendig.

Nevrotransmittersykdommer

Nevrotransmittersykdommer (NTS) er genetiske sykdommer som medfører forstyrrelser i syntese, metabolisme og transport av nevrotransmittere i CNS.  Nevrotransmittere er blant annet involvert i kontroll av motorikk, adferd, kroppstemperatur og hukommelse.

NTS omfatter defekter i omsetningen av biogene aminer (serotonin, dopamin, noradrenalin og adrenalin), defekter i aminosyre nevrotransmittorer (GABA, glycin og serin metabolismen), tetrahydrobiopterin metabolismen og folatomsetning og -transport; for en oversikt se www.intd-online.org

Symptomer og funn

Pasienter med NTS har oftest debut av symptomer i første leveår og tidlig barndom, men noen blir symptomatiske først som voksne. Symptomer og tegn på NTS kan være epilepsi, ufrivillige bevegelser (dystoni, parkinsonisme, chorea), truncal hypotoni og rigiditet, forsinket språk, ernæringsvansker, okulogyre kriser («upward gaze»), ptose, autonome symptomer som uttalt svettetendens, økt spyttproduksjon, temperaturinstabilitet og ortostatisk hypotensjon. Adferdsvansker og søvnforstyrrelser ses også. Symptombildet kan være uspesifikt og overlapper med andre nevrologiske sykdommer; barna har gjerne gjennomgått bred nevrologisk utredning uten funn. Man bør derfor ha lav terskel for utredning hos et barn med symptomer som nevnt ovenfor.

Diagnostikk og utredning

Plasma aminosyrer/CSF aminosyrer kan avdekke glycin encefalopati (tidligere non-ketototisk hyperglycinemi), serinmangelsykdommer, defekter i GABA metabolismen og enkelte defekter i biopterin metabolismen. Bruk vanlig metabolsk rekvisisjon fra Seksjon for medfødte metabolske sykdommer OUS. For øvrige tilstander er diagnosen ofte avhengig av karakteristiske funn av nevrotransmittere og andre metabolitter i CSF. Utfordringen er at flere CNS metabolitter kan være sekundært forhøyet ved andre metabolske sykdommer og samarbeid med et laboratorium med erfaring i både tolkning og utføring av analysene anbefales sterkt, se for eksempel Universitetssykehuset i Heidelberg; Nettside med rekvisisjon: www.stoffwechsel.uni-hd.de. Email: kinderklinik stoffwechsellabor@med.uni-heidelberg.de. Det anbefales spinalpunksjon på sykehus som har erfaring da prøvetaking og forsendelse må forberedes nøye. Blant annet må CSF tappes direkte på glass som ligger på tørris og oppbevares på -70 °C før forsendelse på tørris. Genpanel som inkluderer NTS er under utarbeidelse ved Avdeling for Medisinsk Genetikk OUS. Involver genetiker for råd om genetiske tester utenfor Norge.

Behandling

Korrekt diagnose er viktig da behandling i mange tilfeller kan forbedre motorisk og kognitiv utvikling og bedre livskvalitet. Enkelte tilstander (eks cerebral folsyremangel) har god prognose ved tidlig behandling. Avhengig av type NTS er behandlingen ofte kombinasjon av medikamenter som l-dopa, 5-hydroksytryptofan (5-HTP), kofaktorer (pyridoxin, BH4) og folininsyre. I enkelte tilfeller er det behov for DBS (deep brain stimulator) for bedre kontroll på bevegelsesforstyrrelser.

Litteratur

Omfattende oppslagsverk online (betalingskrevende): The online Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (OMMBD)

Nasjonal kompetansetjeneste for medfødte stoffskiftesykdommer OUS med videre lenker derfra: https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/nasjonal-kompetansetjeneste-for-medfodte-stoffskiftesykdommer

For prøvetaking og diagnostikk: Seksjon for medfødte stoffskiftesykdommer OUS: https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/klinikk-for-laboratoriemedisin/avdeling-for-medisinsk-biokjemi/seksjon-for-medfodte-metabolske-sykdommer

Referanser

1. Ferreira CR, Gahl WA. Lysosomal storage diseases. Translational science of rare diseases. 2017;2(1-2):1-71.
2. Beck M. Treatment strategies for lysosomal storage disorders. Dev Med Child Neurol. 2018;60(1):13-8.
3. Braverman NE, Raymond GV, Rizzo WB, Moser AB, Wilkinson ME, Stone EM, et al. Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines. Mol Genet Metab. 2016;117(3):313-21.
4. Jaeken J. Congenital disorders of glycosylation. Handb Clin Neurol. 2013;113:1737-43.
5. Welling L, Bernstein LE, Berry GT, Burlina AB, Eyskens F, Gautschi M, et al. International clinical guideline for the management of classical galactosemia: diagnosis, treatment, and follow-up. J Inherit Metab Dis. 2017;40(2):171-6.
6. Haberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32.
7. Woldseth B, Rootwelt T. [Mitochondrial beta-oxidation defects]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2006;126(6):756-9.
8. Spiekerkoetter U, Bastin J, Gillingham M, Morris A, Wijburg F, Wilcken B. Current issues regarding treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis. 2010;33(5):555-61.
9. Lehtonen JM, Forsstrom S, Bottani E, Viscomi C, Baris OR, Isoniemi H, et al. FGF21 is a biomarker for mitochondrial translation and mtDNA maintenance disorders. Neurology. 2016;87(22):2290-9.
10. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, Scaglia F, Enns GM, Saneto R, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701.
11. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, Koenig MK, Anselm I, Brunel-Guitton C, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017.
12. Stone WL, Adil A. Glycogen Storage Disease.  StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing
    StatPearls Publishing LLC.; 2017.
13. International Working group on Neurotransmitter Disorders

Tidligere versjoner:

Publisert 2009: Terje Rootwelt, Berit Woldseth, Eli Anne Kvittingen og Kristina Motzfeldt