Bakgrunn

Autoinflammatoriske sykdommer kjennetegnes ved residiverende feber eller andre tegn på episodisk systemisk inflammasjon. Episodene varer typisk fra få timer til flere uker. Forhøyet CRP og senkning (SR) er klassiske tegn. Vanligvis finnes symptomer og kliniske tegn i hud, ledd, hals, lymfeglandler, serøse hinner og CNS, men alle organ kan rammes. Sykdomsbildet kan være svært variabelt fra akutt og dramatisk til mer kroniske former for betennelse i hud eller ulike andre organ. Å kjenne til kliniske tegn på disse sykdommene er viktig selv om de er sjeldne, fordi diagnostikk basert på genetisk undersøkelse i økende grad er tilgjengelig, og behandling med biologiske medikamenter kan endre sykdomsforløpet markant for mange av barna.

Autoinflammatorisk sykdom bør mistenkes ved:

Uforklarlig residiverende feber eller andre inflammasjonstegn, ledsaget av

• Hodepine, hals-, ledd-, muskel- og/eller magesmerter
•  Markant forhøyet SR/CRP under anfall. Dersom det ved gjentatte undersøkelser IKKE påvises forhøyede inflammasjonsparametre er det svært sjelden grunn til å mistenke og utrede videre mhp alvorlig behandlingstrengende autoinflammatorisk sykdom.
• Utslett (urtikarielt, erytematøst, pustuløst, med flere)
• Nevrologiske manifestasjoner (aseptisk meningitt, uveitt, forsinket utvikling)
• Artritt, kronisk residiverende osteomyelitt
• Mage-tarm (enterokolitt, peritonitt)

Tabell 1 gir oversikt over de ulike gruppene autoinflammatoriske sykdommer. Det er ikke mulig innen rammen av Veilederen å omtale enkeltvis alle tilstandene, vi har lagt vekt på å beskrive symptomer som kan vekke mistanke, og for mer detaljer vises til EUROFEVER nettsider, referansene, og spesiallitteratur. Et raskt økende antall tilstander med tilhørende mutasjoner er beskrevet gjennom de siste 20 årene, og det kommer stadig nye. Fellesnevneren er genmutasjoner som fører til dysfunksjon i det medfødte immunsystemet, som disse sykdomsmekanismene har gitt ny kunnskap om (”modellsykdommer”).

Tabell 1

Autoinflammatoriske tilstander. FMF, familiær middelhavsfeber; MKD, mevalonate kinase deficiency; TRAPS, TNF-reseptor-mangel periodisk syndrom; CINCA, chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome; PAPA, pyogen steril artritt, pyoderma gangrenosum og akne syndrom; CRMO, chronic recurrent multifocal osteomyelitis; DIRA, deficiency of the interleukin-1–receptor antagonist; DITRA, deficiency of the interleukin-1–receptor antagonist; FCAS, familiært kulde autoinflammatorisk syndrom; MWS, Muckle–Wells syndrom; DADA-2, deficiency of ADA-2 (modifisert fra V. Hentgen og M. Gattorno, EULAR online course in pediatric rheumatology)

Diagnostikk og utredning

• Grundig klinisk undersøkelse inkludert leddstatus, neurologisk status og eventuelt lungefunksjonstest. Utelukk infeksjon.
• Vurder registreringer av feber og ledsagende symptomer samt gjentatt CRP under anfall
• Hb, hvite med diff, trc, eosinofile, CRP, SR, kreatinin, CK, ALAT, ASAT, LD, ferritin.
• ANA, ANCA, IgA, IgM, IgG, IgD, lymfocytter med CD4 og CD8
• Ved feber blodkultur x 3 uten antibiotikabruk
• Mantoux test/IGRA (Quantiferon)-test
• Serologi for EBV, CMV, HIV, ev andre
• Urin stix, ev dyrkning.
• Rtg thorax, ultralyd abdomen, CT bihuler ved mistanke om sinusitt.
• Ev. beinmargsaspirasjon
• Ev genetiske undersøkelser etter avtale med lab med spesialkompetanse på autoinflammatoriske sykdommer (Haukeland Universitetssykehus, ev utlandet)

Tilstanden debuterer oftest tidlig, men kan diagnostiseres i ulike aldre; i nyfødtperioden, som utredning av symptomer og funn senere i barneårene, og av og til først i voksen alder, eller gjennom utredning av en hel familie. Den primære utredningen vil vanligvis foregå i tett samarbeid mellom barnelege/barnerevmatolog, og andre spesialister som genetiker, øyelege, hudlege etc. Det anbefales at man i diagnostikk og oppfølging benytter seg av lokal, nasjonal og internasjonal ekspertise (EUROFEVER nettside med god informasjon om diagnostikk, gentester og om sykdommene for leger og familier). De fleste er svært sjeldne sykdommer, der det av naturlige årsaker kan være begrenset kompetanse ved mange barneavdelinger i Norge, utredning ved en barneavdeling med barnerevmatologisk kompetanse vil være nyttig.

Residiverende febersyndromer

Periodisk feber med aftøs stomatitt, faryngitt og adenitt (PFAPA) er hyppigst forekommende av febersyndromene i Norge. PFAPA debuterer oftest før 5 års alder med plutselig feber over 39 grader som varer 3-6 dager med halssmerter, after og høy CRP, og 2-6 ukers intervall mellom feberepisoder. God allmenntilstand også under anfall og symptomfrihet mellom episodene. Dersom man er rimelig sikker på at pasienten feiler dette og har utredet grundig uten å finne annen årsak til feber, kan prednisolon 1 mg/kg gis ved start av anfall og ev. neste dag, oftest med umiddelbar respons, selv om dette ikke er patognomonisk for PFAPA. Bruk av prednisolon er noe omdiskutert da enkelte mener at det kan medfører kortere intervall mellom feberepisoder. Tonsillektomi er rapportert effektivt, og kan/bør vurderes. Førsvoll og medarbeidere fant en insidens på 2,3/10000 hos barn < 5 år i Norge. Diagnostiske kriterier foreligger (Thomas et al), men 50 % av barn med andre autoinflammatoriske tilstander kan også oppfylle disse kriteriene;

• Residiverende feberepisoder med debut < 5 år
• Symptomer og minst en av følgende funn uten samtidig øvre luftveisinfeksjon:
  • aftøs stomatitt
  • cervical lymfadenitt
  • faryngitt
• Utelukkelse av syklisk neutropeni
• Asymptomatisk intervall mellom episodene
• Normal vekst og utvikling

• Familiær middelhavsfeber (FMF) er karakterisert av korte, gjentatte perioder 1-2 dager med smertefull peritonitt, plevritt og feber, men episodene har ikke et fast intervall. Hyppigst i familier fra Middelhavsland, ulike mutasjoner i MEVF gen er påvist. Behandling med colchicin er effektivt for 90 % og reduserer risiko for amyloidose.
• MKD (Mevalonat Kinase Deficiency, tidligere kalt Hyper Ig-D syndrom) kjennetegnes av episoder av 4-6 dagers varighet med feber, magesmerter, lymfadenopati, utslett og leddsmerter, ulikt intervall. Behandles med prednisolon 1 mg/kg ved anfallsstart. Kan ha økt serum IgD, men diagnosen stilles ved påvisning av mutasjon i MVK gen.
• TRAPS (Tumornekrosefaktor (TNF) reseptor-assosiert periodisk syndrom) gir feber som varer 5 dager til 3 uker, ulikt intervall, oftest ledsaget av muskelsmerter, fascitt/ pseudocellulitt, konjunktivitt og periorbitalt ødem. Autosomalt dominant arvegang med mutasjon i TNFR1-gen. Behandles med prednisolon og/eller IL1-blokade, for å kupere/forebygge episoder og amyloidose med nyresvikt som komplikasjon.

Andre autoinflammatoriske sykdommer

• Cryopyrin assosierte periodiske syndromer (CAPS); FCAS, MWS, CINCA er tre sykdommer med noen like kliniske trekk (utslett, feber, leddsmerter), men med ulik alvorlighetsgrad, se tabell 1. CINCA er den alvorligste og gir kronisk aseptisk meningitt og kan ubehandlet før til mental retardasjon og synstap. Alle er interleukin-1-assosierte autoinflammatoriske sykdommer, og IL-1 blokade er effektivt.
• Pyogene tilstander; PAPA, Majeed syndrom, DIRA, DITRA Kjennetegnes ved varianter av pyogen steril artritt/osteomyelitt, pyogena gangrenosum, cystisk akne
• Interferonopatier; CANDLE, SAVI Vaskulitt/vaskulopatier med debut iførste leveår, alvorlige tilstander med periodevis feber, hudsår, ”failure to thrive”. Behandling med kortikosterioder, JAK1/JAK2-blokker.
• Autoinflammasjon med immunsvikt; DADA-2 Tidlig debut av hjerneinfarkt, residiverende feber, nettformet (retikulært) utslett, mild immunsvikt. TNF-blokade aktuelt.
• CRMO (kronisk multifokal osteomyelitt) aktuell differensialdiagnose til bakteriell osteomyelitt (Se omtale i akuttveileder under kapittelet "Infeksjoner i bein og ledd")
• Systemisk juvenil idiopatisk artritt (Systemisk JIA/barneleddgikt/Stills sykdom, se avsnitt om JIA) (Se kapittel Juvenil idiopatisk artritt).

Behandling og oppfølging

Individuell oppfølging i samarbeid mellom fastlege, barnelege og eventuelt barnerevmatolog. Avhengig av diagnose kan prednison, colchicin, TNF- eller IL-1-blokade (anakinra, canakinumab) være aktuell behandling, se over.

Referanser

1. EUROFEVER https://www.printo.it/eurofever/
2. Federici S, Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases in childhood. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 263–76.
3. Berg S, Wekell P, Fasth A, et al. Autoinflammatory disorders, in Rezaei et al (eds.) Primary Immunodeficiency Diseases, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017.
4. Ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, Anton J, Barron KS, Brogan PA, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2015; 74:1636–44.
5. Genetikkportalens informasjon om gendiagnostikk for utvalgte febersyndromer: http://www.genetikkportalen.no/?act=tilst&TgID=1&katID=11&TilID=521
6. Førsvoll J, Kristoffersen EK, Øymar K. Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a population-based study. Acta Paediatr. 2013; 102: 187-92