Bakgrunn

• Cystisk fibrose (CF) er den vanligste livsbegrensende autosomalt ressesivt arvelige sykdommen blant kaukasere.
• Insidensen i Skandinavia er ca. 1: 5000. Antallet personer med CF i Norge er ca. 400, og over halvparten er i dag eldre enn 18 år. Median alder er ca. 27 år og forventes å øke, og forventet levealder internasjonalt er ca. 56 år.
• Sykdommen skyldes varianter (mutasjoner) i cystic fibrosis transmebrane conductance regulator (CFTR)-genet på kromosom 7. Genet koder for et kloridkanal-protein (CFTR-kanal) i epiteliale cellemembraner.
• Det finnes ulike funksjonsklasser av varianter i CFTR-genet som sier noe om effekten på proteinnivå. Fravær av, eller unormal funksjon/regulering av CFTR-kanal fører til unormal elektrolytt og væsketransport over cellemembranen. Dette fører til endret sekretsammensetning i eksokrine kjertler. CFTR-kanalen har sannsynligvis også andre funksjoner som foreløpig ikke er fullstendig kartlagt.

CF er en multiorgansykdom med manifestasjoner fra øvre og nedre luftveier (sekret-opphopning og bakterielle infeksjoner) og mage-tarm kanalen (eksokrin pankreasinsuffisiens hos 85 % av pasientene). Andre organer kan også være affisert (lever/galleveier, reproduksjonsorganer og muskel/skjelett). Det kliniske mangfoldet er stort bl.a. pga. et stort antall forskjellige CFTR-varianter. Flere «milde» varianter er beskrevet. Andre gener enn CFTR-genet har også betydning for hvordan sykdommen manifesterer seg («modifier genes»). Pasienter uten pankreasinsuffisiens har bedre prognose.

I mars 2012 ble CF inkludert i nyfødtscreeningen. De siste årene har det også kommet behandling med nye medikamenter som korrigerer eller modifiserer CFTR-proteinet slik at klorkanalen i cellemembranen virker bedre. Man forventer derfor ytterligere bedret prognose og levealder for CF-pasientene i årene som kommer.

Symptomer og funn

Målet med nyfødtscreening for CF er å diagnostisere nyfødte/spedbarn med CF før de utvikler symptomer. Nyfødtscreeningen dekker imidlertid ikke alle kjente varianter ved CF, og man må fortsatt tenke på CF hos spedbarn/barn med symptomer som nevnt under.

Det kliniske symptombildet ved CF kan være svært variabelt og symptomene kan oppstå enkeltvis eller flere samtidig. Hos spedbarn vil ofte symptomer på malabsorpsjon være mest fremtredende. Symptomer fra lunge og luftveier blir oftest mer fremtredende senere i barnealderen.

Hovedinndeling av symptomer og funn ved CF

Mage-tarm-pankreas-lever og malabsorpsjon

• Nyfødte: Medfødt tynntarmatresi eller mekonium ileus.
• Spedbarn/barn/ungdom/voksne: Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom (DIOS), rektalprolaps.
• Underernæring pga. pankreasinsuffisiens: «Faltering growth» (protein-kalori malnutrisjon). Voluminøse, fettrike avføringer. Magesmerter. Hypoproteinemi og ødemer. Lave nivåer av fettløselige vitaminer. Alvorlig anemi kan sees ved udiagnostisert CF. (OBS: Stor appetitt («ulvehunger») kan hos noen kompensere for malabsorpsjonen og medføre rimelig god vektøkning ved ubehandlet CF. Dette kan bidra til forsinket diagnose.). Utslett, som kan minne om eksem, kan ses sekundært til malabsorpsjon.
• Residiverende pankreatitt (hos pasienter med bevart pankreasfunksjon).
• Leversykdom: Prolongert neonatal ikterus. Steatose i lever (fettlever). Fokal biliær cirrhose eller multilobulær cirrhose. Gallesten.

Bihuler, lunge og luftveier

• Kronisk, produktiv hoste
• Kronisk luftveisobstruksjon. Tenk CF hos «astma»-pasienter med dårlig behandlingsrespons!
• Kroniske radiologiske lungeforandringer: Bronkiektasier, atelektaser, infiltrater, hyperinflasjon.
• Residiverende lungeinfeksjoner, spesielt kolonisering/infeksjon med «typiske CF-patogener»: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia etc.
• Urglassnegler/clubbing (sene tegn på kronisk lungesykdom/hypoksemi).
• Nasale polypper og/eller radiologiske forandringer i bihuler.

Salttapsyndrom

Akutt salttap (hyponatremi, hypokloremi; Pseudo Bartters syndrom) og kronisk metabolsk alkalose. OBS. Dette kan være CF-debutsymptom hos spedbarn!

Mannlig infertilitet pga. obstruktiv azoospermi

Nesten alle menn med CF (95–98 %) er infertile. Dette skyldes manglende utvikling av sædleder (Congenital bilateral absence of vas deference = CBAVD).

Diagnostikk og utredning

Ved nyfødtscreening for CF i Norge undersøkes først et enzym i blodet som kalles immunreaktivt trypsinogen (IRT). Dersom IRT er forhøyet går man videre med genetisk testing. Ved funn av to varianter i CFTR-genet som koder for CF-sykdom vil den nyfødte bli klassifisert som CF-screening positiv. Nyfødtscreeningen på OUS-Rikshospitalet varsler da enten Norsk Senter for CF på Ullevål Sykehus (NSCF) eller Barneklinikken på Haukeland Sykehus som går videre med diagnostisk utredning av barnet. Det gjøres da svettetest med kvantitativ måling av klor, ny genetisk testing med fasediagnostikk (inkluderer gentest av mor), elastase i avføring og gjentatt screeningprøve. Barnet vil da enten få diagnosen CF, kategoriseres som CF-screening positiv med inkonklusiv diagnose (CF-SPID) eller kun være bærer av CF (heterozygot).

Screeningen vil ikke finne alle med CF og det vil være både falske positive og falske negative i et screeningprogram. Hvis man mistenker CF og barnet ikke har testet positvt på nyfødtscreeningen skal det likevel gjøres utredning for CF (se under).

Diagnostiske kriterier for CF

Ett eller flere kliniske symptomer forenlig med CF

• eller søsken med sikker CF
• eller CF screening positiv

Og positiv svettetest (se under)

• eller to CFTR varianter påvist (se under)
• eller abnormal neseepitel ionetransport (gjøres ikke i Norge)

Svettetest  

Svettetest er førstevalg ved diagnostikk/mistanke om CF. Dette kan gjøres med to forskjellige metoder:

• Kvantiativ måling av klor (og natrium) konsentrasjon i svette (pilokarpin-iontoforese). Denne metoden ansees som best, men i Norge utføres den kun ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) og Oslo Universtitetssykehus (OUS). Kvantiativ måling av klor i svette skal utføres hos alle pasienter som er CF-screening positive.
• Måling av konduktivitet i svette, og ut ifra denne en beregning av klor (og natrium) konsentrasjon. Denne testen utføres på en rekke norske sykehus. Det anbefales imidlertid ikke at CF-diagnosen baseres på konduktivitetsmåling alene. På sykehus der man måler konduktivitet i svette må man være klar over at det er andre referanseverdier for konduktivitet i svette enn for kvantiativ klor måling.

Det er ingen nedre alders- eller vektgrense for svettetesting, men det kan ofte være problematisk å få samlet tilstrekkelig svette hos barn < 2 uker og < 3 kg. Barnet bør være klinisk stabilt, ikke dehydrert, ikke ødematøst og ikke være under behandling med systemiske steroider. Svette samles fra intakt, ikke-eksematøs hud.

Tolkning av klorverdier i svette (kvantitativ måling): 

• Patologisk: ≥ 60 mmol/L
• Grenseverdier: 30–59 mmol/L
• Normalt: < 30 mmol/L

Det er klorverdien som brukes diagnostisk, natriumverdien tillegges mindre vekt. Ved CF er natrium og klorid proporsjonalt forhøyet (< 15 mmol/L differanse mellom natrium og klorid) og klorid/natrium-ratio oftest > 1.

Tolkning av klorverdier i svette (konduktivitet): 

• Suspekt på CF: > 90 mmol/L
• Grenseverdier: 60–90 mmol/L
• Lite sannsynlig: < 60 mmol/L

CF diagnosen skal ikke baseres utelukkende på konduktivitetsmåling.

Svettetest bør gjentas i følgende tilfeller:

• Patologisk test: For å bekrefte diagnosen dersom dette ikke er gjort på annen måte - se nedenfor vedr. DNA-analyse.
• Grenseverdier eller resultat som gir mistanke om analysefeil (Na eller Cl > 150 mmol/L). Ved lave svetteverdier, men funn av to sykdomsgivende CFTR-varianter etter nyfødtscreening vil som regel genetikk være diagnostisk.
• Negativ test, men meget sterk klinisk mistanke om CF (1–5 % av pasienter med sikker CF har negativ svettetest).
• For lite svette i prøven.

Andre tilstander som kan gi (moderat) forhøyet saltinnhold i svette: Underernæring, dehydrering, binyrebarksvikt, hudlidelser, mukopolysakkaridoser og en del andre sjeldne tilstander, og visse medikamenter (antiepileptika). Gjenta svetteiontoforese etter at underernæringstilstanden/dehydreringen er normalisert.

DNA-analyse

Gjøres ved Avd. for med. genetikk, OUS, Ullevål (EDTA blod, mikroteknikk på premature etter avtale med laboratoriet). Kommersielle kit for testing av de vanligste varianter i CFTR-genet (delta F508 er hyppigst forekommende variant). Dersom to like varianter påvises (homozygot) er diagnosen som regel sikker. Hvis pasienten er sammensatt/compound heterozygot for to varianter det er testet for er diagnosen også som regel sikker, men det bør gjøres fasediagnostikk med maternell prøve i tillegg. Over 2000 forskjellige CF-varianter er beskrevet. En negativ DNA-analyse (ingen eller bare en kjent variant påvist) utelukker derfor ikke CF. Sekvensering av hele CFTR-genet er mulig for å identifisere sjeldne/ukjente varianter, ev. kan andre tilleggsundersøkelser gjøres. Prenatal diagnostikk er tilgjengelig. Oversikt over CFTR-varianter finnes i CFTR1-databasen (www.genet.sickkids.on.ca) og sammenheng mellom genotype og fenotype er beskrevet for mer enn 800 varianter i CFTR2-databasen (www.cftr2.org).

Supplerende diagnostikk som kan gi funn som indikerer CF

• Elastase-1 i avføring: Test på eksokrin pankreasfunksjon. Avføring sendes til laboratoriet uten tilsetning. < 200 mikrogram Elastase-1/gram avføring indikerer eksokrin pankreassvikt. Hos pankreasinsuffisiente CF-pasienter sees oftest betydelig lavere verdier. CF er vanligste årsak til eksokrin pankreasinsuffisiens i barnealder og ca. 85 % av norske CF pasienter er pankreasinsuffisiente.
• Mikrobiologisk diagnostikk: Prøve fra nedre luftveier (ekspektorat eller larynxaspirat) sendes Mikrobiologisk avdeling med opplysninger om CF-mistanke på rekvisisjonen (spesiell dyrkningsmetodikk for CF-mikrober). Funn av klassiske CF-mikrober (se under) kan styrke mistanken.
• Rtg thorax og ev. HRCT-thorax: Kronisk pregede lungeforandringer (infiltrater, atelektaser, hyperinflasjon, bronkiektasier, peribronkial veggfortykkelse etc.) kan styrke en ev. mistanke om CF.

Behandling og oppfølging

CF er en multiorgansykdom som krever en tverrfaglig behandlingstilnærming som også skal ivareta de psykososiale aspektene ved sykdommen. Det anbefales etablering av tverrfaglige team (lege, sykepleier, fysioterapeut, klinisk ernæringsfysiolog, sosionom, psykolog). Alle pasienter trenger forebyggende behandling i varierende grad. Behandlingen må derfor individualiseres. Målsetningen er å sikre god ernæringsstatus uten ernæringsmessige mangler, oppnå normal vekst og utvikling, forhindre/utsette progresjon av lungesykdommen og forebygge komplikasjoner. Vi vil her omtale følgende områder av behandling og oppfølging:

• Årsaksbehandling
• Gastrointestinal- og ernæringsbehandling
• Behandling av lunge- og bihulesykdom
• Andre komplikasjoner (diabetes, leddsmerter, nyrestein)
• Psykososial ivaretagelse
• Anbefaling om kontroller
• Retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og antibiotikabehandling

Årsaksbehandling

Det finnes i dag (juni 2023) fire forskjellige preparater som motvirker klorkanaldefekten ved CF, og disse kalles CFTR-modulatorer. Preparatene refunderes på H-resept (ICD-10 E84).

Kalydeco^® (ivacaftor) ble utviklet for klasse III-varianter og har vist seg å gi betydelig bedret lungefunksjon, ernæringstatus og livskvalitet samt redusert infeksjonshyppighet hos CF-pasienter med G551D-variant. Behandling med Kalydeco^® tabletter er indisert fra 6 års alder hos pasienter som veier 25 kg eller mer, og Kalydeco^® granulat er indisert hos pasienter som veier mer enn 5 kg. Pasientene må ha en av følgende (klasse III)-varianter i CFTR-genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R. Behandling med Kalydeco^® tabletter er også indisert fra 18 års alder hos pasienter som har en R117H-variant i CFTR-genet. En utvidelse av indikasjonen for Kalydeco^® til klasse IV-VI varianter er nå godkjent i USA, men p.t. ikke i Europa.

Orkambi^® (lumacaftor/ivacaftor) er utviklet for å bedre klorkanalfunksjonen hos CF-pasienter med delta F508-variant. Orkambi^® er mindre effektiv enn Kalydeco^®. Behandling med Orkambi^® er per i dag godkjent fra 2 års alder hos pasienter som er homozygote for delta F508-variant i CFTR-genet.

Symkevi^® (tezacaftor/ivacaftor) tabletter i kombinasjon med ivacaftor tabletter er utviklet for behandling av pasienter som er homozygote for F508del-varianten, eller som er heterozygote for F508del-varianten og har én av følgende varianter i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR)-genet: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789 + 5G→A, 3272 26A→G og 3849 + 10kbC→T.  Behandling er godkjent og refundert fra 6 år.

Kaftrio^® (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) i kombinasjonsregime med ivakaftor er en trippelkombinasjon som er utviklet til behandling av cystisk fibrose hos pasienter ≥ 6 år som har minst én F508del-variant. Kaftrio^® + Kalydeco^® har betydelig effekt på lungefunksjon, ernæringstilstand og reduksjon i lungeinfeksjoner.

For utfyllende informasjon om CFTR modulatorer se felleskatalogtekstene og NSCF sine nettsider med behandlingsråd/protokoll.

Gastrointestinal- og ernæringsbehandling

Pankreasenzymer

Alle pasienter med pankreasinsuffisiens skal ha pankreasenzymer til alle måltider som inneholder fett og protein (inkludert småmåltider og snacks). Måltider som inneholder mye fett trenger mer enzymer. Enzymer bør imidlertid også tas til matvarer med lite fett, men med mye proteiner f.eks. magert kjøtt/mager fisk, fettfrie meieriprodukter/melkedrikker og saftbaserte næringsdrikker. Til mat og drikke som har sukkerarter som eneste energigivende næringsstoff trengs ikke enzymer, f.eks. frukt (med unntak av avocado), grønnsaker og saft. Enzymer taes som oftest ved måltidets start. Delte doser anbefales dersom måltidet er av en viss varighet (ved måltidets start og underveis/rett etter måltidet). Enzymgranula må ikke tygges/knuses, og kapslene bør svelges hele med tilstrekkelig væske.

I tillegg til at dosering er avhengig av matmengde (først og fremst fettinnholdet), vil det også være individuelle forskjeller mht. enzymbehov. Klinisk ernæringsfysiolog kan bistå.

En generell anbefaling er å starte med relativt lav dosering, og øke enzymdosene gradvis og vurdert opp mot: Konsistens, hyppighet og synlig fett i avføringen, gastrointestinale symptomer (smerter, luftplager og mye rumling i magen), samt vektutvikling.

Totalt enzyminntak bør vanligvis ikke overstige 10 000 Enheter (E) lipase/kg kroppsvekt/døgn eller 2500 E lipase/kg kroppsvekt/måltid over tid. En bivirkning av for høy dosering kan være treg mage/obstipasjon. Enkelte pasienter, særlig barn i vekst kan trenge høyere dosering i perioder. Anbefalt mengde lipaseenheter per g fett varierer. Retningslinjer fra Australia anbefaler fra 500 til maks 4000, mens de europeiske anbefaler fra 2000 til maks 4000 E/g fett. Noen pasienter opplever at de trenger mindre enzymer enn før etter oppstart av CFTR-modulatorer (spesielt Kaftrio^®).

Utilfredstillende effekt av pankreasenzymer kan skyldes lav pH i duodenum pga. redusert bikarbonatutskillelse fra pankreas. Behandling med syrehemmer (H₂-antagonist eller protonpumpehemmer) kan forsøkes ev. enzympreparatet Pertzye^® som inneholder bikarbonat.

I Norge er ofte Creon^® det enzympreparatet som brukes. Det finnes i følgende varianter:

• Enterokapsler (tallet viser lipaseenheter per kapsel): Creon^® 10 000, Creon^® 25 000, Creon^® 35 000.
• Granula (til spedbarn og småbarn): Kreon für Kinder med 5000 lipaseenheter per måleskje (måleskjeen følger preparatet). Det må søkes om registreringsfritak og sendes søknad til Helfo om dekning av utgifter.

Tabell 1. Veiledende dosering av pankreasenzymer

Vitamin og mineraltilskudd

Pasienter med pankreassvikt har ofte behov for høye doser med fettløselige vitaminer. I Norge er det ofte DEKAs som er brukt. Dette er definert som et legemiddel i Norge. CF-lege må søke Legemiddelverket om godkjenningsfritak og søke Helfo om dekning av utgifter for den enkelte. Tilskuddet finnes i flytende form, som tyggetablett og 2 ulike typer kapsler.

Vanligvis startes DEKAs i løpet av de første 3 levemånedene, og man starter med 0,5 ml x 1, deretter 1 ml x 1 fra 6 md. alder. Annet vitamin D-tilskudd seponeres ved oppstart av DEKAs. For mer informasjon om innhold og veiledende dosering av de ulike preparatene se tabell 3 og 4.

Tabell 2. Anbefalt inntak av fettløselige vitaminer ved pankreassvikt

Pasienter uten pankreassvikt har først og fremst behov for tilskudd av vitamin D.

Spedbarn:

Følg samme anbefaling som for friske. Dvs. at barn som ammes skal ha tilskudd av 10 μg/dag fra ca. 1 ukes alder. Hos barn som delammes skal mengden reduseres avhengig av hvor mye morsmelkerstatning barnet får, og barn som kun får morsmelkerstatning skal ikke ha tilskudd. D-vitamin skal gis i form av D-vitamindråper eller D-spray. Tran anbefales ikke første leveår.

Over > 1 år:

Tran eller eventuelt annet D-vitamintilskudd dersom tran ikke aksepteres/tolereres. 10–20 μg/dag ved oppstart.

Erfaringsmessig trenger en del pasienter høyere tilskudd av vitamin D for å opprettholde god status gjennom vinteren.
Ved lave blodverdier for vitamin A eller E, anbefales tilskudd av disse i tillegg.

Det anbefales årlige målinger av fettløselige vitaminer i blod. Hos pasienter både med og uten pankreassvikt vurderes behov for andre vitaminer eller mineraler ut fra blodprøvesvar eller ved opplysninger som viser for lavt inntak via kosten.

Det anbefales at nivået av vitamin D er på minst 75 nmol/L.

Ved oppstart av Kaftrio^® er det anbefalt å måle nivå av fettløselige vitaminer etter 3 md., da man i en del tilfeller har sett at vitamin A nivå stiger mer enn ønskelig. Dersom man gjør endringer i tilskudd anbefales det å kontrollere nivået etter 3–4 md.

Tabell 3: Innhold i DEKAs

*Betakaroten er forstadiet til aktivt vitamin A og omdannes i kroppen til vitamin A etter behov. Gir ikke risiko for hypervitaminose A

Tabell 4: Veiledende daglig dosering av DEKAs

*Kombiner gjerne en DEKAS Plus tyggetablett/Softgel med en DEKAS Essential dersom det er behov for mer enn 1 stk

Se også NSCFs nettsider for mer informasjon om vitamintilskudd ved CF.

Ernæring

Flere studier har vist en klar sammenheng mellom god ernæringsstatus, lungefunksjon og prognose. I de senere år med bedret behandling, innføring av nyfødtscreening og CFTR-modulatorer har overvekt og fedme blitt en økende problemstilling også i CF populasjonen. Regelmessig måling av vekt og høyde, beregning av KMI og føring av percentil-kurver er et helt nødvendig hjelpemiddel. Målsetningen er normal vekst- og vektutvikling.
Hos barn tilstrebes vekt-for-lengde ≥ 50 percentilen for de < 2 år, og BMI ≥ 50 percentilen for de i alderen 2–18 år.
Hos voksne tilstrebes KMI > 20 kg/m², ideelt 22 hos kvinner og 23 hos menn.

For å enda bedre kunne vurdere ernæringsstatus vil måling av kroppssammensetning være ønskelig f.eks. ved bruk av impedansevekt eller DXA. Høy fettmasse og lav muskelmasse er ikke gunstig med tanke på lungefunksjon, og kan gi dårligere sydomsprognose.
Ernæringsrelaterte blodprøver (inkl. vitaminanalyser) bør følges minst årlig.

Energibehovet ved CF angis gjerne som 120–150 % av estimert behov hos friske, men kan være både lavere og høyere. Bruk av CFTR-modulatorer kan reduserer energibehovet, mens behovet generelt øker med økt sykdomsgrad. Redusert appetitt knyttet til infeksjoner, forverring av lungesykdom, mageplager og gastroøsofagal refluks er ikke uvanlig. Ernæringstiltak må tilpasses individuelt, i første omgang ved å optimalisere matinntaket (hyppige måltider, energitett kost/økt andel fett i kosten). Hvis dette ikke er tilstrekkelig til å dekke behovet for tilfredsstillende vekst/vektutvikling, bør aktuelle berikningsprodukter eller næringsdrikker forsøkes i tillegg. For enkelte er tilleggsernæring gjennom gastrostomi aktuelt.

Barn med med CF som har uforklarlig dårlig tilvekst må undersøkes/vurderes mht. følgende: 

• Malabsorpsjon, f.eks. lav enzymdosering og synlig fett i avføring. Pankreassuffisiente barn bør revurders med fekal elastase.
• Energi- og næringsinntak og enzymdosering relatert til fett i måltider (Klinisk ernæringsfysiolog, kostdagbok).
• Serum-vitaminer A, D, E og INR.
• Urin og serum-elektrolytter. Urin Na < 20 mmol/L indikerer lav total kropps-natrium, og krever korrigering for at vektøkning skal oppnås.
• CF-relatert diabetes.
• Gastrointestinale årsaker som bakteriell overvekst, obstipasjon, laktoseintoleranse, cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom, giardiasis eller korttarmsyndrom (hos de med tidligere tarmkirurgi).
• Kumelkproteinallergi (spedbarn).

Klinisk ernæringsfysiolog bør gi råd i forebyggende og behandlende hensikt både med tanke på overvekt og undervekt.

Salt og salttilskudd

Pasienter med CF har høyere natriumbehov på grunn av økt tap gjennom svette, spesielt i varmt vær, under trening eller i perioder med dårlig helse. De er utsatt for raskere tap av saltlageret i kroppen, og hos noen bør dette medføre ekstra salttilskudd i kosten. Ved bruk av effektive CFTR-modulatorer (Kaftrio^®) kan natriumbehovet være som hos friske personer. Natrium er avgjørende for vekst og opprettholdelse av hydrering. De nåværende retningslinjene for Europa og Storbritannia anbefaler ikke rutinemessig tilskudd, men oppfordrer til en individualisert tilnærming. Nåværende anbefaling er å gi ekstra natrium ved varmt vær og mosjon, og salttilskudd bør vurderes for spedbarn ved bekymringsfull vekstutvikling. Det blir imidlertid tydeligere at enkelte sentre bruker salttilskudd som rutine, inkludert i USA. I Norge anbefaler vi derfor nå salttilskudd til alle spedbarn, også de som har fått CF-diagnose etter nyfødtscreening. Spedbarn er mer utsatt på grunn av lavt natriumnivå i både morsmelk (15 mg/100 ml, eller 0,65 mmol/100 ml), standard morsmelkerstatninger (17–24 mg/100 ml, 0,7–1 mmol/100 ml) og spedbarnsmat. Det har vist seg at spedbarn < 3 md. alder har lavere clearance for natrium uavhengig av deres totale kroppsnatrium- eller serumnivå, slik at testing av urinnatrium i tidlig alder er en dårlig indikator for natriumstatus.

Gjeldende anbefaling for tilskudd til spedbarn er NaCl 1 mmol/ml, 1–2 mmol per kg kroppsvekt/dag som kan fordeles på flere av måltidene.

Natriumtilskudd bør kontinueres til barnet er helt over på fast føde og man ev. kan salte litt ekstra i maten.

Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom (DIOS) 

DIOS er en inkomplett eller komplett tarmobstruksjon i terminale ileum eller colon ascendens pga. seigt tarminnhold som adherer til tarmveggen (tidligere kalt mekonium ileus ekvivalent). Det kan gi kroniske, residiverende eller akutte magesmerter. Smertene er oftest lokalisert til høyre fossa iliaca hvor man ev. kan palpere en oppfylning. Det er oftest en partiell obstruksjon, men kan gi manifest ileus: Rtg. oversikt abdomen viser dilaterte tynntarmsslynger ev. med luft-væske speil, «bubbly» fekalmasser i ileocecalområdet. Tilstanden kan forveksles med akutt appendicitt og kan medføre invaginasjon av tarm. Rtg. tarmpassasje med røntgenkontrastmiddelet Gastrografin^® er både diagnostisk og terapeutisk. På bakgrunn av klinikk og diagnostikk deles DIOS inn i to typer:

• Fullstendig (komplett/akutt) DIOS: Intestinal obstruksjon i terminale ileum og coecum med oppkast av galle og økende kolikklignende magesmerter.
• Ufullstendig (inkomplett/subakutt) DIOS: Ufullstendig intestinal obstruksjon i terminale ileum og coecum med varierende symptomer som tilbakevendende magesmerter og kvalme, oppblåst mage og spisevegring uten oppkast.

I tilfeller der det er vanskelig å avgjøre om pasienten har en fullstendig eller en ufullstendig DIOS, skal pasienten begynne behandling som ved en ufullstendig DIOS.

Behandlingstrinn ved DIOS

Initialt: For avklaring av diagnosen og grad av tarmobstruksjon anbefales det at man bestiller røntgen tarmpassasje med diagnostisk Gastrografin^® (doseres av radiolog). Røntgen tarmpassasje gjort i diagnostisk øyemed kan også være terapeutisk.

Hvilket trinn man starter spesifikk behandling av DIOS på er avhengig av symptomvarighet, grad av obstruksjon, oppkast/brekninger og klinisk status. Oppstart av behandling ved trinn 1 og 2 kan ev. utføres poliklinisk (ufullstendig DIOS), vurder å starte på trinn 3 ved medtatt pasient som krever innleggelse (fullstendig DIOS). Ved utilstrekkelig effekt av behandling for ufullstendig DIOS, behandles pasienten som en fullstendig DIOS:

Trinn 1: Per oral rehydrering med væske kombinert med avføringsmiddel som inneholder polyetylenglycol som Coloprep^®, Laxabon^® og Movicol^®. Behandlingen kan også gis via nasogastrisk sonde.

• Avføringsmiddelet (for eksempel Laxabon^®) blandes ut som beskrevet i pakningsvedlegget. Anbefalt dosering ved DIOS er 2 g/kg/dag (max. 80–100 g/dag). Dosen fordeles over 8 timer.
• Alternativt finnes ferdigblandede avføringsmidler som isoosmotisk væske. Anbefalt dosering er 20–40 ml/kg/t (max 1 l/t) og gis over 8 timer.

Trinn 2: Terapeutisk Gastrografin^® (Natriumamidotrizoat 370 mg I/ml) røntgenkontrastmiddel med høy osmolaritet per os eller i nasogastrisk sonde.

• 50 ml Gastrografin^® i 200 ml vann eller juice gis til barn under 6 år.
• 100 ml Gastrografin^® i 400 ml vann eller juice gis til voksne og barn over 6 år.
• Dosene halveres dersom det er nødvendig med gjennomskylling flere dager på rad.

Trinn 3: Intravenøs rehydrering, aspirering av mageinnhold gjennom nasogastrisk sonde og Gastrografin^®-klyster.

• 50 ml Gastrografin^® blandes ut i 200 ml vann gis til barn under 6 år.
• 100 ml Gastrografin^® blandes ut i 400 ml vann gis til barn over 6 år og voksne.
• Halvparten av dosen kan gjentaes påfølgende dager ved behov.
• Vurder kirurgisk tilsyn!

Trinn 4: Rtg colon med gjennomlysing og rektal installasjon av Gastrografin^® 100 ml blandet ut i 400 ml vann under hydrostatisk trykk slik at man når terminale ileum. Vurder halvering av mengde rektalvæske hos barn under 6 år. Alternativt må dette gjøres med coloskopi. Pasienten skal ha kirurgisk tilsyn!

Barnekirurg/gastrokirurg må involveres på et tidlig stadium og kirurgisk tilsyn må rekvireres dersom det er klinisk mistanke om ileus, ved uttalte magesmerter, ved tvil om diagnosen eller dersom det ikke respons på iverksatt behandling. Kirurgisk intervensjon er forbundet med høyere komorbiditet og mortalitet enn de andre ovenstående behandlingsprosedyrer. Ved behov for kirurgi bør utskylling via enterostomi vurderes fremfor ileocoecal reseksjon.

Pasienten bør følges av erfaren sykepleier som har erfaring med pasienter med DIOS/magesmerter. Det anbefales å vurdere intravenøs hydrering/rehydrering under hele behandlingen. Bruk av avføringsmidler og kontrastmidler kan være forbundet med raske væskeskift og elektrolyttforstyrrelser. Det er viktig med monitorering av puls, BT, blodprøver (Na, K, Cl, Ca, S/B, osmolalitet) samt brekningsfrekvens. I tvilstilfeller bør behandlende lege kontakte CF-spesialister for veiledning.

Da én episode med DIOS er en risikofaktor for tilbakefall, bør man unngå dehydrering, sikre adekvat enzymdosering og vurdere vedlikeholdsbehandling med Movicol^® 0,5–1 g/kg/dag (maks. 40 g/dag) i 6–12 måneder.

Leversykdom ved CF

Det er et bredt spekter av hepatobiliære komplikasjoner som oppstår hos CF-pasienter. Dette inkluderer steatose og fokal eller multilobulær biliær cirrhose, neonatal kolestase i spedbarnsalder (konjugert hyperbilirubinemi som er sekundær til gallekanalobstruksjon), gallestein og kolecystitt i senere barndom og unormalt forhøyete transaminaser. Intermitterende forhøyede levertransaminaser er vanlig, dette observeres hos nesten alle barn med CF innen de når voksen alder, og dette korrelerer ikke alltid med forekomsten eller alvorlighetsgraden av CF-relatert leversykdom. Et fåtall barn med CF debuterer med kolestase. Det er overhyppighet av hypoplastisk galleblære, gallekonkrementer og sludge hos CF-pasienter.

Den rapporterte forekomsten av leversykdom ved CF varierer i henhold til definisjonene som brukes. Tilstanden kan utvikles snikende, eventuelt uten symptomer, og udiagnostisert kan pasientene debutere med portal hypertensjon med varicer og blødning. Klinisk viktig cirrhose påvirker mellom 20–30 % av CF pasienter og tilhørende portal hypertensjon rammer 5–10 %. Symptomatisk leversykdom er rapportert som dødsårsak hos kun 2,5 % av CF-pasienter. Median alder ved presentasjon av leversykdom er 8–10 år. Insidensen stiger ikke gradvis med alder, men synes å nå en topp mellom 10–20 års alder og er vanligst hos gutter (3: 1). Det er ingen kjente genotype-fenotype korrelasjon, men det er en høy familiær forekomst og sterk tilknytning til visse polymorfismer som kan være prediktive for fremtidig sykdom, for eksempel har personer som er heterozygote for alfa-1-antitrypsin-Z-allel 7 ganger økt risiko for cirrhose.

Steatose (fettlever)

Leveraffeksjon ved CF er svært vanlig og steatose og lett forhøyede aminotransferaser er ikke sjeldent forekommende, spesielt i småbarnsalderen. Steatose er derfor et relativt vanlig ultralydfunn, som forekommer hos 23–75 % av pasientene med CF (europeisk populasjon). Patogenesen er uklar, selv om det er antydet at det kan oppstå sekundært til fettsyre, kolin eller karnitinmangel eller insulinresistens. Hvordan steatose utvikler seg videre og hvor ofte det progredierer til levercirrhose, er fortsatt ukjent. Steatose i seg selv, uten hepato-splenomegali og med normale transaminaser, er ikke indikasjon for oppstart med ursodeoksykolsyre.

Diagnose av CF-leversykdom

Det finnes ingen enkelt gullstandard for diagnose av leversykdom, men man bør være oppmerksom på følgende.

• Palpasjon av forstørret lever og/eller milt.
• Rutinemessig årlig vurdering av ultralyd. Andre indikasjoner for ultralyd er vedvarende økte transaminaser ved 3 påfølgende målinger over 12 måneder, forhøyet GT, klinisk hepatomegali eller splenomegali.
• Leverenzymer (ALAT og ASAT) har dårlig sensitivitet og spesifisitet. Vurder legemiddelårsaker. Det anbefales i tillegg til leverenzymer årlig kontroll av GT, og leverfunksjonsprøver (bilirubin, albumin og INR).

Forhøyet ASAT/ALAT (> 1,5 x øvre referanse grense) bør kontrolleres hver 3.–4. md. Ved vedvarende forhøyede ASAT/ALAT eller suspekte funn ved ultralydundersøkelse (fokal fibrose, cirrhose), bør leverbiopsi vurderes.

Behandling av CF-leversykdom

Behandling er aktuelt ved vedvarende forhøyede leverenzymer eller begynnende/manifest leversykdom (verifisert ved UL og/eller biopsi): Ursodeoksykolsyre (Ursofalk^®): 20 mg/kg/d delt på 2 doser. Doseøkning til 25 mg/kg/d dersom ingen reduksjon av ASAT/ALAT i løpet av 3 md. Ved behov for lungetransplantasjon må også leverstatus kartlegges og om nødvendig må pasienten også få ny lever.

Behandling av lunge- og bihulesykdom

Til alle pasienter med CF anbefales forebyggende og/eller slimdrenerende lungebehandling. Behandlingsbehovet varierer og må individualiseres avhengig av symptomer og sykdomsaktivitet over tid. («Grunnpakke» i gode faser som trappes opp ved symptomøkning).

Lungebehandlingen består av

• Inhalasjonsbehandling (mukolytika, isotont og hypertont saltvann og beta-2-agonister).
• Lungefysioterapi: Forebyggende og sekretmobiliserende behandling.
• Ev. systemisk antiinflammatorisk behandling.
• Antibiotikabehandling av lungeinfeksjoner (systemisk, inhalasjon).

Inhalasjonsbehandling

Bør kombineres med/tas i tilknytning til fysioterapi/sekretmobilisering. Målsetningen er å bidra til sekretmobilisering ved å redusere luftveisobstruksjon og å redusere sekretets viskositet. Inhalasjonsbehandlingsopplegget (medikamentvalg og hyppighet av inhalasjoner) må tilpasses for hver enkelt pasient i forhold til effekt og for å unngå at behandlingen blir for omfattende og tidkrevende.

• Dornase alfa (Pulmozyme^®) er det eneste mukolytikum med dokumentert effekt ved CF.  Medikamentet reduserer viskositeten i infisert luftveissekret ved å spalte ekstracellulært DNA fra granulocytter i sekretet. Medikamentet bør inhaleres etter slimdrenasje for å unngå at det hostes opp etter medisinering. Dosering: Pulmozyme^® 1 mg/ml: 2,5 ml (=1 ampulle) ufortynnet en gang daglig
• Hypertont saltvann: Virker «hydrerende» på slimhinnen ved å trekke til seg væske. Har effekt på mukociliær clearence og lungefunksjon, samt reduksjon av eksaserbasjoner. Det er i den senere tid kommet flere studier som viser effekt av behandlingen også hos små barn under 6 år. Dosering: NaCl 5–7 %: 4 ml inhaleres en til flere ganger daglig i tilknytning til sekretmobilisering. Fordi behandlingen kan gi hoste og bronkospasme, bør pasienten inhalere beta-2-agonist først. I Norge brukes oftest NaCl 1 mmol/L (5,85 %) konsentrat til infusjonsvæske som inhalasjon. For utprøving av toleranse anbefales det at barnet har lært å blåse reprodusebare flow-volum-kurver.
• Beta-2-agonister: Det foreligger ikke sikker dokumentert effekt eller konsensus vedrørende bruk. En del CF pasienter har imidlertid bronkial hyperreaktivitet og vil ha nytte av beta-2-agonist. Utprøving i tilknytning til slimdrenasje i samarbeid med fysioterapeut kan være nyttig for å evaluere effekt. Korttidsvirkende beta-2-agonist (Salbutamol; Ventoline^® inhalasjonsvæske): 0,05–0,15 mg/kg (blandet med NaCl 9 mg/ml eller endosebeholdere: 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml). Inhaleres en til flere ganger daglig i tilknytning til sekretmobilisering. Langtidsvirkende beta-2-agonist kan vurderes ved sikker bronkial hyperreaktivitet med obstruksjon.
• Anti-inflammatorisk inhalasjonsbehandling: Meta-analyser har ikke kunnet dokumentere effekt av inhalasjonssteroider ved CF. Brukes lite til barn med CF i Norge. Mer utstrakt bruk i andre land. Kan forsøkes ved sikker bronkial hyperreaktivitet. Effekten bør evalueres med lungefunksjonstesting.

Lungefysioterapi

Forebyggende og sekretmobiliserende behandling: Lungefysioterapi er en av hjørnesteinene i den daglige behandlingen. Målsetningen er å forebygge infeksjoner og parenkymskader, ivareta/bedre arbeidskapasitet og å forebygge holdningsendringer. Noen pasienter trenger kun forebyggende behandling, mens andre i tillegg trenger slimdrenerende behandling.

Overordnet målsetning er at behandlingen skal være effektiv, skånsom, selvstendiggjørende og motiverende på kort og lang sikt. Det finnes flere drenasjemetoder som kan brukes alene eller i kombinasjon (aktiv syklus, autogen drenasje, PEP, fysisk aktivitet med lungedrenasje). Valg av drenasjemetode avhenger av pasientens tilstand og forutsetninger. Dette varierer med alder og sykdomsutvikling. Pasient, pårørende og ev. støttepersonell i skole/barnehage vil trenge opplæring og regelmessig oppfølging av kvalifisert fysioterapeut. Lungefysioterapi ved CF er grundig beskrevet i en norsk bok (Sandra Gursli: Lungefysioterapi – En dynamisk prosess).

Systemisk anti-inflammatorisk lungebehandling

Studier har vist effekt av systemiske steroider, men det anbefales ikke rutinemessig til barn pga. uønskede bivirkninger. Brukes lite til barn i Norge, men kan i enkelte tilfeller være aktuelt ved alvorlige pulmonale forverringer.

Studier har vist en moderat effekt av ibuprofen (NSAID), men det brukes lite i Norge bl.a. pga. smalt terapeutisk vindu. Nye anti-inflammatoriske midler er under utprøving og kan bli aktuelle i fremtiden.

Antibiotikabehandling av lungeinfeksjoner

Personer med CF har ikke generelt svekket immunforsvar. Det lokale slimhinneforsvaret i luftveiene er imidlertid redusert pga. endret overflate-miljø, unormalt sekret og redusert mukociliær clearence. Dette medfører en betydelig økt risiko for bakteriekolonisering og infeksjoner i øvre og nedre luftveier med en unormalt kraftig lokal inflammasjonsrespons og vevsdestruksjon over tid. Det bakterielle panoramaet er spesielt, og tidlig påvisning av mikrober er avhengig av bakteriologisk overvåkning med prøvetaking hver 4.–6. uke. Tidlig innsatt behandling med aggressiv bruk av antibiotika er en viktig del av behandlingsstrategien ved CF. Se eget avsnitt om retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og antibiotikabehandling ved CF.

Nese-bihule komplikasjoner

De fleste pasienter med CF har hypoplastiske bihuler. Det er høy forekomst av polypose (nese/bihuler) og kronisk sinusitt. Bihulene kan være et reservoar for bakterier som spres til nedre luftveier. CT og ev. MR av bihuler bekrefter diagnosen, og det bør etableres kontakt med ØNH-lege. Symptomatisk behandling med saltvannskylling med hypertont saltvann (3–7 %) 5–10 ml x 2 (< 12 år) og 20 ml x 2 (fra 12 år) anbefales ved symptomer fra nese og bihuler. Nasale steroider kan forsøkes ved polypose. Kirurgisk behandling er ofte aktuelt, og bør gjøres av ØNH-kirurg med erfaring i behandling av CF pasienter.

Andre komplikasjoner

Diabetes ved CF: Utvikles hos CF-pasienter, oftest hos pasienter med pankreasinsuffisiens. Økende forekomst med økende alder: 10 år: 1,5 %, 20 år: 13 %, 30 år: 50 %. Ofte snikende debut uten klassiske diabetessymptomer. Sjelden ketoacidose. Oral glukosetoleransetest anbefales årlig fra 10 års alder, samt ved uforklarlig forverring av lungefunksjon, ernæringsstatus eller allmenntilstand. Behandles med langtidsvirkende og ev. hurtigvirkende insulin.

Leddsmerter (atropatier): Dette er relativt vanlig hos CF-pasienter. Kan skyldes sirkulerende immunkomplekser. Leddsmerter er ofte forbigående og kan behandles med NSAIDs. Ved uttalte symptomer med varighet av leddsmerter over 2 uker og ved mistanke om atrtitt, er det anbefalt henvisning til barnerevmatolog. Det kan være aktuelt med immunmodulerende behandling.

Nyrestein: Forekommer med økt hyppighet hos eldre CF-pasienter. Det viktigste er å være klar over dette for å kunne diagnostisere og gi adekvat behandling ved behov.

Psykososial ivaretakelse og rettigheter

CF er en kronisk og progredierende multiorgansykdom som påvirker hele familien. Barnet har rett til grunnstønad og oftest også hjelpestønad. Pleiepenger og opplæringspenger kan være aktuelt å bruke i perioder.

Det vil ofte være behov for hjelp til tilrettelegging av hverdagen, inkludert barnehage og skole. Etablering av lokal ansvarsgruppe og utarbeiding av individuell plan (pasientrettighet) anbefales. Kontakt med sosionom anbefales og veiledning fra NSCF vil være svært nyttig.

Psykolog bør være et lavterskeltilbud ved CF og inngå i det rutinemessige behandlingstilbudet. I samarbeid med andre profesjoner og der det er hensiktsmessig bør psykologen ha en ledende rolle i håndtering av manglende etterlevelse av behandlingsråd.

Psykologen kan bidra med evidensbaserte metoder som f.eks. kognitiv atferdsterapi for å behandle stress og problemer knyttet til spising/måltider og sette fokus på problemer knyttet til kroniske smerter og segregering.

Anbefaling om kontroller

Blodprøver (årlig kontroll)

Hb, hvite, diff, trc, MCV, MCH, CRP, Na, K, Cl, kreatinin, ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, INR, amylase, total IgE, Aspergillus IgE, Aspergillus IgG, IgA, IgG, IgM, Vit A, Vit E, 25(OH)-Vit D, s-jern, ferritin, TIBC, transferrinreseptor, Vit B12, S-folat, fastende glukose, HbA1c, kolesterol, triglyserider, transglutaminase-IgA. (Ved avansert CF-sykdom: SR, og ved avansert levercirrhose: AFP.)

Lungefunksjonsundersøkelser

Barn 5–18 år

• Hver kontroll: Spirometri.
• Årlig i forbindelse med ergospirometri fra 8 års alder: Pletysmografi, diffusjonstest.
• Årlig fra 8 års alder: Ergospirometri (CPET) med bestemmelse av O₂-opptak (VO₂-peak).
• For de som ikke kan utføre ergospirometri anbefales årlig 6 minutters gangtest.
• Årlig: Bestemmelse av lung clearence index (LCI) ved N₂-utvasking. LCI er et mål på ventilasjonsdistribusjon i lungene, og har vist seg å korrelere bedre med HRCT-funn enn f.eks. FEV1, og kan være nyttig i tidlig diagnostikk av lungeforandringer (fra 3 års alder). Er ikke tilgjengelig på alle sykehus.

Øvrig

• Reversibilitetstest med beta-2-agonist: Ved mistanke om reversibel bronkial obstruksjon (astma eller allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA)).
• Provokasjonstest med hypertont saltvann: Tester toleranse for hypertont saltvann.
• Forsert ekshalert nitrogenoksyd (FE_NO): Ved mistanke om eosinofil inflammasjon (astma, allergi, allergisk bronkopulmonal aspergillose).

Mikrobiologiske prøver

Bakteriologisk dyrkning av nedre luftveissekret (ekspektorat eller larynx-aspirat hos pasienter som ikke hoster opp sekret selv) anbefales hver 4.–6. uke og ved symptomer på infeksjon. Flere pasienter har nå redusert slimmengde pga. behandling med CFTR-modulatorer, og det er vist at indusert sputum (fra 5 års-alder) gir like gode prøver som bronkialskyllevæske fra to lungelapper. På rekvisisjonen skal det stå “CF-dyrkning” og man bør angi om pasienten har en pågående forverring. Bakterie-dyrkning må skje med adekvat metodikk.

På klinisk indikasjon og rutinemessig en gang årlig: Nedre luftveisprøve for diagnostikk av sopp (gjærsopp, muggsopp) og mykobakterier (direkte mikroskopi og dyrkning).

Radiologi

Hvert år, ev. alternerende med HRCT-thorax: Rtg. thorax (kronisk pregede lungeforandringer, infiltrater, atelektaser, hyperinflasjon).

Hvert 2.–3. år fra 4–6 års alder: HRCT-thorax (bronkiektasier, peribronkial veggfortykkelse, air trapping, slimplugging, infiltrater, atelektaser).

Hvert år: Ultralyd lever/milt/galleganger med flowundersøkelse av levervener og ev. elastografi.
Lever – Steatose? Fokal fibrose/cirrhose? Portal hypertensjon?
Galleveier – Kolestase? Konkrementer/sludge/mikrogalleblære?
Milt – Forstørret? Portal hypertensjon?
Pankreas – Fettinfiltrasjon? Fibrose? Atrofi?

Hvert 1.–2. år fra 8–10 års alder: Bentetthetsmåling (DXA).

Ev. CT (og MR) bihuler (karakteristiske bihuleforandringer ved CF som kan være til diagnostisk hjelp).
Ev. rtg. skjelettalder (forsinket?).

Andre aktuelle undersøkelser

Hvert år hos barn med bevart pankreasfunksjon: Fekal pankreas Elastase 1.

Hvert år fra 10 års alder: Glukosebelastning.

Hvert år fra 12 års alder: Screening for mental helse (GAD-7 og PHQ-9, standardiserte screening-skjemaer for hhv. angst og depresjon) og livskvalitet (CFQR).

Audiometri

• Minst årlig ved bruk av intravenøse aminoglykosider > 15 dager per år eller > 50 dager gjennom livet
• Hvert 5 år ved kontinuerlig bruk av tobramycin inhalasjoner
• Hver 4 md. ved Amikacin iv. og hver 6 md. ved Amikacin inhalasjoner

Retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og antibiotikabehandling

• Før antibiotikabehandling (po., iv., eller inhalasjon) startes, skal det alltid tas prøve til bakteriologisk undersøkelse.
• Profylaktisk antibiotikabehandling brukes ikke rutinemessig i Norge.
• Bakteriologisk dyrkning av nedre luftveissekret (ekspektorat, larynx-aspirat eller indusert sputum) anbefales rutinemessig hver 4.–6. uke som skissert over.

I småbarnalderen finner man ofte infeksjoner med S. aureus, H. influenzae, S. pmeumoniae og ev. E. coli. Disse bakterieinfeksjonene er vanligvis relativt enkle å behandle, med unntak av S. aureus som kan være vanskelig å bli kvitt, se eget avsnitt om S. aureus.

Hos eldre barn/ungdom er det større risiko for å påvise Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia og ev. Burkholderia cepacia, Achromobacter xylosoxidans og andre Gram-negative stavbakterier. Dette er infeksjoner som kan være mer utfordrende å behandle, se eget avsnitt om P. aeruginosa.

Terskelen for antibiotikabehandling er lav, og ved vekst av «klassiske» CF-bakterier vil det oftest være indikasjon for antibiotikabehandling selv om pasienten har lite eller ingen symptomer. Antibiotika velges ut ifra resistensbestemmelse. Ofte kan peroral behandling velges, men intravenøs antibiotika eller inhalasjonsantibiotika, samt kombinasjonsbehandling kan være aktuelt. Smalspektrede midler tilstrebes der de er effektive. Azitromax eller andre makrolidantibiotika bør som hovedregel ikke brukes ved akutte lunge-forverringer. Vanlig behandlingstid for perorale kurer er 12–14 dager. Dosene er høyere enn vanlig for de fleste antibiotika pga. bl.a. økt renal clearence, økt distribusjonsvolum, redusert absorpsjon ved per oralt inntak, samt behov for høye serumkonsentrasjoner for å oppnå tilstrekkelig konsentrasjon i bronkialsekret. Se Appendix 1: «Dosering av antibiotika ved CF.» Antibiotika forskrives på blå resept (pkt. E84 eller J41).

Økende bruk av effektive CFTR-modulatorer har ført til at de pasientene som kan benytte disse medisinene får mindre problemer med seigt slim og kan ha redusert risiko for persisterende bakterieinfeksjoner. Dette vil etter hvert kunne påvirke våre anbefalinger både mht. dosering av antibiotika og lengde på behandlingen, men foreløpig foreligger det ikke data som gjør at vi skal endre vår praksis. Vanlig behandlingslengde for intravenøs antibiotika er 14 dager, men flere studier tyder på at kortere behandlingstid (10–12 dager) kan være like effektivt.

Behandling av Staphylococcus aureus (SA)

SA (Meticillin-sensitiv, MSSA) er den vanligste patogene bakterien blant pasienter med CF, Bakterien ansees å være en av de viktigste årsakene til akutte lungeforverringer og progressivt fall i lungefunksjon ved CF, selv om dens egentlige rolle ved CF lungesykdom ikke er fullt ut forstått. Det kan også være vanskelig å skille asymptomatisk kolonisering fra kronisk infeksjon. I 2021 hadde nesten halvparten (48,8 %) av den norske barnepopulasjonen med CF kronisk infeksjon med gule stafylokokker, noe som er betraktelig høyere enn både i Sverige og Danmark. Det er viktig å sikre ny bakteriologi etter endt kur for vurdering av ev. behandlingssvikt.

Det er ikke enighet om det beste eradikeringsregimet, og det er også varierende praksis mht. behandling og eradikering hos de minste barna, da det er en høy andel av friske spedbarn som er kolonisert med mikroben. Ved første gangs opptreden av gule stafylokokker i nedre luftveier hos barn med CF bør det (i hvert fall hos større barn) gis to stafylokokkmedikamenter i to uker i håp om å eradikere mikroben. Følgende antibiotikakombinasjoner kan forsøkes:

Penicillin (hvis følsomhet) + fucidinsyre
Dicloksacillin/flukloksacillin + fucidinsyre
Dicloksacillin/flukloksacillin + klindamycin
Dicloksacillin/flukloksacillin + rifampicin (ikke ved CFTR-modulator behandling)

Ved dicloksacillin allergi eller resistens:
Klindamycin + fucidinsyre
Azitromycin eller Klaritromycin + rifampicin (ikke ved CFTR-modulator behandling)
Fucidinsyre + rifampicin (ikke ved CFTR-modulator behandling) 

Ved førstegangs SA-infeksjon

Mindre barn (< 2 år): 2 uker monoterapi. Dikloksacillin/flukloksacillin (Heracillin^®/Staphycid^® mikstur) ev. penicillin ved følsomhet.

Større barn: 2 uker duoterapi. Førstehåndspreparat for større barn vil også være dikloksacillin/flukloksacillin (Heracillin^®/Staphycid^® mikstur) ev. penicillin ved følsomhet, kombinert med fucidinsyre (Fucidin^®) (tablettene kan deles eller knuses). Ved resistens eller bivirkninger kan man forsøke dikloksacillin/flukloksacillin kombinert med klindamycin.

Dikloksacillin/flukloksacillin kan ev. skiftes ut med amoksicillin + clavulansyre eller cefaleksin ved nedsatt toleranse, ved samtidig forekomst av andre bakterier eller leveringsproblemer fra apoteket.

Ved behandlingssvikt

Mindre barn: 2 uker dikloksacillin/flukloksacillin (Heracillin^®/Staphycid^® mikstur) ev. penicillin ved følsomhet kombinert med fucidin eller klindamycin. Fucidin mikstur er p.t. ikke tilgjengelig i Norge (slik som det er i Danmark og UK), men det arbeides med å finne en løsning på dette.

Større barn: 2 uker med en annen kombinasjon av to stafylokokkmedikamenter (se over), for eksempel dikloksacillin/flukloksacillin kombinert med clindamycin eller rifampicin.

Ved fortsatt vekst gis det 4 uker med dikloksacillin/flukloksacillin kombinert med fucidin eller en av de andre antibiotikaene, og deretter fortsettes 8 ukers monoterapi med dikloksacillin/flukloksacillin.

Alternativt til po. behandling (ved uttalte symptomer, fallende lungefunksjon eller nyoppståtte radiologiske funn (atelektase/infiltrater)), må intravenøs behandling vurderes, og ved tvil om bakteriologi bør man også dekke for gram negative bakterier (jf. behandling mot Pseudomonas aeruginosa).

Ved kronisk SA-infeksjon

Ved kronisk infeksjon behandles pasienten ved behov (pulmonal forverring eller fall i lungefunksjon over tid). Det er vanlig å gi intermitterende behandling over 14 dager med ett preparat, for eksempel dikloksacillin/flukloksacillin, klindamycin eller amoksicillin + clavulansyre. Hos de minste barna med færre behandlingsalternativ kan cefaleksin være et alternativ. Cefaleksin har god absorpsjon, er lett tilgjengelig og greit å ta for barn pga akseptabel smak. Trimetoprim-sulfametoksazol har god virkning på gule stafylokokker, men bør spares til gram negative bakterier og kan også være assosiert med utvikling av mer virulente «små-koloni-varianter» av SA. Hvis det dukker opp samtidig vekst av andre mikrober i ekspektoratprøven, bør man igangsette behandling mot den nye mikroben. Velg antibiotika ut fra resistensmønster.

Diagnostikk og behandling av Pseudomonas aeruginosa (PA)

Kriterier for infeksjon og kolonisering med PA (Modifiserte Leeds-kriterier)

• Kronisk infeksjon: Mer enn 50 % av prøvene tatt siste år er PA positive.
• Intermitterende infeksjon: 50 % eller mindre av prøvene tatt siste år er PA positive.
• Uten infeksjon: Ingen vekst av PA, men har tidligere vært PA positiv.
• Aldri infisert: Aldri dyrket PA

Kriteriene forutsetter: Prøvetaking av larynksaspirat/ekspektorat minst hver tredje måned, men gjennomsnittlig antall prøver bør være mellom 7 og 10 per år.

Ved førstegangs PA infeksjon

Gjelder også ny infeksjon hvis barnet tidligere (> 6 md. ) har hatt PA.

Større barn (med god inhalasjonsteknikk): 4 uker med: Ciprofloksacin 25–30 mg/kg/d peroralt (finnes som tabletter og som mikstur på reg fritak, kan skaffes fra sykehusapotek) og inhalasjonsbehandling med enten kolistin eller tobramycin.
Kolistin (Promixin^® eller Colimycin^®) 2 mill. E x 2 inhalasjon.
Tobramycin (Tobi^® 300 mg/5ml) 5 ml x 2 inhalasjon.
Alternativ til våte inhalasjoner kan være tørrpulverinhalasjoner med kolistin (Colobreathe^®) eller tobramycin (Tobi Podhaler^®).

Dersom fortsatt vekst av PA etter avsluttet 4 ukers behandling, anbefales det at behandling med inhalasjonsantibiotika gjennomføres i sammenhengende 3 md. Tillegg av Ciprofloksacin po. kan vurderes, diskuter gjerne behandling med erfarne CF-leger.

Små barn: Bør behandles med iv. antibiotika i 2 uker (se avsnitt kronisk PA) på grunn av usikker inhalasjonsteknikk. Ved mislykket eradikering ta kontakt med erfaren CF-lege for videre behandlingsstrategi. Intravenøs antibiotika kan være aktuelt i følgende tilfeller:

• Ved uttalte kliniske symptomer; lungesymptomer og/eller redusert allmenntilstand.
• Ved utalt resistens og resistens for aktuelle antibiotika (ciprofloksacin)
• Ved samtidig vekst av flere (mukoide) PA-stammer
• Ved rask vekst (i løpet av de første 6 månedene) av PA etter avsluttet kombinasjonsbehandling (per os+ inhalasjon)

Ved behov for intensivert behandling (iv.-kurer og/eller langtidsbehandling med inhalasjoner) samt ved gjentatte residiv av pseudomonaskolonisering bør avdeling med spesialkompetanse (Haukeland eller Ullevål sykehus) kontaktes for råd vedrørende behandlingsstrategi.

Ved kronisk PA-infeksjon

Det har vært tradisjon for å gi regelmessige (hver 3.–4. md.) intravenøse kurer med antibiotika med et aminoglykosid i kombinasjon med et betalaktam-antibiotikum. Da flere pasienter nå står på effektiv behandling med CFTR-modulatorer er det sannsynlig at dette vil bli mindre aktuelt på sikt, og at fokuset vil være på suppressiv inhalasonsbehandling (se under). Standard iv. behandling (ved antibiotika følsomhet): Tobramycin + Ceftazidim (eller kombinert med annet betalaktam-antibiotikum, for eksempel Aztreonam eller Meropenem) iv. i 14 dager. Gis oftest som hjemmebehandling i veneport. Det finnes også andre alternativer blant betalaktamantibiotika, for eksempel piperacillin/tazobactam (Tazocin^®) som i tillegg til effekt mot PA har god anaerob dekning. Ceftolozan/tazobaktam (Zerbaxa^®) eller Ceftazidim-avibactam (Zavicefta^®) kan brukes i monoterapi ved multiresistent PA.

Hørselstap er en uønsket og hyppig bivirkning av aminogykosider og følgende anbefales:

• Acetylcystein po. 300 mg x 2 for barn < 12 år og 600 mg x 2 for eldre barn under behandling med  iv. aminoglykosid
• Regelmessig audiometri (se avsnittet “Anbefaling om kontroller” over)

Ved kronisk pseudomonasinfeksjon kan det være indikasjon for suppressiv behandling med antibiotikainhalasjoner (ev. mellom intravenøse kurer) med Kolistin (Promixin^®, Colimycin^® eller Colobreathe^®) kontinuerlig mellom iv. kurer, eller Tobramycin (Tobi^®) i sykluser som gjentas kontinuerlig med 4 ukers behandling og 4 ukers pause. Hos enkelte kan inhalasjon av antibiotika i perioder erstatte iv. behandling. Inahalert Aztroenam (Cayston^®) er et annet alternativ fra 6 års alder, men må inhaleres x 3 daglig på medfølgende forstøversett.

Makrolidantibiotika hemmer virulensfaktorer hos PA in vitro, bl.a. produksjonen av alginat. Medikamentene har i tillegg immunmodulerende effekt. Flere studier har vist effekt av fast makrolidbehandling ved kronisk PA-infeksjon, f.eks Azitromycin (Azithromax^®):
< 40 kg: 250 mg daglig eller 3 dager per uke.
> 40 kg: 500 mg daglig eller 3 dager per uke.

Differensialdiagnoser til bakterieinfeksjon ved pulmonal eksaserbasjon: Virale infeksjoner, allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) og mykobakterieinfeksjon (inklusive atypiske mykobakterier).

Diagnostikk og behandling av Non-tuberkuløse mykobakterier (NTM)

NTM blir i økende grad isolert fra sputum fra pasienter med CF, og kan forårsake kronisk lungeinfeksjon. Mycobacterium avium complex (MAC) og Mycobacterium abcessus (M. abcessus) er de vanligste NTM som isoleres fra individer med CF, hvorav sistnevnte er assosiert med mer fulminant forløp.

Funn av NTM i ekspektorat fra pasienter med CF kan representere forurensning eller kolonisering, og er ikke nødvendigvis indikasjon for oppstart av behandling. Den nyeste (2016) konsensus-anbefalingene fra US Cystic Fibrosis Foundation og European Cystic Fibrosis Society (ECFS) inneholder nyttige anbefalinger og diagnostiske kriterier:

• Lungesymptomer med karakteristiske røntgen thorax eller HRCT funn
• Eksklusjon av alternative diagnoser
• Ett av følgende mikrobiologiske funn:
  • Positiv kultur fra minst 2 ekspektorat.
  • Positiv kultur fra minst 1 bronkoalveolær lavage (BAL).
  • Lungebiopsi med histopatologiske forandringer forenlig med myktobakterieinfeksjon (L) og med positiv NTM kultur eller (L) og en eller flere positive NTM kulturer fra sputum eller BAL.

Behandling

MAC

Ved klaritromycin-sensitiv MAC: Daglig po. behandling med makrolid (fortrinnsvis azithromycin), rifampicin og ethambutol. For dosering hos barn og ungdom, se tabell 1.

Ved oppstart kan man vurdere iv. amikacin i 3–4 uker i tillegg til po. behandling, ved (en eller flere) positiv mikroskopi, tegn på alvorlig infeksjon eller kaverner på røntgen, eller systemiske sykdomstegn.

M. abcessus

Behandlingen inkluderer en intensivfase, fulgt av en vedlikeholdsfase. For dosering hos barn og ungdom se tabell 2 og 3.

Intensivfasen: Daglig po. makrolid (fortrinnsvis azithromycin) i tillegg til 3–12 uker iv. amikacin og en eller flere av følgende antiboitka iv. (avhengig av av resistensbestemmelse): imipenem, cefoxitin, tigecyclin.

Vedlikeholdsfasen: Daglig po. behandling med makrolid (fortrinnsvis azithromycin), inhalert amikacin, og 2–3 av følgende antibiotika po. (avh. av resistensbestemmelse): Moxifloxacin, linezolid, minocyclin, clofazimin.

Generelt: Monoterapi med azitromycin er kontraindisert hos pasienter med NTM pga risiko for makrolidresistens. Pasientene bør følges med NTM dyrkning av sputum hver 4.–8. uke under hele behandlingen. HRCT bør utføres før start og ved behandlingsslutt. Lever- og nyrefunksjon må følges under behandlingen, og audiometri og synstest må evt utføres avhengig av medikamentvalg. N-acetylcystein administrert sammen med amikacin kan ha en beskyttende effekt på hørselen, og anbefales fra start til en uke etter avsluttet iv. behandling (se dosering under avsnittet om kronisk PA-infeksjon). Total behandlingsvarighet 12 md. etter serokonversjon (definert som tre negative kulturer, hvorav dato for den første regnes som tidspunkt for serokonversjon). Pasienter med NTM i sputum skal isoleres.

Referanser

1. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet. 2016 Apr 29. pii: S0140-6736(16)00576-6.doi: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID:27140670.
2. Smyth A et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice Guidelines. J Cyst Fibros. 2014 May;13 Suppl 1:S23-42.
3. Farrell PM et al. 3rd; Cystic Fibrosis Foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr. 2008 Aug;153(2):S4-S14. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.05.005. PubMed PMID: 18639722;
4. Lundman E, Gaup HJ, Bakkeheim E et al. Implementation of newborn screening for cystic fibrosis in Norway. Results fromthe first three years. J Cyst Fibros. 2016 Jan 12
5. Lezana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J,  et al.. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2(1):1-7. PubMed PMID: 15463838.
6. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA et al. Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 1;187(7):680-9. Review. PubMed PMID: 23540878.
7. Sandra Gursli: Lungefysioterapi – En dynamisk prosess. Unipub forlag 2005.
8. Ratjen F, Doring G; Cystic fibrosis. Lancet 2003; 361: 681–89 Lee TW et al; Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2(1):29-34
9. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA et al. Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. Pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc. 2014 Dec;11(10):1640-50. doi:10.1513/AnnalsATS.201404-166OC. Review. PubMed PMID: 25549030.
10. Wainwright CE et al TRAFFIC Study Group; TRANSPORT Study Group. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):220-31. doi: 10.1056/NEJMoa1409547. Epub 2015 May 17. PubMed PMID: 25981758;
11. Turck D, Braegger CP, Colombo C et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr. 2016 Jun;35(3):557-77. doi: 10.1016/j.clnu.2016.03.004. Epub 2016 Mar 15. PubMed PMID: 27068495.
12. Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis, Royal Brompton Hospital: http://www.rbht.nhs.uk/healthprofessionals/clinical-departments/cystic-fibrosis/clinical-cf-guidelines-care-of-children/clinical-cf-guidelines-care-of-children-contents/
13. Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018;17(2):153-78.
14. McDonald CM, Alvarez JA, Bailey J, Bowser EK, Farnham K, Mangus M, et al. Academy of Nutrition and Dietetics: 2020 Cystic Fibrosis Evidence Analysis Center Evidence-Based Nutrition Practice Guideline. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2021;121(8):1591-636.e3.
15. Schembri L, Warraich S, Bentley S, Carr SB, Balfour-Lynn IM. Impact of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on fat-soluble vitamin levels in children with cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis : official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 2023.
16. Rutinemessig kontroll og oppfølging av pasienter med cystisk fibrose i Norge – Anbefalinger for rutinemessig (oslo-universitetssykehus.no)
17. Colombo et al. “Guidelines for the diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients” J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S24-8.
18. Parisi, G. F., Di Dio, G., Franzonello, C., Gennaro, A., Rotolo, N., Lionetti, E., & Leonardi, S. (2013). Liver Disease in Cystic Fibrosis: an Update. Hepatitis Monthly, 13(8), e11215. http://doi.org/10.5812/hepatmon.11215
19. Martiniano SL, Sagel SD, Zemanick ET. Cystic fibrosis: a model system forprecision medicine. Curr Opin Pediatr. 2016 Jun;28(3):312-7. PubMed PMID: 27031658
20. Floto RA, Olivier KN, Saiman L, et al; US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax 2016; 71:i1-i22
21. Smyth A et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014 May;13 Suppl 1:S23-42.

Nettsteder med viktig og relevant informasjon

• Den europeiske CF-foreningen (ECFS) 
• Norsk senter for CF
• CF-foundation (USA)
• CF fra National Heart and Lung Intsitute, USA
• CF trust i England/UK

Tidligere versjoner

2006: Per Kristian Knudsen

2009: Per Kristian Knudsen

2016: Egil Bakkeheim, Claus Klingenberg og Christine Sachs-Olsen

2018: Egil Bakkeheim, Claus Klingenberg, Inger Elisabeth Moen, Christine Sachs-Olsen og Erling Tjora

Appendix 1: Dosering av antibiotika ved CF

*Obs interaksjon med CFTR-modulatorer f.eks. KAFTRIO

**Obs ved CF leversykdom, taes alltid sammen med et annet middel mot gule staf

***Dårligere absorpsjon av mikstur enn tabletter, bør taes med eller etter mat

Appendix 2: Dosering av antibiotika ved Non-tuberkuløse mykobakterier

Utrdrag fra referansen US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations 2016.

Tabell 1: Behandling av Mycobacterium avium complex (MAC)

*Intialt IV kur (se kriterier over). Tilpass dose etter medikamentspeil. Vanlig startdose er 15 mg/kg, 0-speil (etter 23 timer): < 5–10 mikrogram/ml

Tabell 2: Intensivfase-behandling av Mycobacterium abcessus

*Intialt IV kur (se kriterier over). Tilpass dose etter medikamentspeil. Vanlig startdose er 15 mg/kg, 0-speil (etter 23 timer): < 5–10 mikrogram/ml

**Premedisinere med antiemetika og/eller starte med 25 mg daglig og gradvis øke dosen

Tabell 3: Vedlikeholdsbehandling av Mycobacterium abcessus

*Blandet med Natriumklorid (9 mg/ml)

**Ikke godkjent for barn

***Vanligvis gis høydose (100 mg daglig) pyridoksin (vit B6) for å forebygge cytopeni 

****Godkjent fra 8 år