Bakgrunn

• Det har vært vanlig å tenke at ikterus hos friske nyfødte forsvinner innen første 2–3 leveuker. En studie av over tusen friske morsmelkernærte nyfødte (> 35 ukers gestasjonsalder) viste imidlertid at rundt 20–30 % hadde klinisk gulsott ved 3–4 ukers alder og at hele 30–40 % samtidig hadde transkutane bilirubinverdier > 85 mikromol/l.
• Premature barn forblir gjerne ikteriske lenger enn barn født til termin
• En undergruppe av brysternærte barn kan ha såkalt morsmelk-assosiert gulsott uten at dette innebærer sykdom.

Utfordringen for klinikeren ved barn som har gulsott etter 14 dagers alder blir derfor å skille de svært få som har en patologisk forklaring på sin gulsott, fra det store flertallet som er friske. Av vesentlig betydning er å skille barn med ukonjugert hyperbilirubinemi fra de med konjugert hyperbilirubinemi (= kolestase).

Tilstander av betydning ved UKONJUGERT hyperbilirubinemi

• Morsmelk-assosiert gulsott, infeksjon, dehydrering, hemolyse etter immunisering, Gilbert syndrom, hypotyreose, galaktosemi, Crigler-Najjar syndrom

Tilstander av betydning ved KONJUGERT hyperbilirubinemi/kolestase

• Ekstrahepatisk gallegangsatresi: Skal alltid utelukkes! 
• Andre årsaker (rekkefølge etter antatt hyppighet): Langvarig parenteral ernæring, medfødte infeksjoner (inkl. CMV), alfa-1-antitrypsinmangel, kolestase pga. koledokuscyste eller ”inspissated bile» (oftest etter hemolyse), galaktosemi (gir vanligvis mest ukonjugert hyperbilirubinemi), cystisk fibrose (kan gi steatose i spedbarnsalder, men oppdages ofte på nyfødtscreening), metabolsk sykdom inkl. defekter i syntese av gallesyrer, mitokondriesykdommer, kromosomfeil (trisomi 13, 18, 21 osv.), hypofysesvikt, progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC), Alagille syndrom (underutviklete intrahepatiske galleganger, påfallende ansikt, hjertefeil m.m.), Zellwegers sykdom (cerebrohepatorenalt syndrom), GALD m.fl. 

Symptomer og funn

Utover klinisk gulsott kan barnet være alt fra asymptomatisk til å være alvorlig syk. Viktig å vurdere:

• Fargen på avføring (hvit/kittaktig) og urin (mørk)
• Ernæring (morsmelk vs. erstatning) og vektutvikling
• Fødselsvekt (SGA)
• Parenteral ernæring over tid
• Lever og milt (hepatosplenomegali)
• Kardial bilyd (pulmonalstenose ved Alagille)
• Andre stigmata/anomalier
• Utslett/hudblødninger (CMV)
• Familieanamnese på blodsykdom eller neonatal ikterus

Diagnostikk og utredning

• Barn eldre enn 14 dager med synlig ikterus skal alltid utredes med total og konjugert bilirubin – uavhengig av vektoppgang og farge på avføring/urin. Et barn med konjugert bilirubin >17 mikromol/L skal følges opp videre. 
  • Cut-off off-verdien > 17 mikromol/L gir høy sensitivitet for å fange barn med gallegangsatresi (viktig!), men lav spesifisitet da >99 % av spedbarn med konjugert bilirubin >17 mikromol/L ikke har gallegangsatresi. 
• Ved prolongert ikterus i forbindelse med langvarig parenteral ernæring (klinisk mistanke om IFALD – intestinal failure associated liver disease), foreslås en høyere terskel (f.eks. konjugert bilirubin > 35–40 mikromol/L) for videre utredning mht. andre årsaker (minimum vurdere CMV-infeksjon).

Sentrale blodprøver ved langvarig gulsott

• Total og konjugert bilirubin
• Vurder også: Hb, hvite, trombocytter, retikulocytter, ALAT, GT, TSH, FT4 og blodtype mor/barn, DAT av barnet (hvis ikke kjent tidligere)

VIDERE UTREDNING VED PÅVIST KONJUGERT HYPERBILIRUBINEMI

Fokus på de tilstandene som må håndteres raskt for å unngå prognosetap:

1. Korrigerbare kirurgiske tilstander: Ekstrahepatisk gallegangsatresi, koledokuscyste, obstruerende gallestein
2. Infeksjon (CMV), hypofysesvikt, tyrosinemi (testes i nyfødtscreeningen), galaktosemi.

Avhengig av mistenkt årsak og hva som allerede er gjort er følgende utredning aktuelt:

• Blodprøver: Hb, hvite m/diff, MCV, trombocytter, retikulocytter, ALAT, ASAT, GT, ALP, LD, CK, INR, kortisol, TSH, fritt T4, glukose, Na, K, CRP, syre-base-status, laktat, albumin, alfa-1-antitrypsin i serum.
• UL abdomen/lever/galleveier med doppler (etter 4 timers faste og etter måltid). 
• Ved sykt barn vurder galaktosemi (metabolsk screening i urin) og infeksjon inkl. CMV/HSV PCR osv. Påvisning av CMV utelukker ikke gallegangsatresi.

MORSMELK-ASSOSIERT IKTERUS

Dette er vanligste årsak til prolongert ikterus og ses hos inntil 1/5–1/3 av barn som fullammes. Typisk er stigning av ukonjugert bilirubin fra 4.–7. levedøgn. Kan medføre total bilirubinverdier i 2. og 3. leveuke opp mot > 400 mikromol/L. Barna er imidlertid ellers helt friske, ev. litt søvnige pga. hyperbilirubinemi. De har normal farget avføring og lys urin!
Lysbehandling kan være indisert. Hvis amming fortsettes kan ikterus vedvare i 3–12 uker. Ved svært høye verdier kan det være riktig å anbefale tilskudd av morsmelkerstatning i noen dager (f.eks. 5 ml 6 ganger daglig) mens amming fortsettes. Dette vil vanligvis medføre at ikterus avtar raskt. Man skal ikke, som tidligere ofte anbefalt, kutte ut amming fullstendig.
Årsaken til morsmelk-assosiert ikterus er antagelig multifaktoriell. Varianter i genet UGT1A1 (Gilbert syndrom) kan gi nedsatt enzymaktivitet i de første 3 levemåneder og er en av flere mulige årsaker til denne form for ikterus.
Morsmelk-assosiert ikterus regnes som ufarlig, men svært høye verdier kan helt sjelden gi komplikasjoner (kjerneikterus). Etter 14 dagers alder er morsmelk-assosiert ikterus imidlertid en eksklusjonsdiagnose, og man skal derfor alltid først utelukke om det skulle foreligge forhøyet konjugert bilirubin samt utelukke andre årsaker til ukonjugert hyperbilirubinemi.

EKSTRAHEPATISK GALLEGANGSATRESI

Dette er barn med konjugert hyperbilirubinemi, men som ofte har relativt upåfallende klinisk presentasjon med normal vekst og utvikling første levemåned. Mørk urin og kittfarget/hvit avføring gir sterk mistanke om diagnosen, men er ikke obligat.
Utredning er avhengig av lokal utredningskapasitet.

• Blodprøver: Se under konjugert hyperbilirubinemi. 
• UL lever/galleveier etter 4 timers faste og etter måltid. Tilstedeværelse av galleblære/galleblæreliknende struktur utelukker ikke ekstrahepatisk gallegangsatresi. En vil også se etter bl.a. triangular cord-tegn, polyspleni og evaluere gallegangene – men vurderingen kan være vanskelig, og ultralyd utelukker ikke gallegangsatresi. Diskuter med barnehepatolog, OUS Rikshospitalet.
  Videre utredning kan inkludere galleveisscintigrafi (inkluderer forbehandling med fenobarbital 5 mg/kg po i 3–5 dager, startes ofte lokalt), PTC og/eller leverbiopsi.
  Ved ekstrahepatisk gallegangsatresi er det viktig med tidlig operativ behandling, helst før 60 dagers alder.

TARMSVIKT-ASSOSIERT LEVERSYKDOM (IFALD)

Kolestase sees hyppig hos nyfødte og premature som er avhengig av langvarig parenteral ernæring, særlig etter tarmreseksjon (ofte grunnet nekrotiserende enterokolitt, NEC). Prematuritet/IUGR er sterke risikofaktorer. Tilstanden er multifaktoriell, men parenteral ernæring er i seg selv en del av bildet. Det er viktig å vurdere andre årsaker til kolestase som underliggende sykdom (gallegangsobstruksjon, metabolsk sykdom) eller forbigående kolestase som ofte sees ved sepsis. Likevel anbefales høyere grense for patologisk konjugert bilirubin (>35–40) ved sykehistorie som gir mistanke om IFALD. Evalueringen av IFALD er som ved kolestase for øvrig, men med fokusert blodprøvediagnostikk og ultralydundersøkelse. En må tilstrebe å forsere enteral ernæring inkl. tidlig enteral ernæring etter operasjon. Stimuler sugerefleks hos de som ennå ikke tolererer enteral ernæring, begrens parenteral fettmengde basert på soya (f.eks. SMOFlipid, som er basert på soya, MCT-fett, oliven og litt fiskeolje) til 1 g/kg/d og gi resten som rent fiskeoljebasert fett (f.eks. Omegaven) 1 g/kg/d. En anbefaler ikke å gi rent soyabasert (som Intralipid) sammen med fiskeoljebasert fett. I tillegg bør en forebygge og raskt behandle infeksjon/sepsis og unngå hepatotoksiske medikamenter.

ALFA-1-ANTITRYPSINMANGEL

Alfa-1-antitrypsinmangel er en av de hyppigste autosomalt recessive arvelige sykdommer.  Over 100 ulike sekvensvarianter er observert i genet som koder for alfa-1-antitrypsin. Z- og S-er de vanligste sykdomsframkallende mutasjonene i den nordeuropeiske befolkningen, hvorav bærerfrekvensen for Z-mutasjonen er ca. 3–4 %. Homozygoti for Z-mutasjonen utgjør ca. 95 % av alle pasienter med alvorlig alfa-1-antitrypsinmangel. Pasientene kan utvikle leversykdom/kolestase med debut i nyfødtperioden eller tidlig barnealder.

Diagnosen stilles på bakgrunn av:

• Blodprøver: alfa-1-antitrypsin i serum (obs. nyfødte har ofte normalt litt høyere verdier enn eldre barn og voksne). 
• Ved lav alfa-1-antitrypsin (< 1,0 g/L) bekreftes/avkreftes diagnosen enten ved PI-typing eller genetisk testing. Slike tester tilbys ved St. Olavs hospital, OUS og Ahus.

Andre årsaker og tilhørende utredning for vedvarende gulsott nos nyfødte.

• NB! Utredning og bestilling av prøver i forbindelse antatt sjeldne årsaker til gulsott bør skje i samråd med barnelege med erfaring i kolestaseutredning. Ha lav terskel for kontakt med barnehepatolog ved OUS Rikshospitalet. 
• Utredning vil ofte by på problemer relatert til prøvevolum, og prioritering av analyser må baseres på klinisk mistanke. Det er sjelden/aldri grunn til å bestille alle nevnte prøver samtidig.
• For morsmelk-assosiert gulsott, ekstrahepatisk gallegangsatresi, tarmsvikt-assosiert kolestase og alfa-1-antitrypsinmangel; se egne avsnitt.

Behandling og oppfølging

Helt avhengig av grunntilstand. Se lenker for relevante avsnitt eller sjekk spesiallitteratur

• Cystisk fibrose
• Medfødt CMV-infeksjon
• Metabolsk sykdom inkl. tyrosinemi

ERNÆRING OG VITAMINTILSKUDD VED NEONATAL KOLESTASE

Fettløselige vitaminer: Ernæring og vitamintilskudd ved neonatal kolestase

Mål plasmakonsentrasjon av fettløselige vitaminer hvis klare tegn på kolestase/leversykdom.

Følgende angis som mål under behandling:

• Serum vitamin D > 50 nmol/L
• Serum vitamin A > 0,7 mikromol/L
• INR < 1,5

Hvis ikke tegn til betydelig kolestase med markert forhøyet konjugert bilirubin og forhøyet INR, eller påvist vitaminmangel, kan man initialt starte med Dekas Plus dråper 1 ml x 1 og dobbel dose vanlig vitamin D-tilskudd.

Ved behov og hos barn med alvorlig kolestase optimaliseres tilskudd under forløpet med forslagsvis følgende daglig dosering av fettløselige vitaminer:

• Dekas Plus^® Dråper, 1 ml x 1
• Ka-vit^® Dråper (20 mg/ml) 2 mg po
• Detremin^® 2 dråper (20 µg/dråpe) – dropper da Nycoplus^® Vitamin D dråper
• Vitamin E mikstur (50 mg/ml) 40 mg x 1 

Utgifter til vitamintilskudd dekkes ved refusjon §3a, individuell søknad. Mål plasmakonsentrasjon av fettløselige vitaminer (A, D og E) underveis for å justere tilskudd under forløpet.

MCT-kost: Man kan f.eks. kombinere Lipistart (50 %) med morsmelk (50 %). Alternativt Pregestemil (100 %). Tett samarbeid med klinisk ernæringsfysiolog.

BEHANDLING AV GALLESYREINDUSERT KLØE VED KOLESTASE

En rekke kolestatiske sykdommer har uttalt alvorlig kløe assosiert med forhøyede gallesyrer. Dette kan debutere tidlig etter fødsel eller senere i barneårene. Man bør utelukke obstruktiv kolestase i samarbeid med barnehepatolog før man starter behandling av kolestaserelatert kløe. Førstelinjebehandling vil ofte være ursodeoksykolsyre (10 mg/kg x 2–3) mikstur eller tabletter (Individuell refusjon §3a). Andre medikamenter som kan være aktuelle er kolestyramin eller rifampicin.

Referanser

1. Causes of cholestasis in neonates and young infants. https://www.uptodate.com/contents/causes-of-cholestasis-in-neonates-and-young-infants
2. Approach to evaluation of cholestasis in neonates and young infants og Biliary atresia og Intestinal https://www.uptodate.com/contents/approach-to-evaluation-of-cholestasis-in-neonates-and-young-infants
3. NICE Guideline: Neonatal jaundice. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12986/48578/48578.pdf
4. Hansen TWR. Neonatal jaundice. I:  Medscape eMedicine
   http://emedicine.medscape.com/article/974786-overview
5. Kemper AR, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3): e2022058859
6. Hansen TWR, et al. Molecular Physiology and Pathophysiology of Bilirubin Handling by the Blood, Liver, Intestine, and Brain in the Newborn. Physiol Rev 2020; 100: 1291-1346
7. Bratlid D, et al. National guidelines for treatment of jaundice in the newborn. Acta Paediatr 2011; 100; 499-505
8. Maisels MJ et al. The natural history of jaundice in predominantly breastfed infants. Pediatrics 2014;134: e340-5
9. Fawaz R, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017; 64: 154-168
10. Kriegermeier A et al. Pediatric cholestatic liver disease: review of bile acid metabolism and discussion of current and emerging therapies. Front Med (Lausanne) 2020; 7: 149
11. Kronsten V, et al. Management of Cholestatic Pruritus in Paediatric Patients With Alagille Syndrome: The King’s College Hospital Experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 57: 149–154
12. Davit-Spraul A, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): Phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology 2010; 51: 1645-55. 
13. Jones-Hughes T, et al. Epidemiology and burden of progressive familial intrahepatic cholestasis: a systematic review. Orphanet J Rare Dis 2021; 16:255
14. Jaundice in early infancy.
    https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Jaundice_in_early_infancy/
15. Mouzaki M, et al. Nutrition support of children with chronic liver diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. JPGN 2019;69: 498-511