Bakgrunn

• Transient abnormal myelopoese (TAM) er en myeloproliferativ tilstand som debuterer  i nyfødtperioden hos omtrent 10 % av barn med Downs syndrom (6–8 barn i Norge/år). 
• Tilstanden er forbigående, men ca. 20 % utvikler en alvorlig form med infiltrasjon av abnormale myeloide celler som kan fortrenge normal organfunksjon, spesielt i lever. 
• Alvorlig TAM har en mortalitet på opp til 50 %. 
• Omkring 20 % av barn med TAM utvikler myeloid leukemi ved Downs syndrom (ML-DS) i løpet av de første fire leveårene. 
• Mutasjoner i GATA1 genet (transkripsjonsfaktorer for føtal hematopoese) finnes i blastene hos alle med TAM og ML-DS.

Symptomer og funn

Prenatal diagnose av TAM forekommer sjelden (< 5 %). Prenatalt kan man se hepatomegali eller splenomegali (80%), hydrops føtalis (31 %) og/eller perikardvæske (23 %).

De aller fleste barn med TAM får påvist tilstanden i de første levedøgn. Det kliniske bildet varierer fra asymptomatisk til livstruende. Diagnosen vurdereres hos barn under 3 måneder med Downs syndrom med en eller flere av følgende funn: 

• Leukocytose: Moderat er vanligst, men hyperleukocytose (>100 x 10⁹/L) forekommer, trombocytopeni (mild) og anemi (mild) 
• Koagulasjonsforstyrrelser (20%), disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC  <10 %)
• Organinfiltrasjon av leukocytter kan forårsake:  Hepatomegali (60 %), splenomegali (40 %), perikardvæske eller pleuravæske (42 %), ascites (12 %), utslett med papler og vesikler
• Hydrops føtalis 

Alvorlige TAM-assosierte symptomer 

• Hyperleukocytose (leukocytter > 100 x10⁹/l)
• Leversykdom (konjugert bilirubin > 80 µmol/l og forhøyede transaminaser)
• Ascites
• Hydrops føtalis
• Hepatosplenomegali som gir respiratoriske besvær 
• Perikard- og/eller pleuravæske
• Hjertesvikt (EF<47 % eller forkortningsfraksjon <27 %), ikke forårsaket av medfødt hjertefeil
• Nyresvikt
• DIC med blødning

Diagnostikk og utredning 

• Blodprøver: Hemoglobin, MCV, leukocytter m/diff., trombocytter, ASAT, ALAT, ALP, GT, konjugert og unkonjugert bilirubin, albumin, glukose, INR, APTT, D-dimer, fibrinogen, urinsyre, kreatinin, kalium, natrium, kalsium og fosfat.
• Blodutstryk (vurdert av barneonkolog)
• Benmargsundersøkelse er ikke nødvendig
• Immunofenotyping/flowcytometri (forhåndsavtales med laboratoriet) 
• Radiologi: Ultralyd abdomen og røntgen thorax

Diagnostiske vurderinger: Ved flowcytometri av perifert blod påvises myeloblaster (FAB type M6), blast-tall > 5 %. Diagnosen TAM oppfattes sikker ved myeloblast-tall > 20 %. Ved blast-tall mellom 5–20 % kan diagnosen være usikker, men vil kunne bekreftes ved  å påvise GATA1 mutasjon i blastene. GATA1 mutasjon analyseres ved molekylær patologisk laboratorium (Radiumhospitalet). 

Behandling og oppfølging

Det er ikke behov for å behandle asymptomatisk TAM, men andel blaster og leverfunksjon følges til det er normalisert. 

Behandling av TAM kan være indisert dersom det foreligger alvorlige TAM-assosierte symptomer (se listen ovenfor), og gjøres da i samarbeid med regionalt barneonkologisk senter.   

• Cytostatika: Cytarabin 0,5–1,5 mg/kg x 1 iv i 5–7 (–12) dager. Ved manglende respons anbefales forlenget kur.
• Kvalmestillende: Ondansetron: 0,2 mg/kg x 3 iv/po. 

Ved tumorlyse 

Risiko for tumorlyse avhenger av leukocytt-tall og nyrefunksjon. Aktuelle tiltak gjøres i samråd med barneonkolog. 

• Økt hydrering /døgnvæske: opp til 200 ml/kg/d hvis mulig ut ifra barnets kliniske tilstand. 
• Zyloric (Allopurinol^®): 100 mg/m³ x 3 po og/eller rasburicase (Fasturtec®) 0,1–0,2 mg/kg iv over 30 minutter x 1 per dag i 3–(–7) dager. 

Ved nedsatt leverfunksjon

• Substitusjon av plasma/koagulasjonsfaktorer/albumin ved syntesesvikt. 
• Leverstøttende behandling ved kolestase, se ernæring og vitamintilskudd ved neonatal kolestase

Oppfølging

• Pasienter med TAM skal ha hematologisk/onkologisk oppfølging frem til 4 års alder pga risiko for utvikling av ML-DS. 
• Vanligvis anbefales blodstatus, inkludert differensial telling, hver 3. måned de to første leveårene, deretter hver 6. måned til 4 års alder.
• ML-DS starter ofte med tiltagende trombocytopeni.

Referanser

• Al-Kershi S, et al., Recommendations for Diagnosis and Treatment of Children with Transient Abnormal Myelopoiesis (TAM) and Myeloid Leukemia in Down Syndrome (ML-DS). Klin Padiatr, 2021; 233: 267-77.
• Tunstall O, et al. Guidelines for the investigation and management of Transient Leukaemia of Down Syndrome. Br J Haematol, 2018; 182: 200-11.
• Bhatnagar N, et al. Transient Abnormal Myelopoiesis and AML in Down Syndrome: an Update. Curr Hematol Malig Rep, 2016; 11: 333-41.
• Klusmann JH, et al. Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood, 2008; 111: 2991-8.
• Gamis AS, et al. Transient myeloproliferative disorder in children with Down syndrome: clarity to this enigmatic disorder. Br J Haematol, 2012; 159: 277-87.
• Transient abnormal myelopoiesis (TAM) of Down syndrome (DS) https://www.uptodate.com/contents/transient-abnormal-myelopoiesis-tam-of-down-syndrome-ds