3.11.1 Feber hos immunsupprimerte pasienter inkludert febril nøytropeni

Nøkkelpunkt

Feber og mistenkt eller påvist nøytropeni er en øyeblikkelig hjelp-situasjon.

Dersom dette påvises utenfor sykehus og det er langt til sykehus (over 30–60 minutter) må behandlingen startes lokalt. Ta i så fall blodkultur og start intravenøs (IV) antibiotika. Er dette ikke mulig, kan ceftriakson gis intramuskulært. Start med væske IV hvis pasienten er sirkulatorisk ustabil. Ta kontakt med pasientenes behandlende avdeling for avtale om videre behandling og transport til sykehus.

Bakgrunn

Febril nøytropeni er en potensielt meget alvorlig tilstand hvor dødsfall i de aller fleste tilfeller kan unngås med gode rutiner. Virusinfeksjoner er den vanligste årsaken, men de fleste dødsfall forårsakes av bakterie- og/eller soppinfeksjoner.

• Leukopeni: Total antall leukocytter <1.0 x 10⁹/l
• Nøytropeni: Total antall nøytrofile granulocytter <0.5 x 10⁹/l. Ved nøytrofile <0.1 x 10⁹/l er det markant økt risiko for infeksjon.
• Feber: Temperatur >38°C i to målinger med minst 1 times mellomrom, eller >38.5°C i én måling.

To hovedgrupper immunsupprimerte pasienter:

1. Nøytropene pasienter (barn med underliggende kreftsykdom og kjemoterapi-indusert nøytropeni, annen immunsvikt med alvorlig nøytropeni, og etter gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon): Ved febril nøytropeni skal IV antibiotikabehandling med bredspektrede baktericide antibiotika startes umiddelbart, se under. Hvis nivået av nøytrofile er 0.5–1.0 x 10⁹/l, men forventes å synke, gjøres de samme vurderinger.
2. Ikke-nøytropene pasienter (men barnet har annen form for immunsuppresjon, f. eks. steroidbehandling, annen immunsuppresiv behandling (ciklosporin, takrolimus, infliksimab, etanercept, azatioprin etc.), medfødt immunsvikt uten nøytropeni, autoimmun sykdom, aspleni, HIV, leversvikt eller nefrotisk syndrom): Ved feber hos disse pasientene, se under «Andre immunsupprimerte pasienter».

OBS: Under behandling med høydose cytarabin får de fleste barn feber og CRP stigning. Dette er imidlertid medikamentutløst og ikke uttrykk for en infeksjon. Differensialdiagnosen kan allikevel være vanskelig, og allmenntilstanden samt antall av nøytrofile avgjør om behandling evt. skal igangsettes.

Høy-risikopasienter (HR) ved febril nøytropeni:

Pasienter med:

• AML
• HR-ALL under blokkbehandling
• Infant ALL
• ALL i induksjonsfasen
• Lymfom i induksjonsfase som har fått deksametason
• HMAS pasienter inntil dag +30
• Allo-SCT pasienter inntil dag +180 (også etter at de ikke lenger er nøytropene!)
• HR-nevroblastom under induksjonsbehandling
• Betydelig komorbiditet (nyresvikt, leversvikt, mukositt, mage-tarm symptomer, lungesymptomer, e.l.)

OBS. Disse pasientene skal ha IV bredspektret antibiotika innen 60 min. etter ankomst til avdelingen, ved kliniske tegn til sepsis, innen 30 min!

Lav-risikopasienter (eller heller «normal risiko») ved febril nøytropeni
Alle som ikke fyller HR-kriterier, og gjerne pasienter med nøytropeni av varighet <7 dager.

Symptomer og funn

Inflammasjonstegn er mindre framtredende hos nøytropene pasienter enn hos pasienter med normalt antall nøytrofile. Husk å inspisere munnhule, CVK-innstikksted og analregionen spesielt. De kliniske manifestasjonene vil kunne være beskjedne pga. det svekkede immunforsvaret. Til tross for dette kan tilstanden være svært alvorlig, og feber kan være det eneste tegnet på en livstruende infeksjon.

Pustebesvær, mage-tarm symptomer og mukositt er omtalt i avsnittene 3.11.2–4.

Sjokktegn: Immunsuppresjon er en risikofaktor for septisk sjokk. Cerebral påvirkning med uro, irritabilitet og sløvhet er tidlige tegn på sjokk.

Diagnostikk og utredning

• Grundig klinisk undersøkelse! Pasienten skal ved ankomst umiddelbart tilses av lege. Pasienten skal alltid evalueres med puls, BT, pustefrekvens, oksygenmetning og perifer sirkulasjon (kapillærfylning normalt ≤2 sekunder).
• Hb, hvite, nøytrofile, lymfocytter, trombocytter, CRP (evt. prokalsitonin hvis tilgjengelig) kreatinin, Na, K samt andre prøver (f.eks venøs syre-base status) på indikasjon.
• Blodkultur: Tas fra CVK (fra alle lumen, men ikke rutinemessig perifert). Ta tilstrekkelig volum blod! Se kapittel Mikrobiologiske prøver i Generell Veileder i Pediatri.
• Bakteriologisk prøve av CVK innstikk hvis det ikke er helt tørt.
• Bakteriologisk prøve fra mulige infeksjonsfoci. Konferer evt. lokal brukerhåndbok i mikrobiologi for korrekt prøvetakning.
• Prøvetakning til virusdiagnostikk er aktuelt ved luftveissymptomer og/eller sår.
• Det er ikke nødvendig å rutinemessig ta rtg. thorax eller bakteriologiske prøver fra nese, hals, urin og avføring, men det skal bestilles på klinisk indikasjon.
• Er pasienten kjent kolonisert med en problemmikrobe, f.eks MRSA, VRE, ESBL? I så fall bør empirisk behandling dekke for denne mikroben.

Behandling og oppfølging

Antibiotikavalg ved feber uten kjent infeksjonsfokus hos pasienter med nøytropeni:

• Ved antatt lav-risiko pasient uten kliniske tegn til sepsis eller kjente risikofaktorer for bærerskap av ESBL produserende mikrober: ampicillin og gentamicin eller penicillin og gentamicin (følg lokale prosedyrer eget sykehus)
• Empirisk behandling hos barn som er septiske/svært medtatte: Monoterapi med piperacillin/tazobactam.
• Hos høy-risiko pasient startes monoterapi med piperacillin/tazobactam. Ved klinisk forverring med hemodynamisk påvirkning, vurdér å skifte til meropenem og evt. legge til vankomycin (evt. linezolid ved nyrepåvirkning) ved mistanke om Gram positive mikrober (fokus i hud eller CVK, evt. GI-trakus) eller gentamicin (evt. ciprofloksacin) ved mistanke om Gram-negative mikrober (fokus i GI-traktus). Husk gjentatte blodkulturer.
• Ved spesifikke funn som gir mistanke om kateterinfeksjonsfokus legges vankomycin til (evt. linezolid dersom nyresvikt). Vurder antibiotikalås
• Alternativt empirisk regime for lavrisiko-pasienter hvis pasientens behandling inneholder nyretoksiske cytostatika (cisplatin/carboplatin/ifosfamid etc.), pasient har redusert GFR/nyrepåvirkning eller bare en fungerende nyre (f.eks Wilms tumor): 3. generasjons cefalosporin (f.eks cefotaksim) eller monoterapi med piperacillin/tazobactam.
• Ved lav-risiko pasient i god allmenntilstand uten tegn til alvorlig infeksjon og lave infeksjonsparametre, kan man vurdere peroral (PO) behandling med amoksicillin/klavulansyre og ciprofloksacin etter noen timers observasjon i avdelingen, eller ceftriakson en gang om dagen, med daglig klinisk eller telefonisk oppfølging.
• Pasienter etter allogen stamcelletransplantasjon starter empirisk behandling som andre nøytropene HR-pasienter, men trenger evt. individuell tilpasning på grunn av sjeldne mikrober og parallell behandling med andre nefrotoksiske medikamenter. Ta kontakt med vakthavende barneonkolog på OUS-Rikshospitalet.

Dersom ingen objektiv bedring i pasientens tilstand/vedvarende febril etter 3 døgn:

Ta først nye blodkulturer i tillegg til grundig diagnostikk/utredning (se tidligere). Videre behandling må deretter individualiseres etter pasientens kliniske tilstand. Vurdér å legge til vankomycin (eller evt. linezolid ved nyrepåvirkning) for ekstra Gram-positiv dekning.

I tillegg vurderes:

• Ved mulig kateterinfeksjon: Legg til vankomycin (se 3.11.4)
• Ved uttalt mukositt og manglende behandlingsrespons, vurdér også tillegg av metronidazol dersom pasienten ikke behandles med piperacillin/tazobactam eller meropenem, ellers vankomycin med tanke på enterokokker. Mukositt gir også økt risiko for soppinfeksjoner, og man bør også ha lav terskel for å legge til soppbehandling (se 3.11.4).
• Hos pasienter med febril nøytropeni som fortsatt har feber >96 timer etter igangsatt antibiotisk behandling, er det anbefalt å legge til empirisk soppbehandling (se 3.11.2). Husk å ta nye blodkulturer, inkludert soppflaske.
• Ved langvarig meropenembehandling og ny feber: Vurder Stenotrophomonas infeksjon, ta blodkulturer, og legg til trimetoprim-sulfa IV i behandlingsdose.
• Ved mistanke om C. difficileinfeksjon: Legg til metronidazol po/iv, se 3.11.4
• Ved hud-/bløtdelsinfeksjon: Legg til klindamycin eller evt. vankomycin
• Ved andre spesifikke symptomer, se 3.11.4

Andre immunsupprimerte pasienter

Solid-organtransplanterte

Disse pasientene er vanligvis ikke nøytropene og ikke alvorlig immunsupprimerte i den første mnd. etter transplantasjonen dersom de ikke har mottatt immundempende behandling forut for transplantasjonen (f.eks. ved autoimmun hepatitt) eller har vært spesielt infeksjonsutsatt. Spesielle grupper kan være koloniserte med problemmikrober (f.eks. CF-pasienter som har blitt lungetransplantert). Infeksjoner kan være donorderiverte (mest virale) eller oftest kirurgirelaterte.

1–6 mnd. etter transplantasjonen er pasientene vanligvis mest immunsupprimerte med primært T-cellehemmende medikasjon og steroider som gjør dem spesielt utsatte for opportunistiske infeksjoner med virus, Pneumocystis, Cryptosporidium og sopp. Husk at immunsuppresjonen kan svekke responser som feber og inflammasjonstegn. Postoperative bakterielle infeksjoner kan fortsatt være et problem.

6–12 mnd. etter transplantasjonen er immunsuppresjonen vanligvis noe mindre. Det er økt risiko for virusreaktivering (særlig EBV og CMV) og samfunnservervet pneumoni (virus, pneumokokker).

Andre grupper immunsupprimerte

Andre grupper med ulik grad av immunsuppresjon er pasienter med autoimmune sykdommer, ulike primære immundefekter, CF-pasienter og mange andre. Disse må vurderes individuelt, og man må vurdere hvilke infeksjoner de er spesielt utsatt for i forbindelse med valg av antimikrobiell behandling.

Antibiotikavalg ved feber uten kjent infeksjonsfokus hos ikke-nøytropene, men immunsupprimerte pasienter

Generelt sett vil man være mer pågående med bruk av antibiotika hos disse barna enn hos pasienter som ikke er immunsupprimerte. Sykehistorien, graden av immunsuppresjon, komorbiditet og organspesifikke funn vil kunne være til hjelp ved denne avgjørelsen.

Hos disse pasientene kan man ved mistanke om alvorlig bakteriell infeksjon ofte kunne behandle med ampicillin eller pencillin og gentamicin (se doseringstabell nedenfor), dersom det ikke er spesifikke årsaker til å velge noe annet. Ved lettere, lokaliserte infeksjoner behandler man etter vanlige retningslinjer for disse infeksjonene.

Husk på muligheten for Pneumocystis infeksjon ved dyspné/hypoksi hos pasienter som har fått langvarig steroidbehandling; ikke alle som kunne trenge det står på profylakse. Organtransplanterte er ofte utsatt for opportunistiske virusinfeksjoner da de immunsupprimerende midlene de bruker primært hemmer T-cellefunksjon.

Pasienter med den primære immundefekten kronisk granulomatøs sykdom er spesielt utsatt for Aspergillus infeksjoner.

Annen støttebehandling

• Overvåkning og væskebehandling etter vanlige retningslinjer
• Gi trombocytter hvis trombocytter < 20 x 10⁹/l
• Gi røde blodlegemer ved Hb < 8–9 g/dl (Ved sjokk: anbefalt transfusjonsgrense 10 g/dl)
• Tenk på om pasienten trenger substitusjonsdose med steroider ved pågående eller nylig avsluttet steroidbehandling (hydrokortison 100 mg/m²/døgn fordelt på 3 doser).

Doseringstabell for aktuelle IV antibiotika

Ved nedsatt nyrefunksjon er det for noen antibiotika anbefalt økt doseintervall og/eller redusert dose, sjekk i relevant database, f.eks. Kinderformularium/KOBLE/UpToDate.

Doseringstabell for antimykotika: se 3.11.2.

Nedskalering av antibiotika

Når dyrkningssvar og resistensbestemmelse foreligger, bør man som regel snarest målrette behandlingen mot den aktuelle mikroben som er funnet, og man kan da vanligvis gi mer smalspektrede medikamenter. Konferer gjerne med mikrobiolog for hjelp til vurdering. Hvis pasienten har vært afebril i >24 timer og har negative kulturer, anbefales å kontinuere empirisk regime fram til nøytrofile >0.5 men vurdere å seponere evt. tilleggsmedikamenter (vankomycin, linezolid, aminoglykosider). Metronidazol kan seponeres dersom man går over til piperacillin/tazobactam eller meropenem.

Seponering av antibiotika

Hos lavrisikopasienter kan antibiotika seponeres når pasienten har vært afebril i 1–2 dager og er i god allmenntilstand. Evt. kan pasienten utskrives med p.o. antibiotika. Hos høyriskpasienter bør pasienten ha vært afebril i flere dager og ha lave infeksjonsparametre, samt stigende hvite. Ved positive blodkulturer bør behandlingens varighet avgjøres av dette, resistensbestemmelse og vurdering av mulighet for kateterinfeksjon. OBS vurdér behov for skifte av infisert kateter.

Referanser

1. Lehrnbecher T. Treatment of fever in neutropenia in pediatric oncology patients. Curr Opin Pediatr. 2019;31:35-40
2. Lehrnbecher T, et al. Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and hematopoietic stem-cell transplant recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017; 35: 2082-2094
3. Downes KJ, et.al. Association of Acute Kidney Injury With Concomitant Vancomycin and Piperacillin/Tazobactam Treatment Among Hospitalized Children. JAMA Pediatr 2017; 171
4. Cook et.al. Incidence of Nephrotoxicity Among Pediatric Patients Receiving Vancomycin With Either Piperacillin-Tazobactam or Cefepime: A Cohort Study. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8: 221-7
5. Freifeld AG et al. Executive summary: Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin Inf Dis 2011, 52, 427-31
6. Koh AY, Pizzo PA. Infectious complications in pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology [6th ed]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 1190-242
7. Fishman JA, Infection in Organ transplantation. Am J of Transplantation, 2017;17: 856-79
8. Stabell N, et al. Febrile neutropenia in children with cancer: a retrospective Norwegian multicentre study of clinical and microbiological outcome. Scand J Infect Dis. 2008; 40:301-7

3.11.2 Invasive soppinnfeksjoner hos immunsupprimerte

Bakgrunn

Høy-risikopasienter (HR) for invasiv soppinfeksjon:

• AML
• ALL i induksjonsfase, i konsolidering I og sen intensiveringsfase I A2G protokoll
• HR-ALL under blokkbehandling
• Infant ALL
• Lymfom i induksjonsfase som har fått deksametason
• Allo-SCT pasienter inntil dag +180, ved GVHD også lengre
• HR-nevroblastom under induksjonsbehandling
• HMAS pasienter inntil dag +30
• Steroidbehandling tilsvarende prednisolon 2 mg/kg/døgn >14 dager,
• Langvarig nøytropeni og nylig/pågående bredspektret antibiotikabehandling samt pasienter med uttalt mukositt.

Symptomer og funn

Hos pasienter med febril nøytropeni som fortsatt har feber >96 timer etter igangsatt antibiotisk behandling, er det anbefalt å legge til empirisk soppbehandling.
Soppinfeksjoner hos barn kan presentere seg på forskjellige måte. Persisterende feber på tross av bredspektret antibiotika er vanlig. Her omtales kun kort noen spesifikke former. Mulig overlapp av symptomer.

• Candida (gjærsopp) koloniserer ofte mage-tarmtrakt og permanente katetre og kan gi fungemi med disseminering til lever og milt.
• Aspergillus (muggsopp) koloniserer øvre og evt. nedre luftveier og gir ofte lokaliserte infeksjoner her før evt. disseminering, til lungevevet og evt. til hjernen. Meget sjelden/aldri oppvekst i blodkultur. Aspergillus forekommer i dag noe hyppigere etter at det har blitt vanlig at immunsupprimerte står på flukonazol-profylakse, som kun dekker gjærsopp.

Akutt disseminert candidiasis/candidemi

Kan være en livstruende septisk tilstand! Mistenkes hvis ingen objektiv effekt (klinikk/CRP) av antibiotikabehandling etter 4 døgn (96 timer) eller ved ny feberstigning etter forbigående bedring når pasienten har fått bredspektret antibiotika >7 døgn. Ved klinisk ustabil/septisk pasient eller ved ovennevnte symptomer/sterk mistanke skal empirisk soppbehandling straks igangsettes!

Kronisk disseminert candidiasis/hepatosplenisk candidiasis

Ikke akutt livstruende tilstand. Gir symptomer når langvarig nøytropene pasienter er ferdige med sin aplasi. Må mistenkes ved vedvarende (moderat) forhøyet CRP som mangler annen forklaring, og ved vedvarende eller nye febertopper samtidig som stigning i leukocytter /nøytrofile etter aplasifasen. Man kan finne såkalt «hepatosplenisk candidiasis» med små abscesser (synlige på UL/CT/MR). Myalgier kan også være tegn på kronisk disseminert candidiasis. Stigende ALP. Tilstanden kan være assosiert med immun-rekonstitusjons-syndrom (IRIS, initialt beskrevet i AIDS pasienter), som medfører symptomer som kan tolkes som forverring av infeksjonen (stigende CRP, høye febertopper til tross for bred antibiotisk og antimykotisk dekning). Det finnes ingen etablert behandling for IRIS i denne situasjonen, steroider kan vurderes dersom pasienten er svært påvirket og man trenger å komme videre med leukemibehandlingen. Det er viktig med langvarig antimykotisk behandling (6 måneder) ved kronisk disseminert candidiasis, og særlig gjennom intensive behandlingsperioder der langvarig nøytropeni forventes.

Aspergillus-infeksjon

Aspergillus fumigatus kan gi svært alvorlige og livstruende infeksjoner. Særlige risikogrupper er pasienter med AML, allo-SCT, spesielt ved GVHD, lungetransplanterte og pasienter med kronisk granulomatøs sykdom (CGD).

Bihulene og lungene er oftest inngangsport for soppsporene. Symptomene er ofte uspesifikke, men kan bl.a. inkludere, dyspnoe, hemoptyse, tørrhoste og feber. CT kan vise nodulære fortetninger (evt aspergillomer) i lunger og/eller andre organer. Ved sterk Aspergillus-mistanke, vurder bronko-alveolær lavage (BAL) til dyrkning og andre mikrobiologiske undersøkelser (se nedenfor). Vanligste manifestasjoner er:

• Bihuleinfeksjon
• Akutt invasiv (pulmonal) aspergillose: Kan gi trombose, infarkt og nekrose i lungevev.
• Disseminert aspergillose: Mange organer kan affiseres (CNS, skjelett, lever, milt etc.)
• Trakeobronkitt, særlig lungetransplanterte.
• Subakutt/kronisk aspergillose: Kronisk granulmatøs sykdom, KOLS, sarkoidose etc.

Allergisk bronkopulmonal aspergillose er en spesiell tilstand som rammer særlig CF pasienter og omtales ikke videre her.

Diagnostikk og utredning

• Høy klinisk mistanke!
• Gjentatte blodkulturer (husk soppflasker) øker sjansen for å påvise sopp (be om soppdiagnostikk på rekvisisjon).
• Påvisning av soppantigen. Dette er spesialundersøkelser og bør diskuteres med mikrobiologisk avdeling. F.eks, galactomannan i serum eller BAL (kan understøtte Aspergillus infeksjon), betaglukan i serum eller kryptokokk antigen i serum, urin, BAL eller spinalvæske.
• Urin mikro.
• UL-abdomen (soppballer i nyrene, abscesser i milt/lever kan påvises når granulocyttene stiger), evt. CT/MR.
• Rtg. thorax/bihuler, evt. CT bihuler.
• Ved mistanke om CNS-infeksjon: spinalpunksjon med dyrkning + MR cerebrum.
• BAL/nedre luftveismateriale: Ved mistanke om Aspergillus infeksjon, skriv god klinisk informasjon og be om både mikroskopi, dyrkning og evt spesifikk Aspergillus-PCR.
• Biopsi: Fra hud eller abscesser i lever/milt m/m (finnålspunksjon). Sendes til
  • a) dyrkning og ev. direkte PCR (generelle og/eller spesifikke) ved mikrobiologisk avdeling
  • b) histologi/cytologi: be om spesialfarging mhp på sopp ved avd. for patologi
• Svelgsmerter kan være tegn på Candida-øsofagitt (inspiser munnhulen!).
• Øyeundersøkelse (uklart glasslegeme og bomullseksudater på retina). Ev. gjentatte undersøkelser da en endoftalmitt ofte først påvises når granulocyttene stiger.

Behandling og oppfølging

Empirisk soppbehandling

Bør settes inn hos en nøytropen pasient som fortsatt er febril >96 timer etter at antibiotika ble startet. Bør dekke for både gjær- og muggsopp. Ved mistanke om invasiv soppinfeksjon er første valg caspofungin (særlig ved kombinasjon med andre nefrotoksiske medikamenter) eller liposomalt amfotericin B. Se doseringstabell.

Varighet: Vurderes individuelt. Man behandler vanligvis minst til barnet ikke lenger har nøytropeni. Ved påvist soppinfeksjon vil behandlingen som regel være langvarig

Akutt Disseminert Candidiasis/candidemi

• Flukonazol er førstevalg ved overfladisk Candida-infeksjon i slimhinner eller hud.
• Caspofungin er førstevalg ved invasiv Candida-infeksjon. Når man har kontroll på infeksjonen og man har resistensbestemmelse med påvist flukonazol-følsom Candida-art, kan man gå over til flukonazol, eventuelt med overgang til peroral dosering når klinisk stabil tilstand. Se doseringstabell nedenfor.
  Ved påvist akutt disseminert candidiasis bør må man vurdere fjerning av CVK/veneport.

Varighet: Behandlingen skal kontinueres i 2 uker etter at pasienten er blitt symptomfri/etter siste negative blodkultur.

Kronisk disseminert/ hepatosplenisk candidiasis

Vanligvis caspofungin eller liposomalt amfotericin B, deretter overgang til per oral flukonazol. Behandlingen velges ut fra Candida-art og resistenstesting.

Varighet: Kronisk disseminert candidiasis krever langvarig behandling inntil kalsifisering av lesjoner i lever/milt/nyre eller til lesjonene er helt forsvunnet. Ofte må man fortsette i flere måneder samtidig som barnet fortsatt kan få cytostatika. Etter langvarig behandling må man vurdere empirisk sopprofylakse ved senere intensive behandlingsfaser med forventet langvarig nøytropeni. 

Aspergillus-infeksjoner

Vanligvis voriconazol eller liposomalt amfotericin B. Voriconazol må doseres høyere hos små barn enn hos voksne. Det er stor variasjon i metabolisme og det må alltid gjøres målinger av serumspeil. Ønsket terapeutisk nivå er 2–5 mg/L. NB. Flukonazol er ikke virksomt.

Posaconazol brukes i økende grad som peroralt middel, foreløpig primært som som profylakse men kan også brukes som behandling av Aspergillus-infeksjon, se tabell.

Varighet: Må individualiseres, konferer spesialist.

Støttebehandling ved alvorlig invasiv soppinfeksjon

Hvis pasienten er nøytropen ved debut av Candida-sepsis, vurderes behandling med G-CSF.

Doseringstabell for de aktuelle antimykotika

Referanser

1. Lehrnbecher T. Treatment of fever in neutropenia in pediatric oncology patients. Curr Opin Pediatr. 2019;31:35-40
2. Freifeld AG et al. Executive summary: Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin Inf Dis 2011; 52: 427-31.
3. Koh AY, Pizzo PA. Infectious complications in pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. [6th ed]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 1190-242.
4. Lehrnbecher T, et al. Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and hematopoietic stem-cell transplant recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017; 35: 2082-94.
5. Tissot et al. ECIL-6 Guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant Patients. Hematologica 2017; 102, 433-44.
6. Nett, JE, Antifungal agents. Spectrum of activity, pharmacology and clinical indications. Infect Dis Clin N Am 2016; 30: 51–83
7. Madney Y, et al. Clinical features and outcome of hepatosplenic fungal infections in children with haematological malignancies. Mycoses. 2020;63:30-7
8. Bellmann R, Smuszkiewicz P.Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients. Infection. 2017;45:737-79.
9. Ullmann AJ, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24: e1-38
10. Warris A, et al. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clin Microbiol Infect 2019; 25: 1096-1113

3.11.3 Virusinfeksjoner hos immunsupprimerte

Se også kapittel om Stamcelletransplantasjon.

Mange virus kan gi alvorlige infeksjoner hos immunsupprimerte pasienter, i tillegg til de som omtales her, bør man også tenke på:

• Adenovirus (nasofarynks, fæces, blod),
• BK-virus (i blod hos nyretransplanterte, i urinveier hos stamcelletransplanterte),
• HHV-6 (blod, CNS),
• Vanlige luftveisvirus.

Herpes simpleks virus (HSV)

Symptomer

Kløe/prikking/smerte og karakteristiske blemmer. Oftest i munn, spiserør og hud, sjeldnere på genitalia og perianalt. HSV infeksjon er vanligvis lokalisert. Generalisert infeksjon kan være svært alvorlig.

Utredning

Vesikkel åpnes med tynn sprøytespiss, prøve tas fra bunnen av såret (virusmedium/prøvetakingssett fra mikrobiologisk avdeling). Undersøkes med PCR.

Behandling

PO behandling med aciklovir
Alder 1–23 mnd.: 200 mg x 5 i 5–10 dager.
Alder 2–17 år: 400 mg x 5 i 5–10 dager

PO behandling med valaciklovir
15 mg/kg x 2 (max 500 mg x 2)

IV behandling med aciklovir:
Alder 3 mnd.–11 år: 500 mg/m² x 3 i 5 dager.
Ved encefalitt minst 21 dager. Bekreft CSF negativitet før seponering.
Alder 12–17 år: 10 mg/kg x 3 i 5 dager.
Ved encefalitt minst 21 dager. Bekreft CSF negativitet før seponering.

Varicella-zoster virus (VZV)

Se eget kapittel: Varicella/Herpes zoster hos barn ved immunsuppresjon, transplantasjon og kreftbehandling.

Cytomegalovirus (CMV)

Alvorlig immunsupprimerte er spesielt utsatt for alvorlig CMV infeksjon (intensiv onkologisk behandling, ny transplanterte, alvorlig medfødt immunsvikt, særlig T-celle defekter).

Symptomer

CMV infeksjon kan være symptomfattig, kliniske manifestasjoner kan være feber, generelt nedsatt allmenntilstand, leukopeni, infeksjon i mage-tarm traktene, interstitiell pneumoni og CNS infeksjon. CMV opptrer ofte i kombinasjon med andre mikroorganismer som kan påvirke det kliniske bildet.

Utredning

Ved mistanke om CMV infeksjon bør en gjøre kvantitativ CMV-PCR undersøkelse i blod. Vanlig CMV serologi (CMV IgG/IgM) er vanskelig å tolke og man bør alltid bestille EBV-serologi samtidig. Konferer med mikrobiolog for å sikre best mulig diagnostikk.

Behandling

Ganciklovir 5 mg/kg x 2 iv. Gis i stor vene (helst CVK) i minimum 2–3 uker avhengig av behandlingsrespons (klinikk og CMV tall i blod).

Se også avsnitt i eget kapittel om Stamcelletransplantasjon.

Epstein-Barr virus (EBV)

Se eget avsnitt om Epstein-Barr virus infeksjoner hos ikke-immunsupprimerte, i kapittel om Infeksiøs mononukleose og EBV-infeksjoner.

Alvorlig immunsupprimerte er spesielt utsatt for alvorlig EBV infeksjon (intensiv onkologisk behandling, ny transplanterte, alvorlig medfødt immunsvikt, særlig T-celle defekter).

Symptomer

EBV infeksjon kan være symptomfattig, kliniske manifestasjoner kan være feber, generelt nedsatt allmenntilstand, leukopeni, lymfadenitt/tonsillitt. EBV opptrer ofte i kombinasjon med andre mikroorganismer som kan påvirke det kliniske bildet. En særlig fryktet alvorlig komplikasjon til organ-transplantasjon og stamcelletransplantasjon er post-transplantation lymfoproliferative disease (PTLD), som kan utvikle seg til malignt lymfom.

Utredning

Ved mistanke om EBV infeksjon bør en gjøre kvantitativ EBV-PCR undersøkelse i blod. Vanlig EBV serologi kan være vanskelig å tolke, og man bør alltid bestille CMV-serologi samtidig. Ved lymfadenopati eller mistanke om PTLD må man biopsere affisert lymfatisk vev. Konferer med mikrobiolog og onkolog/SCT gruppen for å sikre best mulig diagnostikk.

Behandling

Avgjørelsen gjøres i samråd med spesialist. Reduksjon av immunsupprimerende behandling hvis mulig. Rituximab og modifiserte cytostatikakurer er aktuell behandling.

Se også avsnitt i kapitler: Stamcelletransplantasjon og Infeksiøs mononukleose og EBV-infeksjoner

Referanser

1. Dadwal SS. Herpes Virus Infections Other than Cytomegalovirus in the Recipients of Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Infect Dis Clin N Am 2019; 33: 467-84
2. Pande A. et.al. Cytomegalovirus Infections of the Stem Cell Transplant Recipient and Hematologic Malignancy Patient. Infect Dis Clin N Am 2019; 33: 485-500
3. Styczynski et al. Management of Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica 2016; 101: 803-11

3.11.4 Andre infeksjoner hos immunsupprimerte

Diaré

Etiologi

Virus-, cytostatika- eller antibiotikaindusert (OBS: Clostridioides difficile toksin).

Utredning

Avføringsprøve til viruspåvisning og C. difficile toksinpåvisning. Det er ingen grunn til å sende avføring rutinemessig til bakt. eller sopp us. ved diaré.

Behandling

Ved påvist C. difficile toksin A:

Metronidazol 7.5 mg/kg p.o. x 3 i 5–7 dager. Gis ev. lenger ved vedvarende/residiverende symptomer. Dersom pasienten ikke klarer å ta perorale medikamenter, gis metronidazol i.v. i samme dose.

NB. Vankomycin p.o. skal ikke brukes rutinemessig pga. fare for seleksjon av vankomycin-resistente enterokokker. Kan forsøkes ved manglende behandlingseffekt av metronidazol.

Oral mukositt, stomatitt, faryngitt og øsofagitt

Behandling

1. Ved mistanke om anaerob infeksjon: Sår i munnen, ev. kombinert med abdominalsmerter/diaré: Metronidazol 7.5 mg/kg x 3 i.v. over 30 minutter.
2. Ved mistanke om Candida-stomatitt/-faryngitt/-øsofagitt (penselprøve munn/svelg): Fluconazol 5–6 mg/kg PO eller IV.
3. Ved mistanke om Herpes simpleks (mikrobiologisk prøve til PCR). Vurder aciklovir/valaciklovir, se avsnitt 3.11.3.
4. Lokalbehandling: Munnskyllevann 2 ganger daglig, tannstell med supersoft tannbørste eller skumgummitannbørste

Hoste/rask respirasjon

OBS: Hypoksi (SpO₂ <90 %)

Differensialdiagnoser

Øvre/nedre luftveisinfeksjon (virus eller bakterier). Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP), sopp eller CMV. Ved PCP blir pasientene ofte raskt surstoffkrevende. Se forøvrig kapitler om Pneumoni og Luftveisinfeksjoner.

Utredning og diagnostikk

• SpO₂ måling, blodgass (helst arteriell)
• Rtg. thorax, gjerne supplert med HR-CT thoraks
• Nasofarynks: PCR for påvisning av Pneumocystis jirovecii. Kan «stoles på» hvis positiv, men hvis negativ må man evt gå videre med BAL
• BAL på intuberte pasienter til mikrobiologiske undersøkelser (bl.a. bakterie- og soppdyrkning og PCR for påvisning av Pneumocystis jirovecii), spesifiser dette på rekvisisjonen)
• Vurder bronkoskopi og BAL også på ikke-intuberte pasienter
• Behandling ut i fra antatt/påvist agens

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP)

• Trimetoprim-sulfametoxazol (TMS) IV inntil pasienten er stabilisert, deretter overgang til PO behandling, samme dosering: 15–20 mg/kg/døgn av trimetoprim-komponenten, fordelt 3 eller 4 doser. Den kombinerte TMS infusjonsvæsken er på 80 mg/400 mg per 5 ml ampulle, dvs. 16 mg/ml trimetoprim, 80 mg/ml sufametoxazol. Dosering 0.3 ml/kg x 4 eller 0.4 ml/kg x 3.
• OBS nyrefunksjon
• Behandlingslengde 3 uker
• Alternativ: Pentamidin (Pentacarinat^®) 4 mg/kg IV over 2 timer x 1. Bivirkninger: hypotensjon, hypoglykemi
• Bruk av steroider er omdiskutert
• Barn som får cytostatika-behandling vil ofte få forebyggende TMS mot PCP

Infeksjon av sentralt venekateter

Typer infeksjon:

• Kolonisert intravasalt kateter.
• Tunnelinfeksjon (rubor, hevelse og ømhet langs kateteret under huden).
• Innstikksinfeksjon (sekresjon og rubor).

Ved mistanke tas blodkultur både fra CVK og fra perifer vene.

Kateteret trekkes ikke i første omgang. Unntak er soppinfiserte katetre og tunnelinfeksjon. Disse katetrene skal vanligvis fjernes. Diskuter med ansvarlig barneonkolog.

Empirisk antibiotika behandling før kjent agens:

Ceftazidim 50 mg/kg i.v. x 3 (maks 2 g x 3) og vankomycin 15 mg/kg i.v. x 3 (maks 500 mg x 3). Gis over 1 time. Serumspeil, se kapittel Antimikrobielle midler til systemisk bruk.

Antibiotikabehandlingen justeres når dyrkningssvar ev. foreligger. Ved infeksjon med meticillin-resistente hvite stafylokker bør det gis kombinasjonsbehandling med vancomycin og rifampicin (7.5 mg/kg x 2) hvis man skal gjøre et «helhjertet» forsøk på å bevare kateteret.

Antibiotikalås er ikke rutinebehandling, men kan være et supplement til systemisk behandling, med mål om kurasjon av systemisk infeksjon, samt å unngå bytte av kateter. Mest aktuelle antibiotikum vil være vankomycin, og konsentrasjon bør da være minst 1000 x MIC for aktuelle mikrobe. Vanlig anbefaling er å bruke saltvannsløsning med vankomycin 5 mg/ml og Heparin 2500 IE/ml. Settes i kateterløp i periode der kateteret ikke skal brukes til systemisk behandling. Husk aspirering før kateteret skal brukes. Virkningstid styres av hvor ofte kateteret skal benyttes til andre formål, men bør virke minst 3–4 timer ila et døgn. Behandlingstid avhenger av infeksjon, men er vanligvis mellom 7–14 dager.

Perianale infeksjoner

Bakgrunn

Vær oppmerksom på at ved leukopeni er det ofte beskjedne symptomer i form av rubor og infiltrasjon. Vær spesielt oppmerksom på Pseudomonas-infeksjoner. Ved påvist Pseudomonas-infeksjon: ta raskt kontakt med kirurg.

Utredning og diagnostikk

Bakteriologisk prøve fra ev. sårfissur. Vær nøyaktig! Tolkning vanskelig! Ev. UL/CT/MR ved mistanke om abscess.

Behandling

Ved beskjeden klinikk: ceftazidim 50 mg/kg i.v. x 3 + metronidazol 7.5 mg/kg i.v. x 3.

Ved sterk mistanke/påvist Pseudomonas: ceftazidim 50 mg/kg i.v. x 3 + tobramycin 7 mg/kg i.v. x 1.

Tyflitt

Bakgrunn

Betennelse i tarmvegg, vanligvis lokalisert rundt cøkum (DD appendicitt). Ses hos pasienter (vanligvis med leukemi/lymfom og langvarig nøytropeni) som behandles med cytostatika (ofte cytarabin). Gir magesmerter, ømhet i nedre høyre kvadrant, kvalme, feber og ev. diaré.

Utredning og diagnostikk

Klinisk undersøkelse, blodprøver. Rtg. oversikt abdomen, ev. UL/CT/MR.

Behandling

• Primært konservativ, men kirurg konsulteres ved behov. Kirurgi reservert for tilstand med ukontrollert blødning, perforasjon, sjokk eller alvorlig peritonitt.
• Null per os initialt.
• Bredspektrede antibiotika aktive mot Gram-negativ, anaeorob flora: Piperacillin/tazobactam + evt. aminoglykosid eller ciprofloksacin. Evt overgang til meropenem ved manglende bedring innen 3–4 dager.
• Korreksjon av anemi, trombocytopeni, ev. koagulopati.
• Væskebehandling.

Referanser

1. Koh AY, Pizzo PA. Infectious complications in pediatric cancer patients. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. [6th ed]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 1190-242
2. Sundell N, et al. Management of neutropenic enterocolitis in children with cancer. Acta Paediatr 2012: 101, 308-12
3. Mermel LA, Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Intravascular Catheter-Related Infection, Clin Infect Dis. 2009; 49: 1–45.
4. Rodriges LG, et al. Neutropenic enterocolitis, World J Gastroenterol 2017; 23: 42-7
5. Blackwood RA et al. Ethanol Lock Therapy for the Treatment of Intravenous Catheter Infections That Have Failed Standard Treatment. J Pediatric Infect Dis Soc. 2017; 6: 94-97
6. Wolf J, et al. No evidence of benefit from antibiotic lock therapy in pediatric oncology patients with central line related bloodstream infection: results of a retrospective matched cohort study and review of the literature. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61: 1811-5
7. Norris LB, et al. Systematic review of antimicrobial lock therapy for prevention of central-line-associated bloodstream infections in adult and pediatric cancer patients. International journal of antimicrobial agents 2017; 50: 308-17
8. Mermel, Leonard A et al. “Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America.” Clinical infectious diseases: An official publication of the Infectious Diseases Society of America vol. 49,1 (2009): 1-45

 

Publisert 1998: Tore G. Abrahamsen, Terje Alsaker, Hans-Olav Fjærli og Trond Flægstad

Revidert 2006: Tore G. Abrahamsen, Trond Flægstad, Claus Klingenberg og Karianne Wiger

Revidert 2013: Karianne Wiger, Hans Christian Erichsen, Trond Flægstad, Claus Klingenberg og Tore G. Abrahamsen