Bakgrunn

Av og til innlegges barn med akutt systemisk inflammatorisk tilstand med feber, påvirket allmenntilstand der primærutredning og/eller initial antibiotikabehandling for mistenkt infeksjon ikke fører til bedring og der mistanken går i retning av en immunologisk betinget inflammasjon. Dette kapitlet beskriver den primære utredningen og aktuelle differensialdiagnoser med forslag til initial behandling og lenker til de ulike spesifikke diagnosene. Patofysiologi og årsaker omfatter bl.a. postinfeksiøse tilstander, akutt debut av mer klassiske autoimmune systemsykdommer/bindevevssykdommer, og ulike genetiske tilstander med immunologisk dysfunksjon.

Symptomer og funn

• Feber: Ofte langvarig, kan være septisk med febertopper eller mer kontinuerlig, ev. residiverende/tilbakevendende
• Utslett: Petekkier, purpura, sår, sjekk håndflater og fotsåler (utslett, ødem, flassing), undersøk barnet for utslett under febertopper
• Subkutane noduli: Ofte ømme (vaskulitt)
• Slimhinneaffeksjon: After, sår, konjunktivitt, uretritt
• Neglefunn: Splintblødninger i neglekarsengen
• Artritt: Mono- eller polyartritt, ofte migrerende, kan være periartritt med hevelse også i omkringliggende bløtvev
• Hjerte/kar og sirkulatorisk påvirkning: Hyper- eller hypotensjon, stuvning, høy puls, koronaraneurismer, kardiomyopati
• Nefritt/nefrose: Hematuri, proteinuri, ødemer
• CNS-affeksjon: Kramper, encefalopati, adferdsendringer, intens hodepine, koma
• Respirasjons- og lungeaffeksjon: Pustevansker, økt respirasjon, hyperkapni, stridor
• Gastrointestinal/leveraffeksjon: Magesmerter, diaré, blod i avføringen, ikterus og kløe
• Øvrig organpåvirkning: Myositt, myalgi, nevropati, lammelser og synsforstyrrelser

Diagnostikk og utredning

Utredningen må dekke bredt, men også vinkles ut fra de mest markante symptomer og affiserte organer. Følgende kan være aktuelt, og jo mindre spesifikke symptomene er og jo mer uklar og alvorlig tilstanden er, jo mer av undersøkelsene bør tas raskt.

• Blodprøver: Hb, hvite med differensialtelling, trombocytter, CRP, SR, ASAT, ALAT, GT, LDH, albumin, troponin T, ferritin, fibrinogen, triglyserider, CK, ANCA, ANA, IgG, IgA, IgM, antistoff mot SARS-Cov2, PCR mot SARS-Cov2. På indikasjon, vurder i tillegg: Blodkultur, INR, løselig CD163 og IL-2R (analyseres ved hormonlaboratoriet, OUS, Aker sykehus (IL-R2) og Aarhus universitetshospital (CD163))
• Urinprøver: Stiks, ev. protein-kreatinin-ratio, estimert GFR, dyrkningsprøver
• Avføringsprøver ved GI-symptomer: Blod i avføring, kalprotektin, dyrkningsprøver (bakteriologi, virologi, parasitter)
• Spinalvæske ved CNS-symptomer: Celler, protein, glukose, IgG-ratio, nevroimmunologiske analyser (NMDAR, MOG, Aquaporin m.fl., analyseres ved HUS og avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, OUS, Ullevål)
• Genanalyser: Ved mistanke om autoinflammatoriske tilstander finnes egne genpanel (analysepakker) ved avdeling for medisinsk genetikk, HUS (NGS-Periodisk febersyndrom/autoinflammatorisk sykdom) og OUS (NGS-Feber). NB: Navn på genpanel må spesifiseres på rekvisisjon. Beskrivelse av genpanelene med lenke til rekvisisjoner finnes på Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser
• Billeddiagnostikk: Rg thorax, UL abdomen og nyrer, Ekkokardiogarfi, ev. HRCT thorax, CT abdomen og mer symptomspesifikk billeddiagnostikk med MR caput, CT bihuler, MR muskel (lår), CT angio eller MR angio, kapillærmikroskopi av fingerneglesenger
• Organspesifikk utredning på indikasjon: EEG, EMG, lungefunksjonstester, ev. inkludert DLCO (måling av diffusjonskapasitet)
• Biopsi/histologi av affiserte organer; hud, nyre, tarm, muskel, slimhinne mm
• Tverrfaglig vurdering med spesialisttilsyn: ØNH, hud, øye, m.fl.

Etiologi – Ikke-infeksiøse immunologiske tilstander

• Postinfeksiøse tilstander: Akutt revmatisk feber, poststreptokokksyndrom
• Kawasaki: Typisk førskolebarn med feber >5 dager, mukokutane fenomener, utslett, inklusivt ødem og seinere flassing i håndflater og fotsåler, lymfeknutesvulst, evt koronaraneurismer
• Multiorgan inflammasjonssyndrom hos barn (MIS-C) assosiert med Covid-19 sykdom: Typisk Kawasakiliknende symptomer med feber, mukokutane symptomer, ofte med alvorlig hjerte- og sirkulasjonspåvirkning 2 til 4 uker etter gjennomgått Covid-19 infeksjon, ofte positiv serologi, negativ PCR (postinfeksiøs reaksjon?)
• Erytema multiforme major, Stevens Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse: Karakteristisk utslett, feber med eller uten slimhinneaffeksjon
• Systemisk barneleddgikt: Typisk med septiske febersvingninger, uspesifikt, evt kløende utslett, særlig under febertopper, artralgi/artritt, høye inflammasjonsprøver, høy ferritin (lenke)
• Akutt debut av systemiske bindevevssykdommer; juvenil SLE og juvenil dermatomyositt (JDM), m.fl.: Typisk med karakteristisk utslett, evt artritt, ofte andre organmanifestasjoner (nyre, muskel, CNS m.fl.)
• Akutt debut av systemiske vaskulitter som ANCA-assosierte vaskulitter (granulomatøs polyarterit - GPA, mikroskopisk polyangiitt - MPA og eosinofil granulomatøs polyarteritt - EGPA) eller polyarteritis nodosa (PAN): Typisk med palpabel purpura, evt hypertensjon, inspiratorisk stridor (subglottisk stenose), ofte nyre- og/eller lungeaffeksjon, evt perifer nevropati (lenke)
• Makrofag aktivering syndrom (MAS) – sekundær HLH (Hemofagocytisk lymfohistiocytose): Typisk med cytopeni, hepatosplenomegali, høy ferritin, lavt fibrinogen, høye triglyserider (lenke)
• CNS dysfunksjon: Autoimmun encefalitt, CNS vaskulitt (childhood primary angeitis of CNS, cPACNS), NORSE (New Onset Refractory Status Epilepticus) og FIRES (Febrile infection-related epilepsy syndrome), nevrolupus, antifosfolipidsyndrom.
• Autoinflammatoriske syndromer: Begrepet omfatter en rekke genetiske (ofte monogene) tilstander karakterisert av episodisk utløst feber og systemisk inflammasjon på bakgrunn av en dysregulering av immunsystemet.
• Akutt fulminant inflammatorisk tarmsyndrom (IBD): Typisk med feber, blodig diaré, vekttap, anemi hos barn i skolealder (lenke gastrokapitel)

Differensialdiagnostiske overveielser

Infeksjoner

• Sepsis: Typisk med feber, petekkialt utslett, sirkulatorisk påvirkning/hypotensjon, kardiopulmonal svikt. Tenk inngangsporter; endokarditt, invasive katetre, sårbar vert
• Spesielle infeksjoner: Cat-scratch disease, tularemi, tuberkulose, malaria, salmonellose, brucellose, leptospirose, virale infeksjoner (CMV, EBV, adenovirus, enterovirus, hepatittvirus, arbovirus (TBE), skarlatina, denguefeber, abscess)

Malignitet

• Malignitet: En rekke kreftformer, spesielt de hematologiske, leukemi og lymfom kan debutere med feber og ulike inflammatoriske systemsymptomer

Andre

• Endokrinologiske sykdommer som tyrotoksisk krise (lenke)
• Medikament utløst feber – husk medikamentanamnese

Behandling og oppfølging

Det viktigste er å være rask og bred i den diagnostiske utredningen, sikre at det tas de nødvendige prøvene, inklusiv blod- urin- og bildediagnostikk, dyrkningsprøver og biopsier fra aktuelle lokalisasjoner (hud, nyre, muskel, annet), før nødvendig behandling igangsettes.

• Flerfaglig tilnærming: Flere subspesialiteter innen pediatrien må involveres (infeksjon, revmatologi, kardiologi, nevrologi, gastroenterologi, hematologi/onkologi, immunologi). I tillegg er det ofte behov for samarbeid med andre spesialiteter som hudlege, nefrolog, ØNH-lege, øyelege, revmatolog, mikrobiolog, radiolog, anestesi/-intensivleger m.fl.
• Akuttbehandling: Livreddende væskebehandling, sirkulatorisk og respiratorisk støttebehandling, antihypertensiv og/eller antiepileptisk behandling, dialyse og/eller plasmaferese skal ikke utsettes, men gis under pågående utredning. Om nødvendig kan også høydose intravenøse steroider (10–30 mg/kg inntil 1000 mg gitt over 1–2 timer) startes før all diagnostisk utredning er avsluttet dersom det ansees nødvendig.
• Øvrig sykdomsspesifikk behandling: Denne vil avhenge av diagnose, se lenker under differensialdiagnostiske overveielser.

Referanser

1. https://www.uptodate.com/contents/fever-of-unknown-origin-in-children-etiology
2. https://www.uptodate.com/contents/the-autoinflammatory-diseases-an-overview
3. https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Fever_and_Petechiae_Purpura/
4. https://www.uptodate.com/contents/differential-diagnosis-of-acute-central-nervous-system-demyelination-in-children
5. ter Haar NH, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74:1636-44.
6. Sculier C, et al. New onset refractory status epilepticus (NORSE). Seizure. 2019; 68:72-8
7. Bien CG, Bien CI. Autoimmune encephalitis in children and adolescents. Neurol Res Pract. 2020;2:4.
8. Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020; 22:29-44.