Bakgrunn

Bilirubin er et nedbrytningsprodukt av hemoglobin, se figur. I plasma er hovedandelen av ukonjugert bilirubin bundet til albumin, mens en liten andel er fritt bilirubin. Ukonjugert bilirubin blir transportert til leveren og blir der konjugert (= gjort vannløselig). Konjugert bilirubin kan så skilles ut i gallen.

• Ukonjugert bilirubin, som ikke er bundet til albumin (= fritt ukonjugert bilirubin) kan passere blod-hjerne barrieren og er nevrotoksisk. Dette kan gi synlig gulfarge i basalgangliene (kjernene) og andre deler av hjernen, og har gitt opphav til begrepet «kjerneikterus».
• Konjugert bilirubin er ikke nevrotoksisk, men forhøyede verdier kan indikere alvorlig grunnsykdom (lever/galle).

Årsaker til ikterus/hyperbilirubinemi

Fysiologisk hyperbilirubinemi

• Friske nyfødte produserer dobbelt så mye bilirubin/kg/dag som voksne.
• Den fysiologiske metaboliseringen av bilirubin er begrenset i nyfødtperioden, derunder overgangen av ukonjugert bilirubin fra plasma til levercellen, konjugering av bilirubin i levercellen og utskillelsen av konjugert bilirubin til gallen.
  • Disse faktorene er spesielt umodne hos premature.
• I tillegg har nyfødte en økt enterohepatisk resorpsjon av bilirubin fra tarm, spesielt før ernæringen er godt etablert.

Samlet forårsaker dette «fysiologisk hyperbilirubinemi» i nyfødtperioden.

Immunisering (antistoff-mediert ikterus)

ABO-uforlikelighet. Omtrent 15–20 % av alle svangerskap er ABO-uforlikelige. Selv om ABO-uforlikelighet er vanligste årsak til antistoffmediert ikterus er det kun rundt 1 % av ABO-uforlikelige svangerskap som resulterer i høye antistoff-titer pga. immunisering. Immunisering forekommer hyppigst når mor er O og barnet A, AB eller B. ABO-immunisering kan finne sted allerede i første svangerskap (antistoffer allerede tilstede). DAT er positiv i rundt 1/3 av tilfeller av immunisering, og har liten prognostisk verdi. ABO-immunisering gir svært sjelden symptomer prenatalt. ABO-immunisering gir også sjelden så alvorlig ikterus at utskiftning er nødvendig, men kan en sjelden gang gi alvorlig hemolyse/ikterus. ABO-antistoffene persisterer heller ikke så lenge som RhD-antistoffer.

RhD-uforlikelighet (se også Veileder i fødselshjelp «Alloimmunisering mot erytocyttantigener»). Omtrent 15 % av norske kvinner er Rhesus D (RhD)-negative. Dersom en RhD negativ kvinne blir gravid med et RhD positivt foster, kan mor danne antistoffer mot fosterets erytrocytter (alloimmunisering). Disse antistoffene kan passere morkaken og utløse alvorlig og ev. livstruende hemolytisk sykdom/ikterus hos fosteret. Barn med alvorlig immunisering vil presentere med anemi, hepatosplenomegali (pga. ekstramedullær hematopoese) ev. hydrops føtalis (hypoalbuminemi fordi leveren er fylt av hematopoese og hjertesvikt pga. anemi). Ved mildere sykdom vil ikterus være det dominerende symptom, ev. med en viss anemi.

Alvorlig Rh-immunisering er i dag et sjeldent fenomen av flere grunner:

• Anti-D profylakse etter fødsel: Innført på 1970-tallet
• Anti-D profylakse i uke 28: Rh-typing av foster i maternell blodprøve innført i 2016. Gravide RhD-negative kvinner tilbys blodprøve i uke 24 der man kan påvise fosterets Rhesustype (cellefritt føtalt DNA i mors sirkulasjon). Hvis fosteret er RhD positivt vil mor få tilbud om anti-D profylakse i uke 28. Mor får fortsatt også anti-D etter fødsel når barnet er RhD-positivt. Barnet kan pga. profylaksen være svakt DAT positiv ved fødsel uten at immunisering har funnet sted.
• Alle RhD-negative gravide følges tett opp i svangerskapet inkl. måling av RhD antistoff titer. Hvis titer er ≥128 fører dette til fostermedisinsk oppfølging i svangerskapet mtp. utvikling av anemi og hydrops. Ved forhøyet titer forløses barna i uke 37 selv uten tegn på anemi.

Annen blodgruppeuforlikelighet

Det er over 50 blodtypeantistoff som kan gi føtal anemi. Anti-D, anti-c (Rhesus-systemet) og Anti-K (Kell systemet) er de vanligste. Andre sjeldnere er Kidd, Duffy, Lewis, Lutheran, P som også kan gi føtal anemi/hemolytisk sykdom, men er sjelden.

Andre årsaker til ikterus/hyperbilirubinemi

• Glukose-6-fosfat dehydrogenases (G6PD)-mangel: Den hyppigst forekommende enzymmangelen i erytrocytter, ses primært hos personer med genetisk opphav fra Asia, Afrika og rundt Middelhavet. Forskjellige genvarianter disponerer for hemolytiske tilstander av varierende alvorlighetsgrad. Siden afrikanske barn ellers har en noe lavere insidens og alvorlighetsgrad av fysiologisk nyfødtgulsott bør G6PD-mangel mistenkes/utredes hos barn med slik etnisk bakgrunn som utvikler alvorlig gulsott. Testing av G6PD aktivitet omtales her.
• Medfødte infeksjoner
• Medfødt metabolsk sykdom
• Medfødt hypotyreose

Symptomer og klinikk

• I nyfødtperioden får man synlig ikterus ved s-bilirubin >80–90 mikromol/L.
• Alt fra 60 % til >90 % av nyfødte (hyppigere hos premature enn fullbårne) får synlig ikterus.
• Rundt 3 % får s-bilirubin >250 mikromol/L.
• Utover synlig gul hudfarge fremstår barn med fysiologisk ikterus vanligvis friske.
• Ved uttalt gulsott blir noen barn trøtte og tar dårligere ved brystet.
• Stort vekttap er assosiert med økt risiko for gulsott.
• Ved Rh-immunisering kan barna være alvorlig syke med hydrops og anemi.
• Man skal være obs. på nevrologiske symptomer forenlig med akutt kjerneikterus: økt tonus, retrocollis, opistotonus, feber, høyfrekvent skrik. Det forekommer heldigvis sjelden.

Diagnostikk og utredning

Risikofaktorer
Infeksjon, mors blodtype, prematuritet.

Klinisk vurdering
Sugelyst, aktivitet, tonus, vekttap, blekhet/pletorisk, hematomer, brudd, hepatosplenomegali.

Basal utredning ved gulsott hos ellers friskt barn
Man undersøker først transkutan bilirubin (TcB) verdi.
Ved ”grenseverdier”, dvs. ca. 30–50 mikromol/L under lysgrensen, tas total serum bilirubin (TSB).
Hvis mor er O eller Rhesus negativ kan man ta blodtype barn og ev. også Hb, reticulocytter.

Alltid grundigere utredning av årsak til ikterus hvis:

• Synlig gulsott innen 1 døgns alder (alltid patologisk!)
• Bilirubinstigning over 100 mikromol/L per døgn
• Kliniske symptomer som slapphet, irritabel, brekninger, hypoglykemi, acidose o.l.

Aktuelle supplerende laboratorieprøver (hvis ikke tatt allerede)

• Hb, hvite, trombocytter, reticulocytter, CRP og ev. blodkultur
• DAT tas kun ved høy bilirubin og samtidig anemi/tegn på hemolyse
• Konjugert bilirubin er lite aktuelt ved tidlig ikterus og tas ikke rutinemessig, men skal tas ved prolongert ikterus

Hvis man ikke påviser immunisering eller annen åpenbar årsak og barnet har vedvarende høy bilirubin:

• Vurder metabolsk screening i urin/test mtp. galaktosemi
• Vurder infeksjonsstatus/urin stiks 
• Vurder medfødt infeksjon (SGA ± lever/milt ± CNS), hypotyreose (hypoton, stor tunge/bakre fontanelle)
• Vurder G6PD-mangel i forhold til etnisitet

Behandling og oppfølging

Når skal man behandle hyperbilirubinemi?
I Norge følges skjema med grenseverdier fra «Norsk veileder for behandling av gulsott hos nyfødte». Behandlingsindikasjon avhenger av bilirubinverdi, fødselsvekt, barnets kliniske tilstand, om det foreligger pågående hemolyse (ABO, Rh), gestasjonsalder og postnatal alder.

Forebygging og behandling av tidlig ikterus

• Tidlig og tilstrekkelig enteral ernæring
• Lysbehandling
• IVIG
• Utskiftningstransfusjon

Enteral ernæring under pågående lysbehandling

Hos alle nyfødte som lysbehandles er det viktig at tarmen tilføres melk som kan bidra til å binde og transportere ut bilirubinet. Utilstrekkelig kaloriinntak og/eller dehydrering kan forverre gulsott hos nyfødte. Mødre anbefales å legge barnet til brystet tidlig/hyppig (mor-barn-vennlig initiativ), og barnet skal tas ut og ammes som vanlig under lysbehandling (f.eks. pauser i opptil 20–30 minutter hver tredje time). Unntaket er barn med ekstrem gulsott (TSB >450–500 mikromol/L) og/eller nevrologiske symptomer, her skal behandling ikke avbrytes før TSB er <300 mikromol/L).

Mors egen melk/bankmelk foretrekkes som ernæring, hvis ikke tilgjengelig gis morsmelkerstatning. Det anbefales ikke å gi vann eller sukkervann som supplement, og hos fullbårne, friske gis ikke rutinemessig ”lystillegg”. Hos syke nyfødte og premature justeres væsketilførselen i henhold til vanlige rutiner og antatte væskebehov.

Lysbehandling

Lysbehandling gjør at fettløselig ukonjugert bilirubin omdannes til vannløselige fotoisomerer av bilirubin, og dermed kan skilles ut i tarm.
Følg skjema for lysbehandling. Dersom barnet er sykt (sepsis, acidose, asfyksi) bør man vurdere å starte lysbehandling tidligere; forslagsvis 50 mikromol/L lavere enn de angitte TSB-grensene.

Varighet: Det anbefales 12–24 timers lysbehandling. Varighet kan individualiseres ut i fra hvor høye TSB-verdier var ved start lysbehandling, og i henhold til lokale rutiner.

Kontroll blodprøver

• Ved ikterus som starter før 48 timers alder eller svært høye verdier bør lege kontaktes og vurdere kontroll av TSB allerede innen 6 timer etter oppstart av lysbehandling for å sikre at verdiene faller.
• TSB skal kontrolleres minst en gang innen 24 timer etter avsluttet behandling.
• Ved økende gulsott må videre prøvetaking tilpasses barnets bilirubinverdier, stigningshastighet og respons på lysbehandling. 

Dokumentasjon: Tidspunkt for lysbehandlingens begynnelse og slutt registreres i pasientjournal.

Fototerapi-lamper
Intensiteten (irradians) av lysbehandlingen kan reguleres. Man anvender ofte høy intensitet (50–55 μW/cm²). Avstand mellom barnet og lampen skal være 20–40 cm. To lyskilder ("dobbel fototerapi") kan benyttes ved ekstrem gulsott. Det er dokumentert økt effekt av dette i en dansk studie. Hvitt laken benyttes innvendig i sengen og rundt fototerapi-lampen - mest mulig hud skal belyses ved at lyset reflekteres. Barnets øyne dekkes under behandling av en lystett maske eller spesiallagede briller. Bleie og briller bør dekke minst mulig av huden (ikke lue på hodet). Lyset avgir ikke varme. Hud-temperatur måles kontinuerlig under behandling i åpen kuvøse.
Ved ekstrem gulsott (TSB >450–500 μmol/L) ± nevrologiske symptomer: Avstand lys-barn 20 cm.

Lysbehandlings-tepper/puter
Finnes i ulike størrelser (25 x 30 cm) for barn med vekt >1500 g og den lille puten (15 x 30 cm) for barn med vekt <1500 g.

Valg av lyskilde for behandling: Ved de fleste tilfeller med ukomplisert gulsott vil både lamper og tepper/puter for lysbehandling være greie valg, ut ifra hva man har tilgjengelig.
Ved kritisk høye TSB verdier (opp mot eller over grensen for utskiftningstransfusjon) anbefales lyslampe ovenfra som hovedkilde, men dette kan gjerne kombineres med lysteppe under pasienten. Da øker man såkalt ‘spektral styrke’ (= irradians x bestrålt hudområde).

Intravenøs immunoglobin (IVIG)

Ved antistoffmediert ikterus (ABO- eller Rh-immunisering) vil maternelle antistoffer binde seg til barnets erytrocytter og medføre hemolyse, sannsynligvis mediert via Fc-receptor-holdige celler i retikuloendoteliale system. Man antar at IVIG blokkerer disse Fc-receptorene og eksperimentelle studier tyder på at IVIG virker ved å redusere hemolyse. En metaanalyse viser at IVIG medfører kortere lysbehandlingstid, raskere utskriving fra sykehus samt kan forhindre utskiftningstransfusjon.

Veiledende indikasjoner for IVIG behandling

• Bilirubinverdier som fra 1. levedøgn ligger opp mot eller rett over utskiftningsgrensen for hemolyse/uforlikelighet, og det er påvist ABO-uforlikelighet/ABO-immunisering
• Ved Rh-immunisering med lave titer kan det prøves
• Hb >10–11 g/dl

Hvis mor har høye anti-RhD titer (>1024) og barnet er anemisk (Hb <11 g/dL i navlestrengsblod) eller har alvorlig hydrops føtalis bør man først gjøre utskiftningstransfusjon og vurdere IVIG etterpå.

Prosedyre for IVIG behandling

• Optimal lysbehandling iverksettes umiddelbart og samtidig som man forbereder IVIG behandling.
• Gi IVIG infusjon 500 mg/kg: Første 30 minutter i rate 50 mg/kg/t. Deretter økes infusjonsraten til 220 mg/kg/t slik at infusjonen går inn på totalt ca 2,5 timer. Se forslag til administrasjonsskjema.
• Ny kontroll bilirubin 4–6 timer senere. Hvis verdien er fallende fortsettes lysbehandling. Ev. kan dosen med IVIG gjentas etter 12 timer.
• Obs. Behandling med IVIG medfører ikke” utvasking” av antistoffer som ved en utskiftningstransfusjon. Dette kan medføre en økt risiko for utvikling av sen anemi.

Utskiftningstransfusjon

Dersom barnet har anemi, høye reticulocytter eller høy titer (>1024), bør en sterkt vurdere utskiftingstransfusjon, ellers får man en situasjon med persisterende antistoffer som bare langsomt går til grunne og risiko for behov for flere påfyllstransfusjoner.
Grenser for utskifting er gitt av behandlingsskjema. NB. optimal lysbehandling iverksettes umiddelbart og samtidig som man forbereder utskiftning (ev. også før prøvesvar foreligger). Ekstrem gulsott (>425–450 mikromol/L) er en øyeblikkelig hjelp-tilstand, men effekten av intensiv fototerapi kan være dramatisk og i noen tilfeller gjøre at man unngår utskiftning.

Hos premature kan man under pågående, effektiv lysbehandling legge indikasjonsgrensen for utskiftningstransfusjon 50–100 μmol/L høyere enn de angitte grensene for fototerapi, avhengig av hvor sykt barnet ellers er. Hver enkelt pasient bør vurderes individuelt. En tommelfingerregel at utskiftningsgrensen = 10 x barnets gestasjonsalder i uker.

Se ellers egen prosedyre for utskiftningstransfusjon.

Referanser og litteratur

• Kemper AR et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022; 150: e2022058859
• Veileder i fødselshjelp. Alloimmunisering mot erytrocytt-antigener. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-fodselshjelp/alloimmunisering-mot-erytrocytt-antigener/
• Smits-Wintjens VEHJ et al. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome. Semin Fet Neonat Med 2008; 13: 265-71.
• Grabenhenrich J et al. Transcutaneous bilirubin after phototherapy in term and preterm infants. Pediatrics 2014; 134: e1324-9.
• Mreihil K et al. Uniform national guidelines do not prevent wide variations in the clinical application of phototherapy for neonatal jaundice. Acta Paediatr 2018; 107: 620-7.
• Mreihil K et al. Phototherapy is commonly used for neonatal jaundice but greater control is needed to avoid toxicity in the most vulnerable infants. Acta Paediatr 2018; 107: 611-9.
• Hansen TWR et al. Sixty years of phototherapy for neonatal jaundice: from serendipitous observation to standardized treatment and rescue for millions. J Perinatol. 2020; 40: 1582-3.
• Johnson SM et al. Validation of transcutaneous bilirubinometry during phototherapy for detection and monitoring of neonatal jaundice in a low-income setting. Paediatr Int Child Health 2020; 40: 25-9.
• Amos RC et al. Jaundice in newborn babies under 28 days: NICE guideline 2016 (CG98). Arch Dis Child Educ Pract Ed 2017; 102: 207-9.
• Hansen TWR. The epidemiology of neonatal jaundice. Pediatr Med 2021; 4: 18.
• Keir A et al. How to use: the direct antiglobulin test in newborns. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015; 100: 198-203.

Lysbehandlingsskjema