Bakgrunn 

• Bronkopulmonal dysplasi (BPD) er hyppigste komplikasjon til ekstremt prematur fødsel. Prevalensen øker grunnet økt overlevelse av barn med gestasjonsalder (GA) < 25 uker. 
• Patogenesen er multi-faktoriell og delvis uavklart. Umodne lungers eksponering for det ekstrauterine miljøet og nødvendig medisinsk behandling fører til oksidativ stress og inflammasjon. Konsekvensen er forstyrrelser i vaskularisering og endret alveolarisering.
• Viktigste risikofaktorer er lav gestasjonsalder, respiratorbehandling, høy FiO₂, intrauterine og postnatale infeksjoner, samt veksthemming. Sammenheng mellom PDA og BPD er usikker.
• Alvorlighetsgrad varierer og BPD må ses på som et kontinuum av lungesykdom. Hos mange barn ser man en BPD-utvikling («evolving BPD») lenge før de har en etablert en BPD-diagnose, som først stilles ved 36 ukers postmenstruell alder (PMA). 
• BPD er assosiert med redusert lungefunksjon, økt respiratorisk sykelighet, forsinket nevrologisk utvikling, dårlig tilvekst samt spisevansker. 

Symptomer og funn

• Ulike grader av respirasjonsbesvær og behov for respirasjonsstøtte/O₂-behov.
• Blodgass: Kompensert respiratorisk acidose.
• Rtg thorax: Heterogene forandringer med fortetninger, atelektaser og hyperinflasjon.

Diagnostikk og utredning

• Diagnosen stilles ved 36 uker PMA og er basert på aktuelt behov for respirasjonsstøtte. 
• BPD-definisjonen har vist seg å ha begrensninger når det gjelder å predikere senere pulmonale utfall og evaluere effekt av forebyggende strategier, siden lungesykdom blant premature inkluderer et bredt spekter med ulike fenotyper.
• Inndelingen i alvorlighetsgrad som per i dag (2023) er vist å best predikere senere respiratorisk utkomme er den som ble foreslått av Jensen et al 2019:

¹Low-flow nasal cannula, ²High-flow nasal cannula, ³Nasal continuous positive airway pressure, ⁴Non-invasive positive pressure ventilation

Behandling og oppfølging

TILTAK OG MOMENTER SOM KAN BIDRA TIL Å MODIFISERE RESPIRATORISK SYKELIGHET FØR EN ETABLERT BPD DIAGNOSE

• Surfaktant: Surfaktantadministrasjon tidlig etter fødsel uten intubasjon og respiratorbehandling er assosiert med redusert risiko for BPD. Se eget kapittel om surfaktant-administrasjon.
• Unngå hypo-/hyperoksi: Anbefalt målområde for SpO₂ 90–94 %
• Skånsom respirasjonsstøtte: Stabilisering etter fødsel ved bruk av CPAP eller annen non-invasiv respirasjonsstøtte er assosiert med redusert risiko for BPD. Mange av de minste barna har likevel behov for respiratorbehandling i forløpet, og da anbefales ofte volumstyrt ventilasjon for å unngå volutraume og at man holder lungen åpen ved bruk av PEEP for å unngå atelektotraume. Se eget kapittel om respiratorbehandling. 
• Koffeinsitrat: Reduserer apneer og bedrer lungemekanikken. Det er dokumentert at å starte tidlig med koffein reduserer risiko for å utvikle BPD. Bør derfor gis profylaktisk til alle med GA < 32 uker.
• Systemiske steroider: Denne behandlingen er fortsatt noe kontroversiell. Hovedindikasjon er å tilstrebe å få ekstubert barn med høy risiko for å utvikle BPD grad 2–3 som fortsatt er avhengige av respiratorbehandling etter minst en ukes alder. Indikasjonen skal være godt begrunnet pga bivirkninger (hyperglykemi, hypertensjon, hemmet tilvekst og muligens hemmet alveolarisering). Type steroid, dosering og varighet av behandling er ikke godt evidensbasert. Mange steder brukes DART-protokollen med lav-dose deksametason. Betametason er ekvipotent med deksametason og kan brukes i tilsvarende doser. Generelt anbefales en lav kumulativ dose over et definert tidsrom. Peroral administrasjon er like bra som intravenøs. Dosering etter DART-protokollen:
  • Dag: 1–3: 75 mikrogram/kg x 2
  • Dag: 4–6: 50 mikrogram/kg x 2
  • Dag: 7 og 8: 25 mikrogram/kg x 2
  • Dag: 9 og 10: 10 mikrogram/kg x 2

Vurder kortere kur med raskere nedtrapping ved god og tidlig respons. Ved manglende effekt etter 2–3 dager seponeres steroidene uten nedtrapping. I KOBLE finnes også en alternativ doseringsanbefaling for deksametason med kort og lang tidsplan.  

• Unngå overhydrering (spesielt de første levedøgn)
• Optimalisering av ernæring er generelt viktig også for lungesykdom
• Unngå langvarig bruk av empirisk antibiotika i første leveuker

BEHANDLING OG OPPFØLGING VED ETABLERT BPD GRAD 2–3

Ved BPD grad 3, forverring av BPD grad 2 eller utvikling av pulmonal hypertensjon bør man ta kontakt med nyfødtavdeling ved regionssykehus som har erfaring i slik behandling.  

Behandlingsmål 

• SpO₂ 90–95 %. Ved PHT SpO₂ 93–97 %.
• Permissiv hyperkapni så lenge pH >7,20. Unngå hyppige blodprøver og styr behandlingen etter klinikk. 
• Redusere respirasjonsarbeid ved best mulig lungerekruttering/respirasjonsstøtte
• Sikre god tilvekst og generell trivsel

Non-invasiv respirasjonsstøtte: Målet er minst mulig respirasjonsarbeid. Ved behov for CPAP bør det gis trykk som optimaliserer oksygenering. CPAP kan vanskeligjøre spisetrening og i en periode med nedtrapping av respirasjonsstøtte kan man forsøksvis bruke nHFT/HFNC når barnet er våkent/spiser og CPAP ved søvn. 

Respiratorbehandling: BPD-lungene karakteriseres av områder med ulik compliance og resistens (heterogen lungesykdom). Klinisk erfaring har vist at man bør ventilere med høye tidalvolum, lang inflasjonstid (Ti) og langsom frekvens. Respiratorbehandling ved BPD er vanskelig, regionsykehus bør involveres. SIMV-modus er nødvendig for å kontrollere frekvens. Forslag til innstillinger: 

• PIP som genererer tidalvolum 10–15 ml/kg, ev. høyere (kan kreve PIP > 40 cmH₂O)
• PEEP 8–10 cmH₂O
• Ti 0,8–1,0 s
• Frekvens 10–15/min

Anfall med akutt hypoksi («BPD-spells»): Akutt hypoksi er oftest utløst av stress, agitasjon eller «pressing» og kan skyldes pulmonal vasokonstriksjon med intrapulmonal shunting og/eller kollaps av luftveier grunnet trakeobronkomalaci. Øk forsøksvis CPAP trykk/PEEP eller øk tidalvolum på respirator. 

Pulmonal hypertensjon (PHT): PHT er en alvorlig komplikasjon som rammer ca. 25 % av alle med BPD grad 2–3. Tilstanden kan lede til høyresidig hjertesvikt og er forbundet med økt mortalitet. Mismatch i VQ-forhold bidrar til utvikling av PHT og optimalt rekrutterte lunger er derfor det viktigste forebyggende tiltaket. Tilstanden kan utvikle seg gradvis etter 36 uker PMA og alle med BPD bør undersøkes med ekkokardiografi. Hyppighet av kontroller er avhengig av funn (se flytskjema i referanse Hansmann et al, 2021) 

Systemisk hypertensjon: Barn med BPD har økt risiko for systemisk hypertensjon. Det er anbefalt ukentlig blodtrykksmåling under innleggelse og i forbindelse med poliklinisk kontroll etter hjemreise.

Ernæring: Det er anbefalt lett væskerestriksjon med maks væskevolum 120–140 ml/kg/d ved etablert BPD grad 2–3 etter PMA 36 uker. Henvisning til klinisk ernæringsfysiolog med tanke på optimal forsterkning, kaloribehovet kan være så høyt som 130–150 kcal/kg. Mange premature med BPD har en umoden svelgfunksjon som kan lede til aspirasjon. Gastroøsofageal refluks/gulping er vanlig, men syrehemmende behandling er ikke anbefalt grunnet høy forekomst av negative bivirkninger hos premature. 

Medikamentell behandling som kan vurderes:

• Diuretika: Ikke vist å bedre langtidsutkomme, men kan bedre lungemekanikken på kort sikt ved å redusere pulmonalt interstitielt ødem. Langvarig bruk av furosemid øker risiko for osteopeni pga økt kalsiumutskillelse. Obs elektrolyttforstyrrelser ved alle diuretika. 
  • Furosemid 0,3–1 mg/kg i.v/p.o med kort behandlingsvarighet (1–3 dager), ev. som intermitterende behandling. 
  • Hydroklortiazid 1 mg/kg x 2 p.o ev. i kombinasjon med spironolakton 1 mg/kg x 2 p.o. Fortrinnvsis ikke lenger enn 1–2 ukers behandling, gradvis nedtrapping.
• Systemiske steroider: Kan gis som en engangs-kur ved akutt forverring på respirator eller for å unngå reintubering, men man bør være tilbakeholden pga negative bivirkninger. 
• Inhalasjonssteroider: Kan forsøksvis gis til barn med BPD grad 2–3 som er avhengige av respirator eller CPAP. Effekten må evalueres og langtidsbehandling bør unngås.
  • Budesonid eller flutikason f.eks 125 mikrogram x 2
• Bronkodilator: Ikke anbefalt som rutinebehandling, men kan forsøkes ved kliniske tegn til obstruktivitet (kommer oftest senere i forløpet). 
  • Salbutamol 5 mg/ml: 0,05–0,1 ml i 1–2 ml NaCl 0,9 %.
• Medikamentell behandling ved PHT: Hvis intensifiert respirasjonsstøtte ikke har medført bedring. 
  • Sildenafil 0,5–1 mg/kg x 4 p.o. Obs kan forverre V/Q mismatch i en atelektatisk lunge og gi økning i metningsfall/oksygenbehov.    

OPPFØLGING VED HJEMREISE:

RS-virus profylakse og profylakse mot influensa: Alle med BPD bør få forebyggende behandling mot RS første leveår. Premature født før GA 32 uker bør i trå med anbefaling fra FHI få årlig influensavaksine fra de er 6 måneder opp til 5 års alder, det er også anbefalt at foreldrene tar influensavaksine.

Hjemmebehandling med oksygen eller CPAP: Utskrivning kan skje når pasienten er stabil uten hyppige eller alvorlige metningsfall. Ved oksygentilskudd på nesegrime bør barnet klare seg med flow <0,5 L/min for å opprettholde stabil SpO₂ > 92 %. Alle barn med behov for respirasjonsstøtte hjemme bør ha åpen retur til barneavdelingen ved akutt luftveisinfeksjon. 

HLR-opplæring: Foreldre og personer som skal pleie et barn med respirasjonsstøtte hjemme bør få opplæring i basal hjerte-lunge redning av kompetent sykehuspersonell før hjemreise. 

Poliklinisk oppfølging: Det er anbefalt oppfølging i et tverrfaglig oppfølgingsprogram for premature pga høy risiko for forsinket psykomotorisk utvikling. I tillegg bør alle barn som reiser hjem med respirasjonsstøtte henvises til barnelungelege. Ved påvist pulmonal hypertensjon skal barnet screenes med jevnlig ekkokardiografi til normalisering av pulmonaltrykk. Dårlig tilvekst og spisevegring er vanlig, ernæringsfysiolog bør kobles inn på et tidlig stadium. 

Referanser

• Thébaud B, et al. Bronchopulmonary dysplasia. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5:78.
• Jobe AH, et al. Bronchopulmonary Dysplasia: A Continuum of Lung Disease from the Fetus to the Adult. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200: 659-60.
• Jensen EA, et al. The Diagnosis of Bronchopulmonary Dysplasia in Very Preterm Infants. An Evidence-based Approach. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200:751-9.
• Stark AR. Bronchopulmonary dysplasia: Prevention. In: Martin R, editor. UpToDate. Waltham, MA (Accessed on October 28, 2022).
• Doyle LW,et al. Late (≥ 7 days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2021;11:CD001145
• Bassler D, et al. Early Inhaled Budesonide for the Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia. N Engl J Med. 2015; 373: 1497-506. 
• Abman SH, et al. Interdisciplinary Care of Children with Severe Bronchopulmonary Dysplasia. J Pediatr. 2017; 181: 12-28.e1.
• Hansmann G, et al. European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN). Pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res. 2021; 89: 446-55.
• Miller AN, et al. Optimizing ventilator support in severe bronchopulmonary dysplasia in the absence of conclusive evidence. Front Pediatr. 2022; 10: 1022743.  
• Martin RJ, et al. Hypoxic Episodes in Bronchopulmonary Dysplasia. Clin Perinatol. 2015; 42: 825-38.
• Duijts L, et al. European Respiratory Society guideline on long-term management of children with bronchopulmonary dysplasia. Eur Respir J. 2020; 55(1). https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/1/1900788.full.pdf
• Poindexter BB, Martin CR. Impact of Nutrition on Bronchopulmonary Dysplasia. Clin Perinatol. 2015; 42: 797-806.
• Stewart A, et al. Diuretics acting on the distal renal tubule for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2011: CD001817.
• Doyle LW, et al. Late (≥ 7 days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2021;11: CD001145
• Klingenberg C, et al. Volume‐targeted versus pressure‐limited ventilation in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2017; CD003666. 
• Jensen E, et al. What is bronchopulmonary dysplasia and does caffeine prevent it? Semin Fetal Neonatal Med 2020; 25:101176
• Zayegh AM, et al. BPD treatments: The never-ending smorgasbord. Semin Fetal Neonatal Med 2021; 26:101223
• Sehgal A, et al. Novel concepts of treating vascular inflammation underlying neonatal lung diseases. J Appl Physiol 2023 May 25. doi: 10.1152
• Balany J, et al. Understanding the Impact of Infection, Inflammation, and Their Persistence in the Pathogenesis of Bronchopulmonary Dysplasia. Front. Med. 2015; 2: 90.
• Jensen E, et al. Assessment of Corticosteroid Therapy and Death or Disability According to Pretreatment Risk of Death or Bronchopulmonary Dysplasia in Extremely Preterm Infants. JAMA Network Open. 2023; 6: e2312277